運動は腸内細菌叢を介したラットの成体海馬神経新生と関連行動の減少を緩和する

2024年4月28日 18:57

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出版：2024年4月24日
運動は腸内細菌叢を介したラットの成体海馬神経新生と関連行動の減少を緩和する

https://www.nature.com/articles/s41398-024-02904-0

サラ・ニコラ、セバスチャン・ドーム＝ハンセン、...イヴォンヌ・M・ノーラン著者一覧を見る
Translational Psychiatry 14巻, 論文番号: 195 (2024) この論文を引用する

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指標詳細

要旨
生活習慣、特に運動は、海馬の神経可塑性の変化を媒介として、うつ病やアルツハイマー病などの精神疾患や神経変性疾患の発現や進行に影響を及ぼす。運動の有益な効果は、成体海馬神経新生（AHN）の促進によるものかもしれない。腸内細菌叢もまた、さまざまな脳疾患において変化していることが示されており、微生物叢の乱れが脳や行動に変化をもたらしている。しかし、運動が腸内細菌叢の変化による脳機能への悪影響を打ち消すことができるかどうかについては、まだ未解明である。この目的のため、定住または自発的なランニング・ホイールへのアクセスを許可されたラットにおいて、抗生物質カクテルを用いて腸内細菌叢の慢性的な破壊が達成された。腸内細菌叢が破壊された定住ラットは、海馬の神経新生に依存した課題である修正自発位置認識課題と新規性抑制摂食テストの成績が低下した。高架式十字迷路の成績も抗生物質投与により低下した。これらの行動と抗生物質によるAHNの低下は、自発的な運動によって抑制された。この影響は海馬のメタボロームの変化とは無関係であったが、大便のメタボロームの変化と並行していた。これらのデータを総合すると、AHN依存性行動における腸内細菌叢の重要性が浮き彫りになり、自発的な運動などの生活習慣要因がこれらの変化を抑制する力を持つことが実証された。

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はじめに
腸内細菌叢は消化管に生息する数兆個の微生物からなり、脳と腸の双方向コミュニケーションにおける重要な構成要素である。現在、アルツハイマー病 [2]、パーキンソン病 [3]、うつ病 [4]などの神経疾患や精神神経疾患 [1]の病因に腸内細菌叢が関与していることが、数多くの研究で明らかになっている。腸内細菌叢の組成は、環境要因や生活習慣要因、特に食事や運動 [6,7,8]によって、生涯を通じて変化する [5]。

運動が腸内細菌組成 [9, 10] や関連代謝産物を変化させ、その変化が健康に利益をもたらし、疾患の進行を遅らせる可能性があることを示す証拠は増えている [11] 。例えば、運動は腸内細菌叢の多様性に影響を与え、短鎖脂肪酸（SCFA）などの健康を促進する代謝産物を産生する分類群を増加させることが示されている [12] 。座りっぱなしのライフスタイルは認知機能障害の危険因子であり [13] 、現在では多くの研究が、身体活動が脳の健康に有益な効果をもたらすと報告している [14, 15]。運動は、脳内の脳由来神経栄養因子（BDNF） [16]、血管内皮成長因子 [17]、インスリン成長因子-1（IGF-1） [18]などの成長因子のレベルを増加させる。興味深いことに、腸内細菌叢はこれらの因子のいくつかを調節することが示されている [19] 。したがって、運動がマイクロバイオームとそれに続く腸-脳関連経路を形成する能力は、神経疾患や精神疾患の治療戦略の開発に極めて重要な意味を持つ可能性がある。

運動によって影響を受ける主な脳構造は海馬 [20] であり、学習や記憶、気分に関連した行動に役割を果たしている。海馬はまた、成体海馬神経新生（AHN） [21] と呼ばれるプロセスにおいて、生涯にわたって新しいニューロンを生成することができる。このような脳の可塑性は、空間記憶や文脈記憶を必要とする認知課題 [22] や不安関連行動 [23] に関与している。AHNは、類似した経験や環境の記憶を識別する能力であるパターン分離 [24, 25]に主に必要であるというコンセンサスが得られている。特にげっ歯類の研究では、運動はAHNを増加させる能力を通じて、ある種の認知機能を強力に増強することが示されている [26, 27]。

腸内細菌叢は認知行動 [7, 28, 29]、神経可塑性 [30, 31]、AHN [4, 32, 33]を制御しているが、AHNと関連する機能に対する腸内細菌叢と運動の相互作用は未解決のままである。本研究では、成体雄性ラットのAHN、認知機能、気分関連行動に対する、抗生物質のカクテルを用いた腸内細菌叢破壊の潜在的な悪影響を改善する運動の能力を調べた。

方法
動物と実験デザイン
成体（9週齢）の雄性Sprague-DawleyラットをEnvigo社（英国）から購入し、22±1℃で12時間：12時間の明：暗サイクル（07：00に点灯）で飼育し、標準的な餌（Teklad 2018S）と水を自由に摂取できるようにした。ラットは一対で飼育され、以下の実験群に無作為に割り付けられた：座位コントロール「Sed」、座位と抗生物質カクテル「Sed+ABX」、自発的ランニング「Ex」、自発的ランニングと抗生物質カクテル「Ex+ABX」（n = 10；図1a）。抗生物質は飲み水に混ぜて投与し、ボトルは2日ごとに交換した。ラットは実験期間中、標準的な飼育ケージ（ケージサイズ560×380×170 mm、中空紙管と細断紙を使用）または走行用車輪（ケージサイズ425×266×185 mm、走行用車輪33 cm Ø、英国Tecniplast社製）に連続的に自由にアクセスできるケージのいずれかでペア飼育した。単独飼育が海馬の神経新生に及ぼす潜在的な社会的孤立ストレスの影響を避けるため、動物はペア飼育とした [34, 35]。我々は以前、社会的隔離がマウスの運動誘発性神経新生の変化に影響を与えることを示した [36]。ラットは抗生物質投与開始から2週間後に走行用車輪のついたケージに入れられ、5-ブロモ-2'-デオキシウリジン（BrdU；体重150mg/kg、#B5002、シグマ）を1日1回、5日間連続で腹腔内注射された。車輪の回転数は継続的にモニターされ、走行グループ間で一貫していた（図1c）。すべての動物実験は、欧州共同体理事会指令（2010/63/EU）に従い、Health Products Regulatory Authority（HPRA、アイルランド）が発行した認可のもとで行われ、コーク大学の動物実験倫理委員会の承認を得た。

図1：タイムライン、体重、走行距離、生理学的パラメータ。
図1
a 実験スケジュール。すべてのラットは2匹1組で飼育され、試験期間中、抗生物質（ABX）を飲料水に混ぜて投与するかしないかを選択した。ABX投与開始から2週間後、ラットは4つの実験群に分けられた。静止群（Sed）、Abx併用静止群（Sed+ABX）、ランニングホイールへの連続アクセス群（Ex）、ABX併用運動群（Ex+ABX）。すべてのラットにBrdU（150mg/kg/日、5日間）を投与し、3週間の運動後に行動検査を開始した。b ラットの体重と(c) 実験期間中の走車輪活動（ラット1匹当たり平均km/24h）（n = 5; 反復測定ANOVA; 時間の主効果 [F(7, 63) = 20.38; p < 0.0001]）。d 骨格筋におけるPGC1αの相対的mRNA発現（n = 6-7；二元配置分散分析；運動の主効果；アプリオリ比較€ p < 0.01） e 血漿中のコルチコステロン濃度（ng/ml）（n = 9-10；二元配置分散分析；運動の主効果：€ p < 0.05および€ p < 0.01）。データは平均値＋SEMでグラフ化した。統計解析の詳細については、補足表4を参照のこと。

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行動
すべてのラットは、運動開始とBrdU注射の3週間後から行動検査（パターン分離、Y字迷路、新奇性抑制摂食、高架式十字迷路（EPM）、強制水泳試験）を受けた。ラットは単独飼育し、各試験の少なくとも45分前に試験室に馴化させた。すべての行動試験は明期（午前8時30分から午後5時30分）に実施した。すべての器具および物品は、各動物の暴露の間に70％エタノール溶液で洗浄し、臭いの手がかりを除去した。可能であれば、行動は盲検下で、または自動化されたEthovisionビデオ追跡ソフトウェア（XT 7.0；Noldus、オランダ）およびAnyMaze（Stoelting、ヨーロッパ）を使用して採点した。詳細はSI Materials and Methodsを参照。

組織採取と死後分析
10週目に、各群5匹のラットをペントバルビタール（90 mg/kg；i.p.）の注射で安楽死させ、心臓穿刺で血液を採取し、腸と筋肉を解剖し、免疫組織化学分析のために生理食塩水に続いて4%（v/v）パラホルムアルデヒド（#30525-89-4；Fisher）でラットを経心的に灌流した。脳を後固定し、30%スクロースで凍結保護した後、瞬間凍結した。脳は海馬を1:12系列で冠状に切り出し（40μm）、処理前に-20℃の凍結防止液で保存した（補足情報参照）。1群につき残り5匹のラットを急速断頭により安楽死させた。海馬、結腸、盲腸内容物、筋肉を解剖し、直ちに液体窒素中でスナップ凍結した。血液サンプルをエチレンジアミン四酢酸（EDTA）チューブに採取し、遠心分離した（15分、5000rpm）。得られた血漿は、さらに分析するまで-80℃で保存した（詳細は補足情報を参照）。

メタボローム解析
メタボロミクススクリーニングは、盲腸内容物および海馬について、MS-OMICS（デンマーク）を用いて、既述のように行った（https://www.msomics.com/metabolomics-methods/technical-information/）。SI Materials and Methodsを参照。

