再発性クロストリジウム・ディフィシルに対するドナー糞便の十二指腸注入

2023年9月13日 15:34

原著論文

再発性クロストリジウム・ディフィシルに対するドナー糞便の十二指腸注入

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa1205037

アイズマン
https://scholar.google.com/scholar_lookup?hl=en&publication_year=1958&author=B+Eiseman&author=W+Silen&author=GS+Bascom&author=AJ+Kauvar&title=Fecal+enema+as+an+adjunct+in+the+treatment+of+pseudomembranous+enterocolitis.#d=gs_qabs&t=1694586888009&u=%23p%3DlfRyYhFC4bsJ

著者リスト
エルス・ファン・ヌード医学博士、アン・ヴリーズ医学博士、マックス・ニーウドルプ医学博士、スサナ・フエンテス博士、他
2013年1月31日
N Engl J Med 2013; 368:407-415
DOI: 10.1056/NEJMoa1205037

論文
図表/メディア
指標

32 参考文献
2628 論文の引用
手紙
15件のコメント
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概要
背景
再発性クロストリジウム・ディフィシル（Clostridium difficile）感染症の治療は困難であり、抗生剤治療の失敗率は高い。われわれは、再発性C. difficile感染症患者におけるドナー糞便の十二指腸注入の効果を検討した。

方法
すなわち、最初のバンコマイシンレジメン（500mgを1日4回、4日間経口投与）、その後の腸洗浄、およびその後の経鼻十二指腸チューブからのドナー糞便溶液の注入、標準的なバンコマイシンレジメン（500mgを1日4回、14日間経口投与）、または腸洗浄を伴う標準的なバンコマイシンレジメンである。主要エンドポイントは、10週間後に再発することなくC. difficile感染に伴う下痢が消失することであった。

結果
試験は中間解析後に中止された。点滴群の患者16人のうち、13人（81％）が1回目の点滴後にC. difficile関連下痢が消失した。残りの3例は別のドナーの糞便で2回目の点滴を受け、2例で消失した。C.difficile感染の消失は、バンコマイシンの単独投与を受けた患者13人中4人（31％）および腸洗浄を併用したバンコマイシンの投与を受けた患者13人中3人（23％）に認められた（点滴群との比較ではいずれもP<0.001）。3つの試験群間で有害事象に有意差は認められなかったが、点滴投与群では点滴投与日に軽度の下痢と腹部けいれんが認められた。ドナー糞便注入後、患者は健康なドナーの場合と同様に糞便細菌多様性の増加を示し、バクテロイデーテス（Bacteroidetes）属およびクロストリジウム（clostridium）クラスターIVおよびXIVaが増加し、プロテオバクテリア（Proteobacteria）属が減少した。

結論
ドナー糞便の注入は、バンコマイシンの使用よりも再発性C. difficile感染症の治療に有意に有効であった。(オランダ健康研究開発機構およびオランダ科学研究機構の助成による；オランダ臨床試験登録番号、NTR1177。）

はじめに
クロストリジウム・ディフィシル（Clostridium difficile）初感染に対する抗生物質治療は、通常、患者の約15～26％において持続的な効果を示さない。1-3 再発性C. difficile感染に対する有効な治療法は得られていない。一般に、バンコマイシンの反復および長期投与が処方される4。初回再発に対する抗生剤治療の有効性は60％と推定され、再発を繰り返す患者ではその割合はさらに低下する2,5-7。再発のメカニズムとして、C. difficileの芽胞の持続性、クロストリジウム毒素に対する抗体反応の低下、腸内細菌叢の多様性の低下による持続的な障害などが提唱されている8-12。

健康なドナーからの糞便の注入は、300人以上の患者において再発性C. difficile感染に対する有効な治療法として報告されている。本研究では、再発性C. difficile感染症患者にドナー糞便を注入し、従来の14日間のバンコマイシン治療と比較した。

方法
研究デザイン
完全な方法はSupplementary Appendixに記載されており、研究プロトコールとともにNEJM.orgで本論文の全文とともに入手可能である。

この非盲検ランダム化比較試験では、3つの治療レジメンを比較した：バンコマイシンと腸洗浄の略式レジメンに先行するドナー糞便の注入、標準的なバンコマイシンのレジメン、および腸洗浄を伴う標準的なバンコマイシンのレジメンである。

この研究はアムステルダムのAcademic Medical Centerで行われた。紹介元の病院に入院していた患者を研究担当医が訪問し、無作為化を行った。すべての参加者が書面によるインフォームド・コンセントを行った。データ・安全監視委員会が継続的に試験を監視した。研究プロトコルは学術医療センターの倫理委員会によって承認された。最初と最後の2人の著者は、報告されたデータの正確性と完全性、および報告書の研究計画書への忠実性を保証する。

