心理的ストレスによる微生物代謝産物インドール-3-アセテートは腸管細胞系列コミットメントを破壊する

2024年2月20日 17:37

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細胞代謝
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論文
心理的ストレスによる微生物代謝産物インドール-3-アセテートは腸管細胞系列コミットメントを破壊する

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1550413123004771?s=08

著者リンクオーバーレイパネルを開くWei Wei 1 2 6, Yali Liu 1 2 3 6, Yuanlong Hou 1 2 4 6, Shuqi Cao 1 2, Zhuo Chen 1 2, Youying Zhang 1 2, Xiaoying Cai 1 2, Qingyuan Yan 1 2, Ziguang Li 1 2, Yonggui Yuan 5, Guangji Wang 1 2, Xiao Zheng 1 2, Haiping Hao 1 2 7
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https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.12.026
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ハイライト

心理的ストレスが腸内細菌リモデリングを介してISCの運命決定を形成する

微生物IAAがISCのミトコンドリアに作用し、分泌細胞系列のコミットメントを阻害する

α-ケトグルタル酸の補給はIAAとストレス誘発ISCの両方の欠損を救う

IAA産生は精神的ストレス患者の腸内で増加する。

まとめ
脳と腸は複雑につながり、様々な刺激に反応する。ストレスによる脳と腸のコミュニケーションは、腸疾患の発症や再発に関与している。心理的ストレスが腸管上皮に伝達され、不適応をもたらすメカニズムは、まだ十分に解明されていない。今回われわれは、腸管幹細胞（ISC）の系譜コミットメントを障害する、ストレスに応答する脳から腸への代謝軸について述べた。心理的ストレスが交感神経を刺激し、腸内常在菌であるラクトバチルス・ムリヌスを増殖させ、インドール-3-アセテート（IAA）の産生を増加させる。細菌性IAAは、ISCのミトコンドリア生体エネルギーを破壊し、それによって細胞内在性様式での分泌細胞系列コミットメントを阻止する。α-ケトグルタル酸の経口補給は、ISCの分化を促進し、ストレス誘発性の腸上皮傷害に対する回復力を与える。我々は、精神的苦痛を抱える患者において糞便中IAAが高く、腸の機能障害と相関していることを確認した。これらの知見は、ストレスによって引き起こされる腸-脳合併症の治療標的となりうる、微生物を介した脳-腸経路を明らかにするものである。

グラフィカル抄録

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はじめに
脳と腸の間には、環境的課題に対する統合的適応を実現するための精密かつ複雑な制御ネットワークが存在する。腸は、局所的な代謝、免疫、微生物の手がかりを伝達し、脳や行動の変化に情報を与えることがよく知られている1,2,3。逆に、中枢神経や内分泌の出力は、腸の運動性や粘膜免疫、微生物の生態系を調節する4,5,6。この腸と脳の双方向のつながりは、生体のストレス反応に関与していることが古くから知られており7、ストレスに対する不適応は、典型的には過敏性腸症候群（IBS）や炎症性腸疾患（IBD）のような、従来の治療法ではうまく対処できない疾患に現れる8,9,10。最近では、心理的ストレスが単球を介した腸の炎症を誘発し、IBDを悪化させることが報告され、精神的ストレスが腸の炎症に影響を与えるメカニズムが明らかにされた。

腸管幹細胞（ISC）の高度に協調的な増殖と分化は、様々なチャレンジに対する腸管上皮の再生と恒常性維持に不可欠である。ISCは、隣接するパネス細胞、間質細胞、免疫細胞からの様々なニッチシグナル12,13,14や、食事成分やマイクロバイオームなどの多様な外部からの合図に対して、ダイナミックな応答を行うことがよく知られている。

これまでの研究で、ストレス下ではラクトバチルス属、バクテロイデス属、ストレプトコッカス属などの複数の細菌種のレベルが変化することが示されている19,20,21,22が、脳と腸のシグナル伝達の根底にある重要な因子に関するコンセンサスや洞察はまだ限られている。興味深いことに、われわれの以前の研究や他の研究により、微生物の代謝産物の中にはISCの増殖に不可欠な調節因子となるものがあることが示されている。