統計解析
すべてのデータセットについて、Shapiro-Wilk検定を用いて正規分布と分散の等質性を評価した。正規分布しているデータセットは、二元配置分散分析にTukeyの多重比較検定を加えて統計的に比較した。ノンパラメトリックなデータ集合は、Kruskal-Wallis検定とpost-hoc Dunn検定を用いて統計的に比較した。p値が0.05未満を有意とした。メタボロミクス微分発現解析では、代謝物の特徴は偽発見率（FDR）補正後のp＜0.05で統計的に有意とみなした。代謝物と生化学的、免疫組織化学的、および行動学的データのスピアマン相関分析では、結果はp < 0.05で名目上有意とみなされ、FDRベースの多重比較補正が適用され、有意閾値は5%であった。すべての統計解析の詳細は補足表4-8にある。

結果
腸内細菌叢の破壊は体重と運動量を変化させなかった。
自発的な運動も抗生物質投与もラットの体重に影響を与えなかった（図1b）。これは、成体になってから運動を開始したラットは、座っているラットに比べて体重が減少しなかったという過去の報告[37, 38]や、自発的なランニングによる体重減少は主に青年期に運動を開始した場合に観察されるという報告[27]と同様である。実験期間中の平均走行距離は、これまでに発表された報告 [39, 40]と同程度であり、運動（Ex）群と運動＋抗生物質（Ex＋ABX）群では同程度であった（図1c）。海馬BDNF [41] の運動誘発性増加を媒介することが以前に示されている増殖剤活性化受容体γコアクチベーター-1a （PGC1a）は、運動により骨格筋で有意に増加した（図 1d）。無菌マウスの腸内細菌叢の欠如は、ストレスに対するコルチコステロン応答を増加させ [42]、一方、自発的な運動はストレスに対するコルチコステロン応答を減少させる [43]ことが以前に示されており、両者がHPA軸を制御できることが示唆されている。二元配置分散分析の結果、運動は血漿中コルチコステロンを減少させたが、抗生物質の影響はみられず、運動×抗生物質の交互作用もみられなかった。運動したラットは、抗生物質の投与にかかわらず、座っている対照と比較して血漿コルチコステロンのレベルが低かった（Sed vs Ex p = 0.0327; Sed+ABX vs Ex+ABX p = 0.0084）（図1e）。

腸内細菌叢破壊が誘発した低悪性度末梢炎症と腸内生理の変化
大腸TNFα mRNA発現に対する抗生物質の有意な主効果が認められた一方、大腸IL-6 mRNAはいずれの介入によっても有意な影響を受けなかった。運動と抗生物質はそれぞれ独立してIL-10のmRNA発現を増加させたが（p = 0.0002、Kruskal-Wallis）、両者の併用はその発現を有意に減少させた。二元配置分散分析では、大腸のケモカインCCL2の発現に対する抗生物質の主効果が示されたが、運動や運動×抗生物質の相互作用はその発現に影響を与えなかった（図2a）。次に、腸内炎症の緩やかな増加が血液に反映されるかどうかを評価した。炎症性サイトカインの血漿中濃度の二元配置分散分析では、TNFα濃度に対する抗生物質の主効果のみが示された。その後の計画的比較では、抗生物質がTNFαの濃度を増加させたのは鎮静ラットのみであった（Sed vs Sed+ABX p = 0.0475）（図2b）。同様に、IL-6レベルは運動には影響されなかったが、抗生物質や運動と抗生物質の相互作用には影響された。ポストホック解析の結果、抗生物質は運動群でのみIL-6血漿レベルを上昇させた（Ex vs Ex+ABX p = 0.0063）（図2c）。また、抗生物質が糞便排出量に影響を及ぼす傾向が観察された（p = 0.0609、Kurskal-Wallis；図2d）。結腸長（Fig. 2e）と盲腸重量（Fig. S1a, b）には抗生物質の主効果が認められた。

図2：末梢炎症指標と盲腸内容物のメタボローム解析。
図2
a）TNF_251（n＝7；二元配置分散分析；Abxの主効果）、IL-6（n＝7；クラスカル・ワリス検定）、IL-10（n＝7；クラスカル・ワリス検定；p＝0,0002；Abxの効果：$$p＜0. 01；運動効果：€p＜0.05）、およびCCL2（n＝7；二元配置分散分析；Abxの主効果）であった。血漿中の(b) TNF_l1(pg/ml)と(c) IL-6(pg/ml)(n=9；二元配置分散分析；Abxの主効果：アプリオリ比較 $p < 0.05；交互作用Abx x Ex **p < 0.01)。f Sed+ABXおよびSedラットの糞便代謝物のボルケーノプロット。g 検便メタボロミクスの主成分分析（PCA） (h) SedラットとExラットの検便代謝物のボルケーノプロット i 代謝物Ethyl 2-(4-oxo-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl)acetateの正規化ピーク面積；***p < 0.001（FDR 調整；Limma p値）。Ex対Sed：glog2変化量＝-4.8、pFDR調整値＝2.8E-8；Ex+ABX対Sed+ABX：glog2変化量＝-6.2、pFDR調整値＝1.9E-11；Sed+ABX対Sed比較glog2変化量＝2.6、pFDR調整値＝3.2E-5。データは平均値＋SEMとしてグラフ化した。略号 FC fold change, glog2 generalised logarithm base 2. 統計解析の詳細は補足表5を参照。

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腸内細菌叢の破壊は海馬ではなく大便のメタボロームに影響を与えた
腸内細菌叢の長期的な破壊は腸内の生理学的変化を誘発したため、次に、質量分析ベースのアンターゲットメタボローム解析を、大便内容物と海馬組織について行った（SI材料と方法参照）。抗生物質投与により、糞便メタボロームは大きく変化した（図2f-i；図S1；図S2）。定量された610種類の糞便代謝物のうち、527種類がSed+ABXラットとSedラットの間で差次的に制御されていた（pFDR調整後<0.05）（図2f, g）。発現量の異なる代謝物についてパスウェイ解析を行ったところ、アミノアシルtRNA合成（18代謝物が関与）、クエン酸サイクル（7代謝物が関与）、およびいくつかのアミノ酸関連経路に濃縮が認められた（補足表3）。逆に、運動は糞便メタボロームにはほとんど影響を与えず、ExラットとSedラットの間で調節が異なっていた代謝物はわずか6種類であり（図2h）、Ex+ABXとSed+ABXの比較では1種類のみであった（図S1b）。代謝産物である2-(4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル)酢酸エチルは、運動によって一貫して制御された（Sed vs Ex: pFDR調整値 = 2.8E-8; ABX vs ABX+Ex pFDR調整値 = 1.9E-11）が、Sed vs Abxの比較では抗生物質によっても増加した（pFDR調整値 = 3.2E-5;図2i）。定量され、アノテーションされた210の海馬代謝物のうち、2つはSed+ABXとSedの比較において、抗生物質投与の機能として異なる量を示した（図S2a, b）。代謝物トリメチルアミン-N-オキシド（TMAO）は、Sed+ABXラットとSedラットの間で減少し（pFDR-adjusted = 1.5E-5）、Ex+ABXラットでは検出限界以下であった（図S2e）。これは、TMAOの生合成における腸内細菌叢の役割と一致する[44]。興味深いことに、TMAOの前駆体であるエルゴチオネインは、抗生物質投与後に海馬で有意に増加（pFDR-adjusted = 0.045）することが確認されたが（図S2b-g）、糞便内容物では検出されなかった。カルニチン代謝物やコリンなど、他のいくつかのTMAO前駆体は、Sed+ABXとSedの比較において、海馬ではなく盲腸で変化した（図S1c S2g; 補足表2）。代謝産物である2-(4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル)酢酸エチルは、海馬では発現に差はなかった（すべての比較、p>0.05；図S2f）。これらの結果は、抗生物質による腸内細菌の破壊によって、海馬でTMAOが消失したことを示唆している。Ex vs SedおよびEx+ABX vs Sed+ABXの比較では、海馬における運動の機能として制御される代謝物に差は見られなかった（すべてpFDR調整後＞0.05）。しかし、それぞれ9および17の特徴が名目上の有意性を示した（p＜0.05）。

運動は腸内細菌叢の破壊によるパターン分離の低下を防いだ
腸内炎症と腸内メタボロームの変化は、海馬依存性の認知行動に影響を与える可能性がある [45, 46]ので、我々の観察結果と、運動による海馬機能の増強 [47, 48]が確立されていることから、運動と抗生物質が海馬依存性の記憶に及ぼす影響を調べた。二元配置分散分析（ANOVA）により、MSLRTの大分離パラダイム（文脈の重なりが少ない条件下で位置を識別する課題）におけるラットの成績に、抗生物質は影響を及ぼしたが、運動やそれらの相互作用は影響を及ぼさなかった（図3a）。小分離では、AHN [24, 49]を必要とする文脈の重なりが大きい条件（パターン分離）であり、二元配置分散分析により、ラットのパターン分離能力に運動が影響する傾向が明らかになった [p = 0.0742]。抗生物質と運動×抗生物質の交互作用の両方が、この課題におけるラットの成績に有意な影響を与えた（図3b）。その結果、抗生物質は小分離課題のラットの成績を低下させ（Sed vs Sed+ABX; p = 0.0003）、運動はこの障害を逆転させた（Sed+ABX vs Ex+ABX p = 0.045）。空間的参照記憶のテストである2試行のY迷路では、二元配置分散分析により、運動の効果や運動×抗生物質の交互作用は認められなかったが、識別比に対する抗生物質の主効果が認められた（図3c）。