研究対象者
本試験に組み入れられたのは、18歳以上で余命が3ヵ月以上あり、適切な抗生物質療法を少なくとも1コース（バンコマイシンを125mg以上1日4回で10日以上、またはメトロニダゾールを500mg以上1日3回で10日以上）受けた後にC. difficile感染が再発した患者であった。C. difficile感染は、下痢（少なくとも2日間連続して1日あたり3回以上の緩い便または水様便、または48時間以内に8回以上の緩い便）およびC. difficile毒素の便検査陽性と定義した。入手可能な分離株は、ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）リボタイピングにより特徴づけられた19。

除外基準は、最近の化学療法、CD4数が240未満のヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染の存在、または少なくとも1日60mgのプレドニゾロンの長期使用、妊娠、ベースライン時のC. difficile感染症の治療以外の抗生物質の使用、集中治療室への入院、または血管圧迫薬の必要性であった。

治療
患者はバンコマイシンの短縮レジメン（500mgを1日4回、4日間または5日間経口投与）を受け、抗生物質治療の最終日に4リットルのマクロゴール溶液（Klean-Prep）による腸洗浄を行い、翌日に鼻十二指腸チューブからドナーの糞便の懸濁液を注入した；標準バンコマイシンレジメン（500mgを1日4回、14日間経口投与）；または4日目または5日目に腸洗浄を行う標準バンコマイシンレジメンを受けた。1回目のドナーの糞便注入後にC. difficile感染が再発した患者には、別のドナーの糞便で2回目の注入を行った。抗生物質療法が無効であった患者には、プロトコール外のドナー糞便による治療を提供した。

ドナー糞便注入
ドナー（60歳未満）はボランティアであり、最初に伝染する可能性のある疾患の危険因子に関する質問票を用いてスクリーニングを受けた。ドナーの糞便は寄生虫（Blastocystis hominisおよびDientamoeba fragilisを含む）、C. difficileおよび腸内病原性細菌についてスクリーニングされた。血液は、HIV、ヒトT細胞リンパトロピックウイルス1型および2型、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、サイトメガロウイルス、エプスタイン・バーウイルス、トレポネーマ・パリダム、ストロンギロイデス・スターコラリス、およびエンタモエバ・ヒストリチカに対する抗体のスクリーニングを行った。ドナープールが作成され、4ヵ月ごとにスクリーニングが繰り返された。提供の前に、最近罹患した病気をスクリーニングするために別の質問票が用いられた。

糞便は輸液当日にドナーによって採取され、直ちに病院に搬送された。糞便は500mlの滅菌生理食塩水（0.9％）で希釈された。この溶液を攪拌し、上澄み液を漉して滅菌ボトルに注いだ。ドナーによる糞便採取後6時間以内に、この溶液を鼻十二指腸チューブから注入した（50mlあたり2～3分）。チューブは注入後30分で抜去され、患者は2時間モニターされた。紹介先の病院に入院していた患者については、ドナー糞便溶液は試験センターで製造され、試験担当医師により直ちに搬送、注入された。

結果
主要エンドポイントは治療開始後10週間以内の再発のない治癒であった。輸液群の患者でドナー糞便の2回目の輸液が必要な患者については、フォローアップを2回目の輸液後10週間まで延長した。副次的エンドポイントは5週間後の再発のない治癒であった。治癒とは、下痢がないこと、または他の原因で説明できる下痢が持続し、C. difficile毒素の便検査が3回連続して陰性であることと定義した。再発は、C. difficile毒素の便検査で陽性の下痢と定義した。どの患者が治癒したかは、研究グループの割り当てを知らない判定委員会が決定した。

患者は便日誌をつけ、バンコマイシン投与開始後7日目、14日目、21日目、35日目、および70日目に便の回数と一貫性、薬剤の使用、および副作用について質問された。C. difficile毒素の便検査は、中央検査施設（Premier Toxins A&B、Meridian Bioscience社）で14日目、21日目、35日目、70日目、および下痢が発生するたびに実施した。

糞便微生物叢の解析
ドナー糞便注入前後の患者およびそれぞれのドナー検体からDNAを抽出することにより、糞便微生物叢の細菌多様性を解析した20。ドナー糞注入前後の細菌群集の多様性を、Simpsonの多様性の逆指数22を用いて1から250までの尺度で推定し、値が高いほど多様性が高いことを示した。