本研究では、心理的ストレスを腸管上皮の機能障害に伝える脳から腸への経路を明らかにする。メタゲノミクス、メタボロミクス、系統追跡、代謝バイオエンジニアリング、腸内オルガノイドの各手法を駆使して、ラクトバチルス・ムリヌス（Lactobacillus murinus）由来のインドール-3-アセテート（IAA）が、分泌系列コミットメントのISC内在性欠損を誘発するストレス応答性中継シグナルであることを突き止めた。我々は、精神的苦痛を抱える患者のさまざまなコホートにおいてこの関連を検証し、α-ケトグルタル酸（α-KG）補給がストレスに起因する腸上皮傷害を緩和するのに有効であることをマウスで実証した。これらの知見は、ストレスによる脳と腸の合併症の根底にある、微生物を介したISCの運命決定制御経路を明らかにするものである。

セクションの抜粋
慢性ストレスはISCに内在する系統形成異常を誘導する
我々は以前に、CRSがマウスの行動障害と腸機能障害を引き起こすことを示した。一貫して、14日間のCRSはマウスの回腸遠位部における絨毛の長さと陰窩の高さを著しく減少させた（図1A）。この形態変化

考察
臨床において、ストレスの多いライフスタイルは、IBDやIBSのような脳腸合併症の悪化に決定的に関与している。今回われわれは、腸内細菌叢が脳からのストレスシグナルを中継して、マウスの腸管上皮傷害感受性を形成する経路を明らかにした。具体的には、この脳から腸への回路は、微生物の代謝産物であるIAAをニッチシグナルとして関与させ、このIAAが腸管上皮傷害の発症を抑制することを明らかにした。

主要リソース表
REAGENTまたはRESOURCE SOURCE IDENTIFIER
抗体
抗リゾチーム [EPR2994(2)] 抗体 Abcam Cat# ab108508
抗クロモグラニン A [RM1025] 抗体 Abcam Cat# ab283265
抗 BrdU [BU1/75 (ICR1)] 抗体 Abcam Cat# ab6326
Olfm4 (D6Y5A) XP ウサギ mAb Cell Signaling technology Cat# 39141S
抗老化カスパーゼ3 [E83-77] 抗体 Abcam Cat# ab32042
抗 Ki67 [SP6] 抗体 Abcam Cat# ab16667
ヤギ抗ラット IgG H&L（Alexa Fluor 647） ThermoFisher Cat# 2005938
ロバ抗ウサギ IgG H&L（Alexa Fluor 555） Abcam Cat# ab150062
抗CD45

謝辞
本研究は、中国国家重点研究開発プログラム（H.H.に2021YFA1301300）、中国国家自然科学基金（H.H.に82321005および81930109、X.Z.に82274009および81973556、 Y.H.に82104280）、中国薬科大学「ダブルファースト」分野基金（CPUQNJC22_09にX.Z.）、CAMS医療科学革新基金（2021-I2M-5-011にG.W.）、中国博士研究員科学基金（Y.H.）。

著者貢献
H.H.とX.Z.が考案した、

参考文献 (69)
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腸による報酬の神経回路
細胞
(2018)
C. Xu et al.
腸内細菌叢が心理的ストレス誘発性炎症を制御する
免疫学
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J.A.フォスターほか
ストレスと腸脳軸：マイクロバイオームによる制御
神経生物学ストレス
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D.J. Gracie et al.
炎症性腸疾患患者における脳と腸の相互作用の双方向性
消化器病学
(2018)
K.M. Schneider et al.
腸神経系は心理的ストレスを腸の炎症に中継する
細胞
(2023)
M. Biton et al.
Tヘルパー細胞サイトカインは腸管幹細胞の再生と分化を調節する
細胞
(2018)
L. Chen et al.
肝チトクロームP450 8B1とコール酸は、腸管幹細胞の再生を抑制することで、大腸炎における腸管上皮傷害を増強する
細胞幹細胞
(2022)
開高剛ほか
大腸陰窩は微生物叢由来の代謝産物から幹細胞を保護する
細胞
(2016)
Y.S. Leeら
微生物叢由来の乳酸は腸管幹細胞を介した上皮の発達を促進する
細胞宿主微生物
(2018)
C.W. チェン（C.W. Cheng）ら
ケトン体シグナルが腸管幹細胞のホメオスタシスと食餌適応を仲介する
細胞
(2019)
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引用された文献 (0)
6
これらの著者は同等に貢献した

7
主担当者

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