図3：認知行動、不安行動、絶望様行動に対する抗生物質と運動の効果。
図3
a 大分離課題（n=9；二元配置分散分析；Abxの主効果）および（b）小分離課題（パターン分離）（n=9；二元配置分散分析；交互作用Abx x Ex；*p<0.05;***p<0.001）における模式図と弁別比；c 2試行Y迷路の最初の2. 5 分間（n = 8-9; 二元配置分散分析; Abxの主効果）; d 模式図; 食べるまでの待ち時間（n = 10; 二元配置分散分析; Exの主効果）; 最初に中心に近づくまでの待ち時間（n = 10; 二元配置分散分析; Abx x Exの交互作用; *p < 0. 05;**p<0.01）；e高架式十字迷路（EPM）（n = 8-10；二元配置分散分析；交互作用Abx x Ex；*p<0.05;**p<0.01）の模式図と開放アームで過ごした時間の割合（n = 8-10；二元配置分散分析；交互作用Abx x Ex；*p<0.05;**p<0.01）。 05;**p<0.01）；f図式表現と不動、遊泳（n = 10；二元配置分散分析；主効果Ex；アプリオリ比較€p<0.05）および強制遊泳試験（FST）における登攀スコア。データは平均値＋SEMでグラフ化した。統計解析の詳細は補足表6を参照。

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運動は腸内細菌叢破壊による不安様行動の変化を抑制した
腸内細菌叢は気分関連行動の制御に関与しているからである［7, 28］。新規性抑制摂食試験（NSFT）、高架式十字迷路（EPM）、強制水泳試験（FST；図3）で不安様行動と絶望様行動を評価した。NSFTにおける摂食潜時の減少は、抗うつ薬によって誘発されるAHNの増加と関連している [50, 51]。二元配置分散分析の結果、摂食潜時に対する運動の主効果が明らかになった（図3d）。しかし、運動群では有意な体重減少がみられ(Fig. S3b)、摂食潜時と体重減少率の間に有意な相関がみられたが、坐位群、抗生物質投与群、運動+抗生物質投与群ではみられなかった(Fig. S3c)。中心に近づくまでの時間は、抗生物質と運動の交互作用に有意に影響された。事後分析の結果、抗生物質を投与したラットでは中心への到達時間が増加し（Sed vs Sed+ABX p = 0.0192）、運動も行ったラットでは減少した（Sed+ABX vs Ex+ABX p = 0.0051）。この結果は体重減少とは無関係であり、すべての実験群でこれらのパラメータ間に有意な相関は認められなかった（図3d）。さらに、試験30分後の摂食量にも差はなかった（図3d）。EPM（図3e）では、二元配置分散分析により、抗生物質および抗生物質×運動の交互作用が、開肘で過ごした時間の割合に全体的な影響を及ぼすことが示された。p=0.0096）、これは不安誘発効果を示しており、運動もさせたラット（Sed+ABX vs Ex+ABX p=0.028）ではこの効果は弱まった（図3e）。最後に、FSTで絶望様行動を評価した（図3f）。登攀行動と不動行動は運動や抗生物質の影響を受けなかった。水泳行動は運動の影響を大きく受けた。運動をさせた抗生物質投与ラットは、座っている抗生物質投与ラットよりも多く泳いだ（Sed+ABX vs Ex+ABX p = 0.0212）（図3f）。全体として、このデータは抗生物質が不安様行動を増加させ、抑うつ様行動をわずかに亢進させることを示唆している。

運動は、腸内細菌叢の破壊が成体海馬の神経新生に及ぼす悪影響を緩和した。
これまでの研究で、パターン分離にはAHNが必要であり [24, 49]、AHNは運動とマイクロバイオームの両方によって制御できることが示されている [32, 47]。我々は、海馬の歯状回（DG）におけるBrdU + /NeuN+細胞数を測定することでAHNを評価した（図4a-d）。二元配置分散分析の結果、海馬全体のAHNには運動と抗生物質の主効果が認められたが、それらの交互作用は認められなかった（図4a）。縦軸で領域を細分化すると、やはり運動と抗生物質のみが背側領域のAHNに影響を与えることがわかった。計画的比較の結果、運動の神経発生促進効果は背側領域に特異的であった（Sed vs Ex p = 0.05）（図4b）。腹側海馬では、抗生物質も運動もAHNに有意な影響を与えなかった（図4c）。これらの結果と同様に、DGにおけるDCX陽性細胞の総数には、抗生物質と運動との間に有意な相互作用は見られなかった（図4e、f）。しかし、抗生物質はDGのDCX陽性細胞数を減少させ、運動はDGのDCX陽性細胞数を増加させるというように、両因子は独立してDCX陽性細胞数に影響を与えた（図4f、左パネル）。次に、DCX+細胞をPlümpeら[52]の記述に従って分類した。AB細胞は突起が非常に短いか全くない細胞、CD細胞は突起が中間的で形態が未熟な細胞、EF細胞は樹状突起が多分岐し、より成熟した細胞であった（図4e）。二元配置分散分析の結果、抗生物質は発達中のニューロンの3つのカテゴリーに主効果を示した。同様に、運動はニューロンの成熟状態に主効果を示したが、AbxとExの間に有意な交互作用は見られなかった。ポストホック解析によると、抗生物質が誘発したDCX陽性細胞の減少は、CD型細胞に特異的であった（Sed vs Sed+Abx p = 0.03; Ex vs Ex+Abx p = 0.002）。一方、運動が誘発した増加は、CD型（Sed vs Ex p < 0.001; Abx vs Ex+Abx p = 0.009）とEF型（Sed vs Ex p = 0.0096; Abx vs Ex+Abx p = 0.0091）細胞に限定された。(図4e）。BDNFは運動の神経原性効果を媒介するため[53]、海馬と血漿中のBDNFを測定したところ、抗生物質の介入にかかわらず、運動は海馬（図4g）と血漿（図4h）の両方でBDNF濃度を有意に増加させた。その後のpost hoc検定で、運動したラットの血漿中BDNF濃度は、座っていたラットよりも高いことが示された（Sed vs Ex p = 0.0226；図4h）。ミクログリアは神経発生ニッチに影響を及ぼし[54, 55]、マウスでは抗生物質がミクログリアを活性化する[56]ので、運動と抗生物質に暴露したラットの海馬におけるミクログリアの状態を評価した（図S4）。その結果、抗生物質を長期間投与すると、海馬の低グレードの炎症状態が誘発され、それは運動では完全には回復しないことがわかった。(補足情報および図S3参照）。全体として、これらの結果は、長期にわたる微生物叢の破壊が低グレードの炎症を誘発するが、BDNFには影響を及ぼさない一方で、運動はAHNに対する微生物叢の破壊の悪影響を減弱させることを示唆している。

図4：海馬の神経新生とBDNFレベル。
図4
(a)全体（n = 5；二元配置分散分析；Abxの主効果；Exの主効果）(b)背側（n = 5；二元配置分散分析；Abxの主効果；運動の主効果；アプリオリ比較€p < 0. 05)と(c)腹側海馬(n = 5; 二元配置分散分析)。d BrdU/NeuNのX20倍率での代表画像(n = 5)。e）X40倍におけるDCX+細胞の代表的な画像（f）樹状突起樹の形態に基づく分類後のDCX数、および全DCX+細胞の総数（n = 5; 二元配置分散分析：運動の主効果：事前比較€p < 0.01; €€p < 0.001、Abxの主効果：事前比較€p < 0. 001およびAbxの主効果：アプリオリ比較 $p < 0.05; $$p < 0.01） g 海馬中のBDNF（pg/mg組織）（n = 5; 二元配置分散分析：運動の主効果）（h）血漿中のBDNF（ng/ml）（n = 10; 二元配置分散分析：運動の主効果：アプリオリ比較 €p < 0.05）。データは平均値＋SEMとしてグラフ化した。統計解析の詳細は補足表7を参照。

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代謝産物である2-(4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル)酢酸エチルは、腸内細菌叢の破壊によって引き起こされる生理的および行動的変化と相関する。
多重比較で調整した結果、酢酸エチル2-(4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル)の発現レベルは、抗生物質によって誘発された血漿コルチコステロンの増加（rspearman = 0.55、pFDR調整値 = 0.0025）および抗生物質によって誘発されたNSFにおける不安様行動の増加（Latency to eat; rspearman = 0.44、pFDR調整値 = 0.050）と正の相関を示した。興味深いことに、この代謝物は、海馬のBNDFタンパク質レベル（rspearman = -0.66、pFDR調整 = 0.012）、全体における生存BrdU + /NeuN+細胞数（rspearman = -0.60、pFDR調整 = 0.021）、および背側（rspearman = 0.44、pFDR調整 = 0.050）と負の相関を示した。 021）、海馬背側（rspearman = -0.64、pFDR調整後 = 0.018）、海馬全体のDCX+細胞数（rspearman = -0.77、pFDR調整後 = 0.00061）、FSTの遊泳スコア（rspearman = -0.46、pFDR調整後 = 0.050）であった。また、血漿TNFa（rspearman = 0.34、p = 0.043）、ミクログリアソーマサイズ（rspearman = 0.50、p = 0.026）、NSFにおける抗生物質誘発性不安様行動（中心への最初の接近までの潜時；rspearman = 0.34、p = 0.030）、EPMにおける抗生物質誘発性不安様行動（オープンアームでの滞在時間；rspearman = -0.39、p = 0.021）とも正の相関が認められた。さらに、2-(4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル)酢酸エチルは、血漿中BDNF（rspearman = -0.33, p = 0.036）および小分離MSLRテストにおけるパターン分離成績（rspearman = -0.37, p = 0.028）と負の相関を示した（図5a, b）。

図5：糞便代謝物エチル2-（4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル）アセテートと生物学的および行動学的指標との相関。
図5
a 検便エチル2-(4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル)アセテート正規化発現、血漿BDNF、IL-6、TNFa、コルチコステロン、海馬BDNFタンパク質レベル、海馬全体、背側、腹側における1mm2あたりのBrdU+/NeuN+およびDCX+細胞数、海馬全体におけるミクログリアソーマサイズのスピアマン相関ヒートマップ。b caecal ethyl 2-(4-oxo-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl)acetate正規化発現、MSLR（大小分離）、NSF、EPM、FST（遊泳行動）のパフォーマンスに関するスピアマン相関ヒートマップ；*p < 0.5、**p < 0.01、***p < 0.001；未調整。