統計解析
目的は、腸管洗浄を行わない場合と行う場合の両方で、バンコマイシンと比較したドナー糞便注入の優越性を決定することであった。ドナー糞便注入13,14の治癒率は90％、抗生物質療法2,6の治癒率は60％と仮定した。片側有意水準0.025で群間差を検出する検出力80％を達成するためには、1群あたり38人の患者が必要であった。脱落を考慮し、1群あたり40例の登録を計画した。すべての解析は、無作為化後試験治療開始前に高用量プレドニゾロン治療を必要とした患者1人を除外し、修正intention-to-treatベースで行った。治癒率の差はFisherの正確確率検定で評価した。試験はHaybittle-Petoルールに従って早期に中止されたため（すなわち、主要エンドポイントについてP<0.001）、主要エンドポイント（全治療）の割合比は正確な99.9％信頼区間とともに計算された。

多様性のSimpsonのReciprocal Indexに基づき22、微生物叢の多様性の変化の統計学的有意性を対標本Student t-testを用いて評価した。Wilcoxon符号順位検定は、Benjamini-Hochberg法を適用して実施し、輸液前と輸液後の患者から得られた糞便サンプルのマッチドペアで有意差のある微生物群を決定した23。

結果
患者および試験の終了
表1.

患者のベースライン人口統計学的および臨床的特徴。
図1.

登録と結果
2008年1月から2010年4月までに、合計43人の患者がドナー糞便注入（17人）、バンコマイシン（13人）、またはバンコマイシンと腸洗浄（13人）を受ける群にランダムに割り付けられた。当初、各群40例の組み入れが計画されていた。両群ともほとんどの患者が再発したため、データおよび安全性モニタリング委員会が中間有効性解析を実施し、補足付録に記載されているように試験の中止を勧告した。その時点で43例の患者が組み入れられ、そのうちの1例はその後の解析から除外された（表1および図1）。39例の患者において、組み入れ前の毒素検査陽性はC. difficile培養陽性により確認された。34人の患者から得られた株についてPCRリボタイピングが実施された（補遺参照）。

41人の患者が研究プロトコールを完了した。バンコマイシンのみの群の患者1人は、バンコマイシンの投与開始後に自宅退院した。この患者は自宅で、重度の心不全および慢性閉塞性肺疾患のためすべての薬物療法を中止することを決定し、反応に関するデータを提供することなく、ランダム化から13日後に死亡した。intention-to-treat解析では、この患者ではバンコマイシン療法は失敗したとみなされた。点滴群の別の患者は、腎移植片機能が急速に低下したため、高用量のプレドニゾロンを必要とした。この患者は試験登録の11ヵ月前に非血縁ドナーから腎移植を受けており、無作為化直後で試験治療開始前に移植片機能不全が認められた。その際、腎臓専門医はドナーの糞便による治療に反対した。この患者はバンコマイシンで45日間治療され、バンコマイシン中止後41日目に再発し、その後ドナー糞便注入により治癒した。この患者は、臨床的な理由によりプロトコールが逸脱したため、治療に対する反応を評価することができず、解析から除外された。

ドナー
77人の候補者のうち、25人のドナーが承認された（ドナーのスクリーニング結果については補遺を参照のこと）。15人のドナーの糞便が、輸液グループおよびバンコマイシン治療後に再発した患者の43回の輸液に使用された。平均（±SD）141±71gの糞便が注入された。排便から注入までの平均時間は3.1±1.9時間であった。

試験の結果
図2.

クロストリジウム・ディフィシル（Clostridium difficile）感染症の再発を伴わない治癒率。
輸液群の16人の患者のうち、13人（81％）がドナー糞便の1回目の輸液後に治癒した。残りの3例は無作為化後14日目、50日目、53日目に別のドナーの糞便による2回目の注入を受けた；このうち2例はその後治癒した。全体として、ドナーの糞便により16人中15人（94％）が治癒した。感染の消失は、バンコマイシン単独投与群では13例中4例（31％）、腸洗浄を伴うバンコマイシン投与群では13例中3例（23％）に認められた。ドナー糞便注入は、両方のバンコマイシンレジメンよりも統計的に優れていた（初回注入後の比較ではいずれもP<0.01、全治癒率ではP<0.001）（図2）。ドナー糞便注入の全治癒率比は、バンコマイシン単独と比較して3.05（99.9％信頼区間[CI]、1.08～290.05）、腸洗浄を伴うバンコマイシンと比較して4.05（99.9％CI、1.21～290.12）であった。

再発までの期間中央値は、バンコマイシン単独投与開始後23日（範囲、13～43日）、腸管洗浄を伴うバンコマイシン投与開始後25日（範囲、18～70日）であった。治療開始から5週間後に感染の再発がみられたのは、注入群では16例中1例（6％）、バンコマイシン単独投与群では13例中8例（62％）、腸管洗浄を伴うバンコマイシン投与群では13例中7例（54％）であった。

治癒した患者14人が追跡調査中に下痢を報告した；これらのエピソードは短く、10人の患者では自己限定的であった。3人の患者は、少なくとも1日3便の排便回数が以前からあったが、この回数はC. difficile感染のエピソード中に著明に増加し、ドナー糞便注入後には正常に戻った。これらの患者では、毒素検査は繰り返し陰性であり、臨床的に再発の疑いはなかった。バンコマイシンのみの群の1人の患者は下痢が持続し、毒素検査は繰り返し陰性であった；この患者は、臨床的に再発が疑われたが、奏効したと考えられた。

最初の抗生剤治療後に再発した18人の患者は、プロトコル外のドナー糞便注入を受けた；これらの患者のうち15人（83％）が治癒した。このうち15例（83％）が治癒した。11例は1回のドナー糞便注入で治癒し、4例は2回目の注入で治癒した。

有害事象
表2.