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考察
本研究は、腸内細菌叢の長期的な破壊によって誘発された選択的な末梢および中枢の変化が、雄成体ラットの運動によって部分的に回復したことを示している。抗生物質投与により、パターン分離行動と不安様行動が障害され、AHNが減少することが観察された。我々は、抗生物質が、活性化ミクログリアの数を増加させることによって、海馬における低グレードの炎症を誘発し、AHNの減少と関連している可能性があることを示した。低グレードの神経炎症の増加は、末梢および大腸の炎症の増加と関連していた。さらに、抗生物質の投与は大腸のメタボロームに重大な変化を引き起こしたが、運動は引き起こさず、これらはほとんど海馬のメタボロームには反映されなかった。運動は、AHNとBDNFレベルを維持し、ミクログリアの活性化状態と末梢の炎症状態を軽減することによって、抗生物質によって誘発された不安様行動とパターン分離障害を部分的に逆転させた。

腸内細菌叢と末梢炎症との関連はすでに確立されている [57, 58]。糞便微生物叢移植（FMT）による微生物叢操作は、雄マウスの大腸と血漿中の炎症を制御する［59］。ここで我々は、抗生物質が血漿レベルとTNF-αの大腸発現を増加させ、運動がこれらの変化を防ぐことを見出した。これらの結果は、運動が雄マウスの高脂肪食によって誘発された大腸の炎症を減少させたという以前の知見を反映している [60]。IL-6シグナル伝達は運動 [62] やマイクロバイオーム [63] によって変化することが知られている。ここで我々は、運動単独ではIL-6のレベルが低く維持されるのに対し、運動と抗生物質の併用ではIL-6の血漿レベルの上昇が誘導される一方、抗生物質と運動によって誘導されるIL-6 mRNAの大腸発現の変化はより微妙なものであることを見出した。加えて、IL-6はIL-10のような抗炎症性サイトカインの大腸での発現を制御することができる。

長期にわたる微生物叢の破壊の結果、座ったままの雄ラットでも運動した雄ラットでも、ミクログリア細胞の数とソーマサイズが増加した。腸内細菌叢がミクログリアの発生と成熟を制御していることは、マウスを用いた優雅な男女混合研究でも確認されている［65］。雄マウスに抗生物質を投与すると、ミクログリアのサイズと数が増加した [56]。別の研究では、メスのマウスでは抗生物質も運動も脳全体のミクログリアの状態には影響を与えず、Ly6Chi単球にのみ影響を与えることがわかった。この点に関しては、げっ歯類のミクログリアにおける構造的・機能的性差を示唆する最近の証拠がある [66]。加えて、Möhleらの研究では、ミクログリアの解析が海馬に限定されていた我々の研究とは対照的に、部位特異的な影響の可能性が希薄になっていた可能性がある。さらに、我々の結果を以前に発表された観察と比較する際に考慮すべきもう一つの要因は、抗生物質カクテルにメトロニダゾールを使用しなかったことである。メトロニダゾールは血液脳関門（BBB）を通過することができ[67]、ラットにおける神経毒性のモデルとして用いられている[68]。質量分析により、本研究で使用した抗生物質はいずれも、10週間の抗生物質投与後に海馬に到達していないことが確認できた（図S5）。このことは、これまでの知見[19]を支持するものであり、抗生物質が脳に直接作用することなく、腸内細菌叢が破壊されたことが主な原因であることを示唆している。しかしながら、観察された表現型に寄与する可能性のある標的外作用の可能性を排除することはできない。我々は、運動が抗生物質誘発の神経炎症状態を軽減できないことを発見した。運動は老化したマウスのミクログリア増殖を減少させることが示されているが [69]、うつ病モデルマウスでは効果がなかった [70]。別の研究では、アルツハイマー病モデルマウスにおいて、運動は主にアストロサイトを標的としていることが示されており [71]、ミクログリアに対する運動の効果に関する一貫性のない報告は、さらなる調査が必要であることを示唆している。

現在までのところ、腸内細菌叢破壊モデルにおける自発的運動が糞便メタボロームに及ぼす影響については未解明である。一方、雌ラットの長期強制運動によって影響を受ける主な糞便代謝産物はアミノ酸であることが報告されている [72]。我々は、抗生物質投与後に発現が異なる代謝物のうち、いくつかのアミノ酸関連経路が、坐位動物では濃縮されたが、運動した雄ラットでは認められなかった。実際、自発的な運動による大便メタボロームへの影響はわずかであり、海馬メタボロームには全く見られなかった。さらに、抗生物質投与による糞便メタボロームへの劇的な効果は、自発的運動によるより微妙な効果を覆い隠してしまった可能性が高い。運動だけでなく抗生物質投与によっても強固に発現が変化した唯一の代謝物は、2-(4-oxo-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl)acetateエチル(PubChem ID: 658099)であった。現在までのところ、著者らの知る限りでは、この化合物について言及した出版物は1つしかなく（同義名）、そこでは抗菌活性の可能性があるアゾ染料（着色剤）の製造における活性メチレン試薬として使用されている[73]。一般的な分類としてのゼノメタボライトは、運動後にヒトの体液中で減少することが以前に発見されている [74]。興味深いことに、ゼノメタボライトの発現は、血漿コルチコステロン（正）、海馬BDNFタンパク質（負）、海馬の生存新生ニューロンおよび新生ニューロン（負）、ならびにAHN依存性MSLRを含む行動課題（名目上有意）と相関していた。その結果、Sed+ABXとSedの比較では、定量された全代謝物の86％が発現に差があり、アミノアシルtRNA生合成、クエン酸サイクル、いくつかのアミノ酸関連経路が関与していた。腸内細菌叢の種と、これらの経路や化合物クラスに属する個々の循環代謝物のレベルとの間に確立された関連性を考えれば、これは当然のことである [75] 。腸内細菌叢の破壊が大腸のメタボロームにかなりの影響を及ぼすにもかかわらず、海馬の代謝物は抗生物質によってほとんど変化しなかったことから、海馬は末梢の劇的な変化からほぼ保護されている可能性が示唆される。以前、無菌雄マウスの大脳では、野生型マウスと比較して38種類の異なる発現代謝物が存在することが示され、微生物叢と脳のメタボロームとの相互作用が示唆された[76]。これは、我々が海馬のみに注目しているのとは対照的であり、したがって、腸内細菌叢の枯渇と運動、または血液脳関門の完全性[77, 78]、迷走神経[79]、SCFAや神経ペプチド[1, 80]などの他のコミュニケーション経路の領域特異的な影響があるかもしれない。

例外はTMAOで、腸内細菌叢の異化によって産生される肝代謝物である。TMAOは炎症状態 [81]、BBB機能 [82]、加齢に伴う認知機能障害 [83]に関与しており、アミロイド凝集 [84]の促進やシナプス可塑性の障害 [85]によってアルツハイマー病の病態にも関与している可能性がある。実際、TMAOはヒトの脳脊髄液中に存在し、アルツハイマー病のバイオマーカーや神経変性と関連している [86, 87]。しかし、ここでは、抗生物質の投与によるTMAOの減少は、認知機能の改善や炎症の抑制を伴っておらず、この関係はより複雑であることが示唆された。さらに、TMAO前駆体である抗酸化物質エルゴチオネインは、TrkBシグナルを介してAHNを増加させることが知られており [88, 89]、ニューロトロフィン依存的に海馬依存性の記憶を改善する可能性がある [90] 。全体として、抗生物質は腸内メタボロームに広く影響を与えているにもかかわらず、腸内メタボロームと海馬のメタボロームとの間には、行動学的所見を説明できるような直接的な関連性は確認できなかった。しかし、微生物叢組成の自然な変動が、運動とともに、これらの代謝産物を通じて測定可能な認知効果をもたらす可能性はある。

運動が認知に及ぼす有益な効果は、健康なげっ歯類 [16]や認知機能低下モデル [91,92,93]で広く検討されている。しかし、運動と腸内細菌叢の相互作用が行動に及ぼす影響については、まだ十分に報告されていない。これまでの報告では、腸内細菌叢が海馬依存性の行動に関与していることが明らかになっている。例えば、長期の抗生物質曝露は、雄マウス[94]および雄ラット[28]において、モリス水迷路（MWM）の障害を誘発した。我々の知る限り、微生物叢の減少がAHNに依存するパターン分離を減少させたことを報告したのは我々が初めてである。FMTのアプローチは、AHNに依存する海馬依存性認知機能に腸内細菌叢が関与しているという考えを補強している[2, 95]。例えば、アルツハイマー病患者のマイクロバイオームを健康な若い雄ラットに移植すると、パターン分離とMWM課題の成績が低下した [2]。運動だけではパターン分離の向上が観察されなかったという事実は、AHNを減少させる介入のみに敏感であることを強調したこの行動課題の開発者による最近の報告と一致している [49] 。しかしながら、運動によって抗生物質誘発性のパターン分離障害が改善されたことは注目すべきことであり、これはパターン分離を高める運動の能力が腸内細菌叢の完全性の機能である可能性を示唆している。