輸液群16例における有害事象。
有害事象の完全な説明は補足付録に含まれている。ドナー糞注入直後、ほとんどの患者（94％）に下痢がみられた。さらに、けいれん（31％）および腹痛（19％）が報告された（表2）。すべての患者において、これらの症状は3時間以内に消失した。追跡期間中、ドナーの糞便を投与された3人の患者（19％）に便秘がみられた。試験治療に関連したその他の有害事象は報告されなかった。バンコマイシンのみの群における重症心不全および慢性閉塞性肺疾患による患者1人の死亡は、試験薬とは無関係であると考えられた。

糞便微生物叢
図3.

健常ドナーの多様性と比較した、ドナー糞便注入前後の患者の微生物叢多様性。
ドナーの糞便注入前に評価を受けた9人の患者から得られた糞便微生物叢の多様性のシンプソンの相互指数は一貫して低く（平均、57±26）、注入後2週間以内に179±42（P<0.001）まで増加し、ドナーの糞便微生物叢の多様性レベル（平均、172±54）と区別できなくなった（図3）。サンプルが得られた8人の患者では、追跡期間中、糞便微生物叢の多様性はドナーのそれと区別できないままであった。

さらに、各サンプルの系統発生学的マイクロアレイプロファイルについて主成分分析を行った。この教師なし解析では、データの変動の50％近くが最初の2つの主成分で説明され、ドナー糞注入後の患者の微生物叢がドナーのものへと大きくシフトしていることが示された（補足付録の図S2）。

ドナー糞便注入後、腸内細菌の関連グループにおいて量的変化が観察された（P<0.05）（補足付録の表S2）。これらの変化には、バクテロイデーテス（Bacteroidetes）属、クロストリジウム（Clostridium）クラスターIVおよびXIVaの増加（両群とも2～4倍）、プロテオバクテリア（Proteobacteria）の減少（最大100倍）が含まれた。

考察
この小規模の非盲検ランダム化比較試験において、我々はドナー糞便の注入が再発性C. difficile感染に対する潜在的治療戦略であることを見出した。高齢患者を中心とした我々の研究集団は、日常診療においてC. difficile感染が発症する患者集団を反映している。しかし、C. difficile感染症の再発リスクを有する3つの患者群を除外した。免疫不全が長期化している患者は、注入された腸内細菌のトランスロケーションの可能性を防ぐために除外した。また、集中治療室（ICU）に入院した重症患者は除外した。しかし、ICUにおけるC. difficile感染症は高い死亡率と関連しており24、逸話的な報告では、重症患者におけるドナー糞便注入の有望な結果が示されている25,26。第3の除外群は、C. difficile以外の感染症の治療で追加の抗生物質を必要とする患者であった。

われわれの研究はC. difficile感染症が再発した患者を対象としているが、43例中8例のみが初回再発後の患者であり、これは患者や医師が早期にドナー糞便注入を選択したがらないことを反映している。抗生剤治療の有効性は再発を繰り返すにつれて低下するため、2回目または3回目の再発後にドナー糞便注入による治療を開始するのが妥当であると思われる。フィダキソマイシンやクロストリジウム毒素に対する抗体の注入3,27のような他の有望な治療戦略が、C. difficile感染症の再発に有効であるかどうかはまだ確立されていない。

本研究の検出力計算は、C. difficile感染症の初回再発に対するバンコマイシンの有効性に基づいている。ほとんどの患者が試験に組み入れられるまでに数回の再発を経験していたため（典型的には、バンコマイシン治療の失敗後）、本試験におけるバンコマイシンの有効性は予想よりもかなり低く、これがおそらく試験群間に差があるという所見の一因となった。試験終了時点で、16例の患者が糞便ドナー注入による治療を受けていた。ドナー糞便注入の成功率は、当初抗生物質療法を受けると割り付けられた別の18人の患者において、プロトコール外で延長された。バンコマイシンの長期漸減スケジュールは、再発性C. difficile感染症に処方される可能性があるが、実際的な理由から試験には組み込まれなかった。患者の56％は組み入れ前にバンコマイシンの長期漸減スケジュールによる治療がうまくいかなかったが、これはわれわれの研究の限界かもしれない。

いくつかの疑問は未解決のままである。ドナー糞便注入の最適なプロトコールは不明である。われわれは、以前に発表されたケースシリーズで有効であったプロトコールに従って、バンコマイシンと腸管洗浄で患者を前処置した。しかし、バンコマイシンと腸管洗浄を併用した第2対照群では効果がみられなかったことから、腸管洗浄自体がC. difficileを治癒させるという可能性は低い。さらに、必要な糞便の量や、注入経路（経鼻十二指腸チューブ、浣腸、または大腸内視鏡）を変えることの重要性については、文献にさまざまな治療プロトコールが報告されているため不明である。

C.difficile感染と腸内細菌門FirmicutesおよびBacteroidetesの変化が関連している31,32。われわれは、C.difficile感染患者の糞便微生物叢が健常人と比較して細菌多様性が低下していることを明らかにし、これは以前の観察結果を拡張するものであった12。また、バクテロイデーテス（Bacteroidetes）属およびクロストリジウム（Clostridium）クラスターIVとXIVa（ファーミキューテス（Firmicutes）属）が増加したのに対し、プロテオバクテリア（Proteobacteria）属は減少した。

結論として、C. difficile感染症の再発患者において、バンコマイシン療法と比較して、ドナー糞便の注入はより良好な治療成績をもたらした。特に、C. difficile感染症が複数回再発した患者では、この従来にないアプローチが有益であった。

資金提供および開示事項
Netherlands Organization for Health Research and Development（ZonMW、170881001；VENI助成金、MN：016096044）およびNetherlands Organization for Scientific Research（オランダ科学研究機構）のSpinoza賞（de Vos博士）の助成を受けた。

van Nood博士はアステラス製薬から講演料を、Kuijper博士、Speelman博士、Keller博士はアステラス製薬の諮問委員を務め、諮問料を、Kuijper博士とKeller博士はMicrobex社の諮問委員を務め、諮問料を受け取っていると報告している。その他、本論文に関連する利益相反の可能性は報告されていない。

著者から提供された情報開示書は、NEJM.orgで本論文の全文とともに入手可能である。

本論文は2013年1月16日にNEJM.orgに掲載された。

ドナーのスクリーニングに貢献してくれたHans Zaaijer氏とTom van Gool氏、支援してくれたEuropean Study Group of Clostridium difficile、Jeroen Jansen氏、Martijn Bauer氏、Jeanin van Hooft氏、Hanke Wattel氏、Wim Meijer氏、Jan Veenstra氏、Annekatrien Depla氏、Ser Peters氏、Gitte van Twillert氏、Marcel Spanier氏、Michiel van Agtmael氏、Reindert Vermeijden氏、Gerard van Asselt氏、Oanh Thang氏、その他紹介病院の参加医師全員に感謝する； Paul Fockens、Jan van der Meer、Harry Buller、Zinzi Hegeman、Rob Weijts、Isaie Reuling、Iuke Douwes Dekker、Menno Vergeer、Wim Nicolaas、Vanessa Harrisは本研究への貢献、Philippe PuylaertとWilma Akkermans-van Vlietは微生物叢分析への協力、Frank Giardiello、Johan Offerhaus、Marcel Leviは前稿の査読を行った。

著者の所属
内科（E.N.、A.V.、M.N.、P.S.）、微生物学（C.E.V.）、消化器学（J.F.W.M.B.、J.J.K.）、循環器学（J.G.P.T.）および臨床研究ユニット（M.G.W.D.）、アムステルダム大学学術医療センター、アムステルダム、微生物学研究所、ワーヘニンゲン大学、ワーヘニンゲン（S.F.、 E.G.Z.、W.M.V.）、ライデン大学ライデン医療センター実験・医学微生物学教室（E.J.K.）、ハーグHagaziekenhuis消化器科（J.J.K.）-すべてオランダ、ヘルシンキ大学医学部細菌学・免疫学教室（W.M.V.）。

転載依頼は、Academic Medical Center, Department of Gastroenterology, Meibergdreef 9, 1105 AZ Amsterdam, the Netherlands、またはkeller@hagaziekenhuis.nl。

補足資料
補足資料 PDF 529KB
プロトコール PDF 327KB
ディスクロージャーフォーム PDF 363KB
参考文献 (32)
1.Musher DM, Aslam S, Logan N, et al. クロストリジウム・ディフィシル（Clostridium difficile）大腸炎のメトロニダゾールによる治療後の転帰は比較的不良であった。Clin Infect Dis 2005;40:1586-1590