不安関連行動に関連して、AHNに依存しているNSFTでは、抗生物質が最初に中心部に接近するまでの待ち時間を増加させた [51, 96]。同様の結果がEPMでも観察され、微生物叢の枯渇による開腕時間の減少が運動によって抑制された。これらの結果は、3週間の抗生物質投与が雄成体マウスのオープンフィールドにおける不安行動を増加させたという以前の知見と一致している [97]。運動だけでは不安様行動には影響しなかった。運動の抗不安作用のほとんどは、心的外傷後ストレス障害［98］、拘束ストレス［99］、老化［100］などの病態モデルラットで報告されているので、これらの結果は驚くべきことではない。最後に、抗生物質を投与したラットでは、運動によってFSTの遊泳時間が延長することがわかった。以前の研究では、抗生物質による微生物叢の減少が雄ラットの水泳行動を減少させること [28]、また微生物の多様性の変化が雄ラットのFSTにおける不動性スコアの増加と関連することが示されている [101]。興味深いことに、抗生物質のカクテルは体重の変化を引き起こさなかったことから、このモデルは動物の一般的な健康状態を変化させなかったことが示唆され、過去の知見と同様である [19, 56]。

腸内細菌叢とAHNの関係については、近年ますます研究が進んでいる [33, 102, 103]。無菌マウスでは性別や年齢に依存してAHNの増加 [32] や減少 [104] が観察されており、マイクロバイオームとAHNの間に複雑な相互作用があることが示唆されている。興味深いことに、海馬の炎症性変化と結びついたAHNの異常が、腸内細菌叢の調節不全が明らかな炎症性腸疾患モデルマウスの雄マウスで報告された [105]。我々の所見と同様に、抗生物質は雌マウスにおいてAHNを減少させることが示されており、これは運動によって回復した [33]。運動がAHNを増強することはよく知られている [26]。ベースライン条件下では、新生ニューロンの生存率（BrdU/NeuN）に対する運動の強力な効果は観察されなかったが、未成熟ニューロンの数（DCX）は運動によって有意に増加した。興味深いことに、抗生物質によるBrdU/NeuN細胞の減少は海馬背側に特異的であり、運動によってこの抗生物質によるAHNの減少が回復することがわかった。背側海馬は認知行動に役割を果たしており [107]、神経炎症によって誘発された背側海馬の神経新生の減少が、雄ラットのパターン分離を障害することが示されている [108]。また、抗生物質の投与とは無関係に、運動によって血漿と海馬の両方でBDNFレベルが上昇することが観察され、これは運動がAHNを維持する重要なメカニズムである可能性がある。以前の研究で、抗生物質がマウスの海馬におけるBDNFのmRNA発現を減少させることが示されている［109］。タンパク質レベルでは抗生物質がBDNFに及ぼす影響は観察されなかったことから、BDNFに対する微生物叢の減少の影響を否定する潜在的なメカニズムとして、タンパク質発現への翻訳が関与していると考えられる。興味深いことに、無菌マウスでは、海馬におけるBDNFのタンパク質レベル[110]とmRNAレベル[111]が低かった。したがって、このBDNFの減少は、今回の研究で抗生物質を用いて誘導した成人期の腸内細菌叢の変化とは対照的に、無菌マウスでは出生時からマイクロバイオームが完全に欠如しているため、発育上の問題に起因している可能性が高い。運動は、循環ホルモン（レプチンやアディポネクチン[53]）、代謝産物（β-ヒドロキシ酪酸[112]）、血清乳酸[17]など、AHNに影響を及ぼすため、腸脳軸コミュニケーションの理解において除外できない他の末梢因子を調節することが知られていることに注意することが重要である。

我々の研究には、認めなければならない一定の限界がある。なぜなら、げっ歯類におけるパターン分離の改善を測定することは困難だからである [49]。さらに、ラットにおける運動反応の性差 [113, 114]や、無菌マウスにおけるAHNの性差 [104] を考慮すると、雌のげっ歯類における運動と腸内細菌叢の相互作用を調べることは、今後の研究にとって極めて重要である。

ヒトの成体海馬における神経新生についてはまだ議論があり [115、116]、その機能と調節に関する多くの疑問が未解決のままである [117]。したがって、AHNと関連する行動変化における腸内細菌叢の役割について理解を深めるためには、げっ歯類の研究が必要である。これに関連して、我々の研究室の最近の研究で、AHNの低下やパターン分離を含むアルツハイマー病の表現型が、腸内細菌叢を介してヒトのアルツハイマー病患者からラットに移行することが示され［2］、腸内細菌叢の組成が認知機能に影響を与えることが確認された。我々の研究は、運動が抗生物質誘発性の腸内細菌異常症による認知機能障害を軽減できることを示すことで、腸管を介した脳機能の変化に対する運動の影響に関する知見に貢献するものである。抗生物質は広く処方されており、その過剰使用や誤用は抗生物質耐性菌の発生に寄与しているが [118] 、その長期使用や反復使用はマイクロバイオームを破壊することによって認知障害を誘発する可能性もある。さらに、マイクロバイオームが強く破壊されているにもかかわらず、運動が有益な効果を発揮する可能性があることが示された。これは、運動の効果の一部はマイクロバイオームとは無関係であり、マイクロバイオームが破壊された疾患であっても、運動療法や運動模倣療法 [119] として運動を利用できる可能性があることを示唆している。

結論として、我々のデータは、抗生物質の長期投与により、無菌げっ歯類と同様に、腸内細菌叢の乱れによる障害が再現されるが、周産期に微生物叢が存在しないことによる神経発達への影響はないことを示している [120]。我々は、運動が腸内細菌叢の破壊によって誘発される行動および神経発生学的変化を部分的に逆転させること、そしてこれらの障害は、大腸のメタボロームが劇的にシフトしているにもかかわらず、海馬のメタボロームには有意な変化を伴わずに起こることを観察した。これらのデータを総合すると、AHN依存性行動における腸内細菌叢の重要性が浮き彫りになり、自発的な運動などの生活習慣要因がこれらの変化を抑制する力を持つことが実証された。

データの利用可能性
本研究をサポートするすべてのコードとオリジナルデータは、リクエストに応じて入手可能である。

参考文献
Cryan JF, O'Riordan KJ, Cowan CSM, Sandhu KV, Bastiaanssen TFS, Boehme M, et al. 微生物叢-腸-脳軸。Physiol Rev. 2019;99:1877-2013.

論文

CAS

PubMed

グーグル・スカラー

Grabrucker S, Marizzoni M, Silajdžić E, Lopizzo N, Mombelli E, Nicolas S, et al. アルツハイマー病患者の微生物叢は、認知と海馬の神経新生の障害を誘導する。Brain. 2023;146:4916-34.

論文

PubMed

パブメドセントラル

グーグル奨学生

腸内細菌叢はパーキンソン病モデルにおける運動障害と神経炎症を制御する。Cell. 2016;167:1469–80.e12.

論文

PubMed

パブメドセントラル

Google Scholar

クルス-ペレイラJS、レアK、ノーランYM、オリアリーOF、ダイナンTG、クライアンJF。うつ病の三位一体：調節障害ストレス、免疫、マイクロバイオーム。Annu Rev Psychol. 2020;71:49-78.

論文

PubMed

グーグル奨学生

オトゥールPW、クレッソンMJ。腸内細菌叢：乳幼児期から高齢者までの生涯にわたる変化。Int Dairy J. 2010;20:281-91.

論文

Google Scholar

Provensi G, Schmidt SD, Boehme M, Bastiaanssen TFS, Rani B, Costa A, et al. 食事による思春期のストレス誘発性認知およびマイクロバイオームの変化の予防。Proc Natl Acad Sci USA. 2019;116:9644-51.

論文

CAS

PubMed

パブメドセントラル

Google Scholar

Donoso、Cryan、Olavarría-Ramírez、Nolan、YM、Clarke、G. 炎症、ライフスタイル因子、微生物-腸-脳軸：うつ病と抗うつ薬の作用との関連性。Clin Pharm Ther. 2022;113:246-59.

論文

Google Scholar

グベールC、コングG、ルノワールT、ハナンAJ。腸内細菌叢の調節因子としての運動、食事、ストレス：神経変性疾患への示唆。Neurobiol Dis. 2020;134:104621.

論文

CAS

パブコメ

グーグルスカラー

Mitchell CM, Davy BM, Hulver MW, Neilson AP, Bennett BJ, Davy KP. 運動は腸内細菌組成を変えるか？系統的レビュー。Med Sci Sports Exerc. 2019;51:160-7.

論文

PubMed

グーグルスカラー

Lai Z, Shan W, Li J, Min J, Zeng X, Zuo Z. Appropriate exercise level attenuates gut dysbiosis and valeric acid increase to improve neuroplasticity and cognitive function after surgery in mice. Mol Psychiatry. 2021;26:7167-87.

論文

PubMed

パブメドセントラル

グーグル奨学生

モンダV、ヴィラーノI、メッシーナA、ヴァレンツァーノA、エスポジートT、モスカテッリF、ら。運動は健康にプラスの効果を持つ腸内細菌叢を変更します。Oxid Med Cell Longev. 2017;2017:3831972.

論文

PubMed

パブメドセントラル

グーグル奨学生

ラット盲腸における自発的ランニング運動は微生物叢組成を変化させ、n-酪酸濃度を上昇させる。Biosci Biotechnol Biochem. 2008;72:572-6.

論文

CAS

パブコメ

Google Scholar

Vancampfort D, Stubbs B, Lara E, Vandenbulcke M, Swinnen N, Smith L, et al. 軽度認知障害と座りがちな行動：多国籍研究。Exp Gerontol. 2018;108:174-80.

論文

PubMed

Google Scholar

Hillman CH, Erickson KI, Kramer AF. 賢くなろう、心臓を鍛えよう：脳と認知に対する運動効果。Nat Rev Neurosci. 2008;9:58-65.

論文

パブコメ

グーグル

Nota MHC, Nicolas S, O'Leary OF, Nolan YM. 運動と欧米式の食事が思春期の精神的健康、代謝、微生物に及ぼす相互作用。Neurosci Biobehav Rev. 2023;149:105147.

記事

パブコメ

グーグル奨学生

ゴメス・ダ・シルバS、ウンサインN、マスコDH、トスカノ-シルバM、デ・アモリムHA、シルバ、他。早期運動はラットの成体期における海馬の可塑性を促進し、空間記憶を改善する。Hippocampus 2012;22:347-58.

論文

PubMed

グーグル奨学生

運動は乳酸受容体HCAR1を介して脳VEGFと血管新生を誘導する。Nat Commun. 2017;8:1-9.

論文

Google Scholar

Llorens-Martín M, Torres-Alemán I, Trejo JL. 脳の可塑性を媒介するメカニズム： IGF1と成人海馬神経新生。Neuroscientist. 2009;15:134-48.

論文

PubMed

グーグル奨学生

Fröhlich EE, Farzi A, Mayerhofer R, Reichmann F, Jačan A, Wagner B, et al. 抗生物質誘発性腸内細菌異常症による認知障害：腸内細菌叢-脳コミュニケーションの解析。Brain Behav Immun. 2016;56:140-55.

論文

PubMed

パブメドセントラル

グーグル奨学生

レンデイロC、ローデスJS。運動と脳の相互作用の起源における海馬の新たな視点。Brain Struct Funct. 2018;223:2527-45.

論文

PubMed

グーグル奨学生

Kozareva DA, Cryan JF, Nolan YM. 海馬の神経細胞新生は寿命を通じて変化する。Aging Cell. 2019;18:e13007.

論文

PubMed

パブメドセントラル

Google Scholar

Anacker C, Hen R. Adult hippocampal neurogenesis and cognitive flexibility-linking memory and mood. Nat Rev Neurosci. 2017;18:335-46.

論文

CAS

PubMed

パブメドセントラル

Google Scholar

成体海馬の神経新生は不安関連行動に関与する。Mol Psychiatry. 2009;14:959-67.

論文

PubMed

グーグル奨学生

クレランドCD、チョイM、ロンバーグC、クレメンソンGD、フラグニエールA、タイアーズP、他。空間パターン分離における成体海馬神経新生の機能的役割。サイエンス。2009;325:210-3.

論文

PubMed

パブメドセントラル

グーグル奨学生

若い歯状顆粒細胞はパターン分離を仲介するが、古い顆粒細胞はパターン完成を促進する。Cell. 2012;149:188-201.

論文

PubMed

パブメドセントラル

Google Scholar

Van Praag H, Christie BR, Sejnowski TJ, Gage FH. ランニングはマウスの神経新生、学習、長期増強を促進する。Proc Natl Acad Sci USA. 1999;96:13427-31.

論文

PubMed

パブメドセントラル

Google Scholar

O'Leary JD, Hoban AE, Murphy A, O'Leary OF, Cryan JF, Nolan YM, et al. 青年期と成人期における自発的運動が文脈および手がかり恐怖条件付けに及ぼす影響の違い。Neuropharmacology. 2019;145:49-58.

論文

PubMed

グーグル奨学生

Hoban AE, Moloney RD, Golubeva AV, McVey Neufeld KA, O'Sullivan O, Patterson E, et al. ラットにおける成体期の慢性的な腸内細菌叢減少の行動学的および神経化学的結果。Neuroscience. 2016;339:463-77.

論文

PubMed

グーグルスカラー

Rei D, Saha S, Haddad M, Haider Rubio A, Perlaza BL, et al. 加齢に伴う腸内細菌叢は迷走神経依存的に海馬依存的記憶を障害する。JCI Insight. 2022;7:e147700.

論文

PubMed

パブメドセントラル

グーグル奨学生

ルポリL、コルヌーティS、マッツィオッティR、ボルギE、オッタヴィアーノE、カズMD、ら。環境に富むマウスの腸内細菌叢は視覚皮質の可塑性を制御する。Cell Rep.

論文

PubMed

Google Scholar

海馬の可塑性に及ぼす腸内細菌叢の性差の影響。微生物の記憶：海馬の可塑性に対する腸内細菌叢の性差による影響。Eur J Neurosci. 2021;54:5235-44.

論文

PubMed

パブメドセントラル

グーグル奨学生

オグボナヤES, クラークG, シャナハンF, ダイナンTG, クライアンJF, オリアリーOF. 成人海馬の神経新生はマイクロバイオームによって制御されている。Biol Psychiatry. 2015;78:e7-9.

論文

PubMed

グーグル奨学生

Ly6Chi monocytes provides a link between antibiotic-induced changes in gut microbiota and adult hippocampal neurogenesis. Cell Rep.

論文

PubMed

Google Scholar

社会的孤立は、成人の神経新生に対するランニングのポジティブな効果を遅らせる。Nat Neurosci. 2006;9:526-33.

論文

PubMed

パブメドセントラル

Google Scholar

Leasure JL, Decker L. 社会的隔離は雌ラットの海馬前駆細胞の運動誘発性増殖を妨げる。Hippocampus. 2009;19:907-12.

論文

PubMed

Google Scholar

Hueston CM, Cryan JF, Nolan YM. 青年期の社会的孤立ストレスは、海馬の神経新生と行動に対する青年期の運動と成人期の炎症の複合効果を覆い隠す。Neuroscience. 2017;365:226-36.

論文

CAS

PubMed

グーグルスカラー

Lee JCDi, Yau SY, Lee TMC, Lau BWM, So KF. 自発的な車輪走行は、コルチコステロンによる脳室下帯神経新生の減少を逆転させる。Cell Transpl.

論文

Google Scholar

無負荷走行に匹敵するラットの海馬神経新生の増加を、随意的なレジスタンス走行が誘導する。Neurosci Lett.

論文

パブコメ

Google Scholar

ラット肝臓と骨格筋におけるPGC-1発現の随意的なランニングに対する制御の違い。Nutr Metab. 2010;7:1-8.

論文

Google Scholar

ボルジークAA、ゲイヌリナDK、シュベツォワAA、キリュヒナOO、クズミンIV、セリバノワEK、ら。自発的な車輪運動トレーニングは、ラットの運動器筋に影響を与えるが、横隔膜には影響を与えない。Front Physiol.

論文

Google Scholar

運動はPGC-1α/FNDC5経路を介して海馬BDNFを誘導する。Cell Metab. 2013;18:649-59.

論文

PubMed

パブメドセントラル

グーグル奨学生

腸内細菌叢は海馬のグルココルチコイド受容体経路遺伝子を介してマウスの行動を制御する。Transl Psychiatry. 2018;8:187.

論文

PubMed

PubMed Central

Google Scholar

Zolfaghari FS, Pirri F, Gauvin E, Peeri M, Amiri S. 思春期における運動とフルオキセチンの投与は、成体ラットにおける初期生活ストレス誘発性の行動異常を予防する。Pharm Biochem Behav. 2021;205:173190.

論文

CAS

Google Scholar

カルニチンのトリメチルアミンへの代謝は、ヒト微生物由来の珍しいリースケ型オキシゲナーゼによるものである。Proc Natl Acad Sci USA. 2014;111:4268-73.

論文

PubMed

パブメドセントラル

グーグル奨学生

Zhan G, Yang N, Li S, Huang N, Fang X, Zhang J, et al. 腸内細菌叢組成の異常がSAMP8マウスの認知機能障害に関与している。Aging. 2018;10:1257-67.

論文

CAS

PubMed

パブメドセントラル

Google Scholar

グゼッタKE, クライアンJF, オリアリーOF. 成体海馬神経新生の微生物叢-腸-脳軸制御。Brain Plast. 2022;8:97-119.

論文

PubMed

パブメドセントラル

Google Scholar

Van Praag H, Kempermann G, Gage FH. ランニングは成体マウスの歯状回における細胞増殖と神経新生を増加させる。Nat Neurosci. 1999;2:266-70.

論文

PubMed

グーグル奨学生

Van Praag H, Shubert T, Zhao C, Gage FH. 運動は老化マウスにおいて学習と海馬神経新生を促進する。J Neurosci. 2005;25:8680-5.

論文

PubMed

パブメドセントラル

グーグル奨学生

ラットとマウスにおける遅延を介した空間パターンの分離と記憶を評価するための自発的位置認識課題（Spontaneous location recognition task for assessing spatial pattern separation and memory across a delay in rat and mice）。Nat Protoc. 2021;16:5616-33.

論文

パブコメ

グーグル奨学生

抗うつ薬の行動効果には海馬の神経新生が必要である。科学。2003;301:805-9.

論文

パブコメ

グーグルスカラー

David DJ, Samuels BA, Rainer Q, Wang JW, Marsteller D, Mendez I, et al. 不安・うつ病モデル動物におけるフルオキセチンの神経新生依存的・非依存的効果。Neuron. 2009;62:479-93.

論文

PubMed

パブメッドセントラル

Google Scholar

成体海馬神経新生におけるダブルコルチン関連樹状突起成熟の変動は、前駆細胞増殖の制御とは無関係である。BMC Neurosci. 2006;7:77.

論文

PubMed

PubMed Central

グーグル奨学生

運動による海馬の神経新生と抗うつ作用は脂肪細胞ホルモンであるアディポネクチンが介在する。Proc Natl Acad Sci USA. 2014;111:15810-5.

論文

CAS

PubMed

パブメドセントラル

Google Scholar

ミクログリアの神経新生に及ぼす影響。Glia. 2015;63:1394-405.

論文

PubMed

パブメドセントラル

グーグル奨学生

Kozareva DA, Moloney GM, Hoban AE, Rossini V, Nally K, Cryan JF, et al. 神経前駆細胞とミクログリアの相互作用におけるオーファン核内受容体TLXの役割。Neuronal Signal. 2019;3:ns20180177.

論文

CAS

PubMed

パブメドセントラル

グーグル・スカラー

抗生物質による腸内細菌異常症は、ミクログリアの活性化と海馬におけるコリン作動性ガンマ振動の障害を引き起こす。Brain Behav Immun. 2021;99:203-17.