新しいタブで開く
Web of Science.
Medline. 新しいタブで開く
Google Scholar。
2.Pepin J, Routhier S, Gagnon S, Brazeau I. カナダ、ケベック州におけるクロストリジウム・ディフィシル関連疾患の初回再発の管理と転帰。Clin Infect Dis 2006;42:758-764

新しいタブで開く
Web of Science.
メドライン。
Google Scholar。
3.Louie TJ, Miller MA, Mullane KM, et al. クロストリジウム・ディフィシル感染症に対するフィダキソマイシン対バンコマイシン。N Engl J Med 2011;364:422-431

全文無料
新しいタブで開きます。
メドライン。
Google Scholar。
4.Bartlett JG. クロストリジウム・ディフィシル（Clostridium difficile）感染症の治療薬としてバンコマイシンが推奨されるケース。Clin Infect Dis 2008;46:1489-1492

新しいタブで開く
Web of Science：新しいタブで開く
Medline. 新しいタブで開く
Google Scholar。
5.Kelly CP, LaMont JT. クロストリジウム・ディフィシル（Clostridium difficile）--これまで以上に難しい。N Engl J Med 2008;359:1932-1940

全文
新しいタブで開く
メドライン。
Google Scholar。
6.McFarland LV、Elmer GW、Surawicz CM。サイクルを断ち切る：クロストリジウム・ディフィシル症の再発例163例に対する治療戦略。Am J Gastroenterol 2002;97:1769-1775

新しいタブで開く
Web of Science.
Medline. 新しいタブで開く
Google Scholar.
7.McFarland LV, Surawicz CM, Greenberg RN, et al. クロストリジウム・ディフィシル（Clostridium difficile）病に対するサッカロマイセス・ブラルディ（Saccharomyces boulardii）と標準的な抗生物質との併用に関するプラセボ対照無作為化試験。JAMA 1994;271:1913-1918[正誤表、JAMA 1994;272:518.]。

新しいタブで開く
Web of Science.
メドライン。
Google Scholar。
8.Walters BA、Roberts R、Stafford R、Seneviratne E. 抗生物質関連大腸炎の再発：バンコマイシン治療中のClostridium difficileの内因性持続。Gut 1983;24:206-212

新しいタブで開く
Web of Science.
Medline.
Google Scholar。
9.Kyne L, Warny M, Qamar A, Kelly CP. 毒素Aに対する抗体反応とクロストリジウム・ディフィシル下痢症の再発予防との関連。Lancet 2001;357:189-193

新しいタブで開く
Web of Science.
Medline.
Google Scholar.
10.Kyne L, Warny M, Qamar A, Kelly CP. クロストリジウム・ディフィシルの無症候性キャリッジと毒素Aに対するIgG抗体の血清レベル。

全文無料
Web of Science.
メドライン。
Google Scholar.
11.Leav BA, Blair B, Leney M, et al. 血清抗毒素B抗体は、クロストリジウム・ディフィシル感染症（CDI）の再発予防と相関する。ワクチン 2010;28:965-969

新しいタブで開く
Web of Science.
Medline. 新しいタブで開く
Google Scholar。
12.Chang JY, Antonopoulos DA, Kalra A, et al. 再発性クロストリジウム・ディフィシル（Clostridium difficile）関連下痢症における糞便微生物群の多様性の低下。J Infect Dis 2008;197:435-438

新しいタブで開く
Web of Science.
メドライン。
Google Scholar.
13.Aas J、Gessert CE、Bakken JS。再発性クロストリジウム・ディフィシル（Clostridium difficile）性大腸炎：経鼻胃管からドナー便を投与して治療した患者18人のケースシリーズ。Clin Infect Dis 2003;36:580-585

新しいタブで開く
Web of Science.
Medline.
Google Scholar。
14.Borody TJ. 「フローラパワー」--糞便細菌が慢性C. difficile下痢症を治す。Am J Gastroenterol 2000;95:3028-3029

Web of Science.
メドライン。
Google Scholar。
15.van Nood E, Speelman P, Kuijper EJ, Keller JJ. 再発性クロストリジウム・ディフィシル感染症との闘い：ドナー糞便が解決策となるか？Euro Surveill 2009;14:pii:19316-19316

新しいタブで開く
Medline.新しいタブで開く
Google Scholar.
16.Rohlke F, Surawicz CM, Stollman N. 再発性クロストリジウム・ディフィシル感染症に対する糞便細菌叢再構成：結果と方法論。J Clin Gastroenterol 2010;44:567-570

新しいタブで開く
Web of Science.
Medline. 新しいタブで開く
Google Scholar。
17.Garborg K, Waagsbo B, Stallemo A, Matre J, Sundoy A. 再発性クロストリジウム・ディフィシル関連下痢症に対する糞便ドナー注入療法の結果。Scand J Infect Dis 2010;42:857-861

新しいタブで開く
Web of Science.
メドライン。
Google Scholar。
18.Gough E, Shaikh H, Manges AR. 再発性クロストリジウム・ディフィシル感染症に対する腸内細菌叢移植（糞便細菌療法）の系統的レビュー。Clin Infect Dis 2011;53:994-1002

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Web of Science.
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Google Scholar。
19.Paltansing S、van den Berg RJ、Guseinova RA、Visser CE、van der Vorm ER、Kuijper EJ. オランダにおけるクロストリジウム・ディフィシル（Clostridium difficile）関連疾患の特徴と発生率、2005年。Clin Microbiol Infect 2007;13:1058-1064

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Web of Science.
Medline.
Google Scholar。
20.Salonen A, Nikkila J, Jalanka-Tuovinen J, et al. 系統マイクロアレイを用いた糞便DNA抽出法の比較分析：機械的細胞溶解を用いた細菌および古細菌DNAの効果的な回収。J Microbiol Methods 2010;81:127-134

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Web of Science.
Medline.
Google Scholar.
21.Rajilic-Stojanovic M, Heilig HG, Molenaar D, et al. ヒト腸管チップ、系統発生マイクロアレイの開発と応用：若年および高齢成人の豊富な微生物叢における普遍的に保存された系統型の解析。環境微生物学 2009;11:1736-1751

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Web of Science.
Medline.
Google Scholar.
22.Zhou J, Xia B, Treves DS, et al. Spatial and resource factors influencing high microbial diversity in soil. Appl Environ Microbiol 2002;68:326-334

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Web of Science.
Medline. 新しいタブで開く
Google Scholar.
23.Benjamini YHY. 偽発見率のコントロール：多重検定への実用的で強力なアプローチ。J R Stat Soc [B] 1995;57:289-300

Google Scholar.
24.Kenneally C, Rosini JM, Skrupky LP, et al. ICU環境におけるクロストリジウム・ディフィシル関連疾患の30日死亡率の分析。Chest 2007;132:418-424

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Google Scholar。
25.Eiseman B、Silen W、Bascom GS、Kauvar AJ。偽膜性腸炎の治療における補助としての糞便浣腸。外科 1958;44:854-859

Web of Science.
メドライン。
Google Scholar。
26.You DM、Franzos MA、Holman RP。糞便細菌療法による劇症型クロストリジウム・ディフィシル（Clostridium difficile）感染症の治療の成功。Ann Intern Med 2008;148:632-633

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Web of Science.
Medline.
Google Scholar。
27.Lowy I, Molrine DC, Leav BA, et al. クロストリジウム・ディフィシル毒素に対するモノクローナル抗体による治療。N Engl J Med 2010;362:197-205

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メドライン。
Google Scholar。
28.Nieuwdorp M, van Nood E, Speelman P, et al. クロストリジウム・ディフィシル（Clostridium difficile）関連下痢症の再発に対するドナー糞便懸濁液による治療。Ned Tijdschr Geneeskd 2008;152:1927-1932

メドライン。
Google Scholar.
29.Liacouras CA, Piccoli DA. 慢性再発性クロストリジウム・ディフィシル（Clostridium difficile）性大腸炎の治療補助としての全腸洗浄。J Clin Gastroenterol 1996;22:186-189

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Medline.
Google Scholar.
30.Bakken JS. 再発性クロストリジウム・ディフィシル感染症に対する糞便細菌療法。Anaerobe 2009;15:285-289

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Medline. 新しいタブで開く
Google Scholar.
31.Khoruts A, Dicksved J, Jansson JK, Sadowsky MJ. 再発性クロストリジウム・ディフィシル（Clostridium difficile）関連下痢症に対する細菌療法後のヒト糞便マイクロバイオーム組成の変化。J Clin Gastroenterol 2010;44:354-360

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Web of Science.
メドライン。
Google Scholar。
32.Manges AR, Labbe A, Loo VG, et al. 腸内細菌叢の変化と院内クロストリジウム・ディフィシル関連疾患のリスクに関する比較メタゲノム研究。J Infect Dis 2010;202:1877-1884

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論文の引用 (2628)

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手紙

コメント (15)
フェイク・リー、メリーランド州
2013年1月30日

腸の守護神を招いて保護を再構築する

E. van Noodらによる研究では、患者はドナーの糞便注入後に、健常ドナーと同様の糞便細菌多様性の増加を示した。患者は無作為に割り付けられただけでなく、表1の適応症も3群に有意差はなかったが、3群の腸内細菌叢多様性のベースラインは同じレベルではないかもしれない。したがって、2つの対照群（腸管洗浄の有無にかかわらずバンコマイシンの治療を受けている患者）の腸内細菌叢多様性のベースライン・データを追加したほうがよい。単純なグラム染色糞便塗抹標本（G+、G-、桿菌、球菌の菌数カウント）は、3群の全患者の腸内細菌叢多様性のベースラインを反映することができる。
2.間違い
結果--ドナー--15人のドナーの糞便が、点滴群の43回の点滴とバンコマイシン治療後に再発した患者のために使用された。上記の記述において、著者らは43回の輸注をどのように計算したのであろうか？我々は45回(16+3+1+18+7)と計算した。
追跡期間中のその他の有害事象とあるのは間違いであろう。(表2）。