論文

PubMed

グーグル奨学生

ルークスMG、ギャレットWS。腸内細菌叢、代謝産物と宿主免疫。Nat Rev Immunol. 2016;16:341-52.

論文

CAS

PubMed

パブメドセントラル

Google Scholar

van de Wouw M, Lyte JM, Boehme M, Sichetti M, Moloney G, Goodson MS, et al. 急性ストレスによる骨髄系免疫細胞の移動における微生物叢の役割。Brain Behav Immun. 2020;84:209-17.

論文

PubMed

グーグル奨学生

アルツハイマー病モデルマウス由来の腸内細菌叢を移植すると、C57BL/6マウスの記憶機能と神経新生が障害される。Brain Behav Immun. 2021;98:357-65.

論文

パブコメ

グーグル

Liu WX, Wang T, Zhou F, Wang Y, Xing JW, Zhang S, et al. 自発的運動はPPAR-γ活性をアップレギュレートすることにより、高脂肪食誘発肥満マウスの大腸炎症を予防する。Biochem Biophys Res Commun. 2015;459:475-80.

論文

CAS

PubMed

グーグルスカラー

McKim DB, Niraula A, Tarr AJ, Wohleb ES, Sheridan JF, Godbout JP. 社会的敗北を繰り返した後の記憶障害には神経炎症ダイナミクスが関与している。J Neurosci. 2016;36:2590-604.

論文

CAS

PubMed

パブメドセントラル

Google Scholar

Pedersen BK. 運動と疾患におけるIL-6シグナル伝達。Biochem Soc Trans. 2007;35:1295-7.

論文

CAS

パブコメ

Google Scholar

Saccharomyces boulardiiは、TNF-αおよびIL-6のレベルと機能を低下させ、腸内細菌叢のバランスを整えることにより、マウスの潰瘍性大腸炎の発がんを緩和する。BMC Microbiol. 2019;19:1-12.

論文

グーグル・スカラー

Ye M, Joosse ME, Liu L, Sun Y, Dong Y, Cai C, et al. IL-6の欠失はIL-10欠損マウスにおいて大腸炎を悪化させ、全身性炎症を誘導する。J Crohn's Colitis. 2020;14:831-40.

論文

Google Scholar

Erny D, Hrabě de Angelis AL, Jaitin D, Wieghofer P, Staszewski O, David E, et al. 宿主微生物叢は、中枢神経系におけるミクログリアの成熟と機能を絶えず制御している。Nat Neurosci. 2015;18:965-77.

論文

PubMed

パブメドセントラル

Google Scholar

Han J, Fan Y, Zhou K, Blomgren K, Harris RA. げっ歯類のミクログリアの性差を明らかにする。J Neuroinflamm. 2021;18:1-11.

論文

Google Scholar

オグボドE、オグボニーE、エジモフォーO、エゼウグンネI、マドゥクウェD. メスリスターラットの小脳と下垂体の組織学に対するメトロニダゾールの影響。IP Indian J Neurosci. 2020;6:67-72.

論文

Google Scholar

Chaturvedi S, Malik MY, Rashid M, Singh S, Tiwari V, Gupta P, et al. ラットにおけるメトロニダゾール誘発神経毒性に対するケルセチンの機序解明：一酸化窒素アイソフォームと炎症性サイトカインの役割の可能性。Neurotoxicology. 2020;79:1-10.

論文

パブコメ

Google Scholar

Kohman RA, DeYoung EK, Bhattacharya TK, Peterson LN, Rhodes JS. 加齢マウスの海馬において、車輪走行はミクログリアの増殖を抑制し、proneurogenic phenotypeの発現を増加させる。Brain Behav Immun. 2012;26:803-10.

論文

パブコメ

グーグル

スベンソンM、アンデルソンE、マヌーシェリアンO、ヤンY、Deierborg T。アルツハイマー病の5xFADマウスモデルにおいて、自発的なランニングは神経炎症を軽減せず、非認知行動を改善しない。Sci Rep.

論文

Google Scholar

Belaya I, Ivanova M, Sorvari A, Ilicic M, Loppi S, Koivisto H, et al. アストロサイトのリモデリングが、アルツハイマー病における長期自発的運動の有益な効果に関与している。J Neuroinflamm. 2020;17:1-19.

論文

Google Scholar

加齢に伴う糞便および糞便メタボロームに対する運動の影響：ラットを用いた縦断的研究。Bioanalysis. 2017;9:21-36.

論文

PubMed

Google Scholar

Hassan EA, Mashaly HM, Hashem ZM, Zayed SE, Abo-Bakr AM. エビキチンを触媒とする新規多官能性アゾ染料の環境に優しい合成：ポリエステル織物への応用とその生物活性。Fibers Polym. 2022;23:2373-83.

論文

CAS

グーグル奨学生

運動後のヒトの代謝物濃度変化：運動メタボロミクス研究のシステマティックレビュー。スポーツ医学-オープン。2020;6:11.

論文

Google Scholar

DekkersKF、Sayols-Baixeras S、Baldanzi G、Nowak C、Hammar U、Nguyen D、et al. 腸内細菌叢組成のヒト血漿代謝物シグネチャーのオンラインアトラス。Nat Commun.2023;14:2971.

論文

PubMed

パブメドセントラル

Google Scholar

腸内細菌叢が脳内低分子代謝産物に及ぼす影響：パイロット研究. Front Syst Neurosci. 2013;7:9.

論文

PubMed

パブメドセントラル

グーグル奨学生

パーカーA、フォンセカS、カーディングSR。血液脳関門の完全性と脳の健康のモジュレータとして腸内細菌と代謝産物。腸内微生物。2020;11:135-57.

記事

PubMed

グーグル奨学生

Celorrio M, Abellanas MA, Rhodes J, Goodwin V, Moritz J, Vadivelu S, et al. 外傷性脳損傷後の腸内細菌異常症は免疫応答を調節し、神経新生を障害する。Acta Neuropathol Commun. 2021;9:40.

論文

CAS

PubMed

パブメドセントラル

グーグル奨学生

Fülling C, Dinan TG, Cryan JF. 腸内細菌から脳へのシグナル伝達：迷走神経で何が起こるか.... Neuron. 2019;101:998-1002.

論文

PubMed

グーグル奨学生

モライスLH、シュライバーHL 4th、マズマニアンSK。行動と脳障害における腸内細菌叢-脳軸。Nat Rev Microbiol。2021;19:241-55.

論文

パブコメ

グーグル奨学生

ジャネイロMH、ラミレスMJ、ミラグロFI、マルティネスJA、ソラスM.疾患におけるトリメチルアミンN-オキシド（TMAO）の意義：潜在的なバイオマーカーまたは新たな治療標的。栄養素。2018;10:1398.

論文

PubMed

パブメドセントラル

Google Scholar

Knox EG, Aburto MR, Clarke G, Cryan JF, O'Driscoll CM. 加齢と神経変性における血液脳関門。Mol Psychiatry. 2022;27:2659-73.

論文

PubMed

パブメドセントラル

グーグル奨学生

トリメチルアミン-N-オキシドはマウスの脳の老化と認知機能障害を促進する。Aging Cell. 2018;17:e12768.

論文

PubMed

PubMed Central

グーグル奨学生

Yang DS, Yip CM, Huang TH, Chakrabartty A, Fraser PE. アミロイドβ凝集経路をケミカルシャペロンで操作する。J Biol Chem. 1999;274:32970-4.

論文

パブコメ

Google Scholar

Govindarajulu M, Pinky PD, Steinke I, Bloemer J, Ramesh S, Kariharan T, et al. 腸内代謝産物TMAOは小胞体ストレスを促進することによりシナプス可塑性欠損を引き起こす。Front Mol Neurosci. 2020;13:138.

論文

PubMed

パブメドセントラル

Google Scholar

デル・リオD、ジメッティF、カファッラP、タッソッティM、ベルニーニF、ブリゲンティF、ら。腸内微生物の代謝物トリメチルアミン-N-オキシドはヒト脳脊髄液中に存在する。Nutrients. 2017;9:2-5.

Google Scholar

Vogt NM, Romano KA, Darst BF, Engelman CD, Johnson SC, Carlsson CM, et al. 腸内細菌由来の代謝物トリメチルアミンN-オキシドはアルツハイマー病で上昇する。Alzheimer's Res Ther. 2018;10:1-8.

Google Scholar

エルゴチオネインによる神経分化誘導は、マウス神経幹細胞におけるS6K1およびニューロトロフィン4/5-TrkBシグナルの活性化を介して行われる。Cell Signal. 2019;53:269-80.

論文

CAS

PubMed

Google Scholar

食品由来の親水性抗酸化物質エルゴチオネインは脳内に分布し、マウスにおいて抗うつ作用を示す。Brain Behav. 2016;6:e00477.

論文

PubMed

パブメドセントラル

グーグル奨学生

食品由来の親水性抗酸化物質エルゴチオネインの経口投与はマウスの物体認識記憶を増強する。Curr Mol Pharm. 2021;14:220-33.

論文

CAS

Google Scholar

Crowley EK, Nolan YM, Sullivan AM. パーキンソン病における運動症状と非運動症状の治療介入としての運動：げっ歯類モデルからのエビデンス。Prog Neurobiol. 2019;172:2-22.

論文

CAS

パブコメ

グーグルスカラー

Horowitz AM, Fan X, Bieri G, Smith LK, Sanchez-Diaz CI, Schroer AB, et al. 血液因子は、神経新生と認知に対する運動の有益な効果を老化脳に伝達する。Science. 2020;369:167-73.

論文

PubMed

パブメドセントラル

グーグル奨学生

成体神経新生とBDNFの組み合わせは、アルツハイマー病モデルマウスにおける認知機能に対する運動効果を模倣する。Science. 2018;361:eaan8821.