クリスティアン・エレラ・フローレス
2013年1月25日

さらなる評価が必要な潜在的リスク

私は以前のコメントに同意し、著者を祝福しなければならない。なぜなら、潜在的なS. bovis菌血症は大腸癌の危険因子であるか、あるいは危険因子であると考えられるからである。

パドマナバン・ナイール
2013年1月25日

糞便前駆幹細胞による大腸粘膜の治療的生着

慢性C. difficile感染症の治療に対する糞便移植への関心が最近高まっているのは、この手技の成功率が高いためである。便は上皮前駆幹細胞（LGR5およびMusashi-1陽性）の豊富な供給源であることから、これらの細胞の一次生着があると考えられる。最近、これらの研究者らは、痩せたドナーからメタボリックシンドロームの男性被験者に糞便を移植したところ、インスリン感受性が改善したことを示した。このことは、糖尿病患者は、インクレチン効果の一部であるグルコース恒常性維持に関与するペプチドホルモンGLPの生成に欠損を持つ上皮を持つという事実からも支持される。糖尿病患者の大腸上皮に正常な大腸前駆幹細胞を生着させれば、治癒が期待できるという推測は興味深い。これはおそらく、炎症性腸疾患や過敏性腸症候群などの他の疾患にも応用できるだろう。

ティモシー・アービー
2013年1月24日

自宅での治療？

自宅で自分で行うことは可能ですか？私は何度も大腸内視鏡検査を受けているので、前処置の方法は知っています。私の妻は寄付する気があります。妻はとても健康で、抗生物質を飲んだことはありません。この件に関して何か意見やコメントはありますか？浣腸ボトルで移植できますか？

ジュディス・ランダル
2013年1月23日

移植の幅広い使用を受け入れる

2005年2月、フラジール、そしてバンコマイシンの投与にもかかわらず、肺炎から回復しつつあった私の夫はC.ディフィシル菌に感染し、苦しみながら息を引き取りました。

その数週間後、疾病管理センターがクロストリジウム感染症に関する会議を近々開催すると聞き、科学ジャーナリストである私は行くことにした。

そこで私が学んだこと、そして『エコノミスト』誌で報道されたことのなかには、健康なドナーから採取した糞便を移植することで、患者の腸内に必要な細菌が適切に混合され、C.デフによる大腸炎を阻止できることが示されたということがあった。このインプラントはスカンジナビアでは人気があるが、アメリカの医師や病院ではほとんど使われていないことも知った。

それから8年経った今も、その状況は変わっていない。その一方で、C.Diffの流行は拡大し続け、公衆衛生上の主要な感染症としてスタフ感染症（MRSAのようなもの）を上回っている。プロスペクティブ・ランダマイズド・トライアルで、インプラントが従来の治療法よりも優れていることが示された今、主流医療がインプラントを受け入れるべき時が来ている。

遅かれ早かれ、この移植が広く使われるようになることは間違いない。早くそうなりますように。

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表1.
患者のベースライン人口統計学的および臨床的特徴。

図1.
登録と転帰。

無作為化後、点滴群の1例は無作為化直後で試験治療開始前に腎移植片機能の急激な低下が認められたため、高用量のプレドニゾロンが必要となった。この患者は解析から除外された。バンコマイシンのみの群の患者1人は、最初の便サンプルがクロストリジウム・ディフィシル毒素の存在について検査される前に死亡した。

図2.
クロストリジウム・ディフィシル（Clostridium difficile）感染症の再発を伴わない治癒率。

ドナー糞便の注入（初回注入および全体の結果）、標準バンコマイシン療法、および標準バンコマイシン療法 + 腸洗浄によって治癒した患者の割合が示されている。

表2.
注入群16人における有害事象。

図3.
健常ドナーの多様性と比較した、ドナー糞便注入前後の患者の微生物叢多様性。

微生物叢の多様性は、ドナー糞便の初回注入前および注入14日後に9人の患者から得られた糞便サンプルの多様性を、ドナーと比較したSimpsonのReciprocal Indexとして表した。指数は1～250の範囲で、値が大きいほど多様性が高いことを示す。箱ひげ図は、四分位範囲（箱）、中央値（箱の中の濃い水平線）、最高値と最低値（箱の上下のひげ）を示している。

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