論文

PubMed

パブメドセントラル

グーグル奨学生

Mosaferi B, Jand Y, Salari AA. 青年期早期からの抗生物質誘発性腸内細菌叢枯渇は、アルツハイマー様疾患を有する成体雄性C57BL/6マウスにおける空間記憶障害を悪化させるが、認識記憶障害は悪化させない。Brain Res Bull. 2021;176:8-17.

論文

パブコメ

グーグルスカラー

リー・J、ヴェンナVR、ダーガンDJ、シー・エイチ、フドベンコJ、プットルリN、他。無菌マウスへの若齢微生物叢移植と高齢微生物叢移植：短鎖脂肪酸の増加と認知能力の改善。Gut Microbes. 2020;12:1-14.

論文

PubMed

グーグル奨学生

ニコラスS、ヴェシエールJ、ガンディンC、ズュルガーN、ピエトリM、オイリオC、他。濃縮環境の神経発生非依存的抗うつ様効果はアディポネクチンに依存する。Psychoneuroendocrinology. 2015;57:eaan8821.

論文

Google Scholar

LiJ、Pu F、Peng C、Wang Y、Zhang Y、Wu S、et al. 抗生物質カクテルによる腸内細菌叢の枯渇は、異なる様式で成人期に宿主の認知障害と情動障害を引き起こす可能性がある。Neurobiol Dis. 2022;170:105757.

論文

パブコメ

グーグル奨学生

Yakhkeshi R, Roshani F, Akhoundzadeh K, Shafia S. 卵巣摘出外傷後ストレス障害（PTSD）モデルラットにおけるトレッドミル運動が血清コルチコステロン、血清および海馬BDNF、海馬アポトーシス、不安行動に及ぼす影響。Physiol Behav. 2022;243:113629.

論文

CAS

パブコメ

Google Scholar

アゴメラチン、ベンラファキシン、ランニング運動は拘束ストレスラットにおける不安・抑うつ様行動と記憶障害を効果的に予防する。PLoS One. 2017;12:1-23.

論文

グーグル・スカラー

Pietrelli A, Di Nardo M, Masucci A, Brusco A, Basso N, Matkovic L. Lifelong aerobic exercise reduces the stress response in rats. Neuroscience. 2018;376:94-107.

論文

PubMed

グーグルスカラー

Forouzan S, Hoffman KL, Kosten TA. メタンフェタミンへの曝露とその中止は腸内細菌叢を変化させ、ラットに抑うつ様行動効果を誘発する。Psychopharmacology. 2021;238:281-92.

論文

パブコメ

グーグル奨学生

マウスのうつ様行動に対する腸内細菌叢の影響はエンドカンナビノイド系によって媒介される。Nat Commun. 2020;11:6363.

論文

PubMed

パブメドセントラル

グーグル奨学生

ドーム-ハンセンS、ドノソF、ルカッセンPJ、クラークG、ノーランYM。腸内細菌叢と成人海馬の神経新生：てんかんの新たな焦点？Neurobiol Dis. 2022;170:105746.

論文

パブコメ

グーグルスカラー

Scott GA, Terstege DJ, Vu AP, Law S, Evans A, Epp JR. 無胚葉マウスにおける神経新生の障害：年齢と性別の影響。2020;8:407。

論文

PubMed

パブメドセントラル

Google Scholar

実験的炎症性腸疾患（IBD）に対する海馬神経幹細胞とミクログリアの反応。Mol Psychiatry. 2021;26:1248-63.

論文

パブコメ

グーグルスカラー

Sheehan D, Shanahan F. 炎症性腸疾患における腸内細菌叢。Gastroenterol Clin North Am. 2017;46:143-54.

論文

PubMed

Google Scholar

ファンセローMS、ドンHW。背側海馬と腹側海馬は機能的に異なる構造か？Neuron. 2010;65:7-19.

論文

PubMed

パブメドセントラル

Google Scholar

Hueston CM, O'Leary JD, Hoban AE, Kozareva DA, Pawley LC, O'Leary OF, et al. 海馬背側における慢性インターロイキン-1βは行動パターン分離を障害する。Brain Behav Immun. 2018;74:252-64.

論文

CAS

PubMed

グーグルスカラー

Desbonnet L, Clarke G, Traplin A, O'Sullivan O, Crispie F, Moloney RD, et al. マウスにおける青年期早期からの腸内細菌叢の減少：脳と行動への影響。Brain Behav Immun. 2015;48:165-73.

論文

CAS

パブコメ

グーグルスカラー

須藤直樹、千田雄一、相羽雄一、園田順子、大山直樹、Yu XN、他：出生後の微生物コロニー形成は、マウスの視床下部-脳下垂体-副腎系をストレス応答にプログラムする。J Physiol.

論文

PubMed

パブメドセントラル

グーグル奨学生

HeijtzRD、Wang S、Anuar F、Qian Y、Björkholm B、Samuelsson A、他。正常な腸内細菌叢は脳の発達と行動を調節する。Proc Natl Acad Sci USA. 2011;108:3047-52.

論文

PubMedセントラル

Google Scholar

Sleiman SF, Henry J, Al-Haddad R, El Hayek L, Abou Haidar E, Stringer T, et al. 運動はケトン体β-ヒドロキシ酪酸の作用を介して脳由来神経栄養因子（BDNF）の発現を促進する。Elife. 2016;5:e15092.

論文

PubMed

パブメドセントラル

Google Scholar

Boakes RA, Mills KJ, Single JP. ラットにおける活動と体重減少の関係における性差。Behav Neurosci. 1999;113:1080-9.

論文

パブコメ

グーグル奨学金

Purohit DC, Mandyam AD, Terranova MJ, Mandyam CD. 思春期における自発的な車輪走行は、雌雄ラットにおいて成体期の走行出力を明確に変化させる。Behav Brain Res.

論文

PubMed

Google Scholar

成人海馬の神経新生は神経学的に健常な被験者では豊富であるが、アルツハイマー病患者では急激に低下する。Nat Med. 2019;25:554-60.

論文

PubMed

グーグル奨学生

Sorrells SF, Paredes MF, Cebrian-Silla A, Sandoval K, Qi D, Kelley KW, et al. ヒト海馬の神経新生は小児で急激に低下し、成人では検出不可能なレベルまで低下する。Nature. 2018;555:377-81.

論文

PubMed

パブメドセントラル

Google Scholar

Kempermann G, Gage FH, Aigner L, Song H, Curtis MA, Thuret S, et al. ヒト成人の神経発生：証拠と残された疑問。Cell Stem Cell. 2018;23:25-30.

論文

CAS

PubMed

パブメドセントラル

Google Scholar

Aggarwal R, Mahajan P, Pandiya S, Bajaj A, Verma SK, Yadav P, et al. Antibiotic resistance: a global crisis, problems and solutions. Crit Rev Microbio. 1-26. Available from: https://doi.org/10.1080/1040841X.2024.2313024.

ゲリエリD、ムーンHY、ファンプラーグH.錠剤で運動：運動模倣薬の最新情報。Brain Plast. 2017;2:153-69.

論文

PubMed

パブメドセントラル

グーグル奨学生

ガローMG。認知機能とマイクロバイオーム。Int Rev Neurobiol. 2016;131:227-46.

論文

CAS

パブコメ

Google Scholar

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謝辞
Stefanie Grabrucker博士、Kieran Rea博士、Tara Foley、Patrick Fitzgeraldの技術協力に感謝する。本研究はアイルランド科学財団（SFI）の助成金（助成番号SFI/FFP/6820）を受けた。SNはIrish Research Council Postdoctoral Fellowship (GOIPD/2018/550)を受けた。YMNとALはアイルランド政府の国家開発計画（助成金番号12/RC/2273_P2）を通じて、SFIから資金提供を受けている研究センターであるAPCマイクロバイオーム・アイルランドの研究者であり、JFCは主任研究者である。

著者情報
著者および所属
アイルランド、コーク、コーク大学解剖学・神経科学科

サラ・ニコラ、セバスチャン・ドーム＝ハンセン、アオングス・ラヴェル、トマズ・F・S・バスティアンスセン、ジェーン・A・イングリッシュ、ジョン・F・クライアン、イヴォンヌ・M・ノーラン

APCマイクロバイオーム・アイルランド、コーク大学、コーク、アイルランド

サラ・ニコラ、セバスチャン・ドーム＝ハンセン、アオングス・ラベル、トマズ・F・S・バスティアンスセン、ジョン・F・クライアン＆イボンヌ・M・ノーラン

アイルランド、コーク、ウィルトン、コーク大学病院、INFANT研究センター

ジェーン・A・イングリッシュ

貢献
SN：構想、データ収集と解析、解釈、執筆-原案作成、編集。SD-H：メタボロミクスデータの解析、解釈、執筆。ALとTFSB: メタボロミクスデータの解析と解釈。JAE：監修、メタボロミクスデータの解釈。JFC：コンセプト立案、監修、レビュー、編集。YN：構想、資金獲得、監修、解釈、執筆、レビュー、編集。

責任著者
Yvonne M. Nolan宛。

倫理申告
競合利益
著者らは競合する利益はないと宣言している。

追加情報
出版社注：シュプリンガー・ネイチャーは、出版された地図の管轄権の主張および所属機関に関して中立を保っています。

補足情報
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補足資料の凡例
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補足図2
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補足図4
補足図5
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補足表2
補足表3
補足表4
補足表5
補足表6
補足表7
補足表8
権利と許可
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アップデートを確認する。CrossMarkで通貨と真正性を確認する
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Nicolas,S.、Dohm-Hansen,S.、Lavelle,A.他。運動は腸内細菌叢を介したラットの成体海馬神経新生と関連行動の減少を緩和する。Transl Psychiatry 14, 195 (2024). https://doi.org/10.1038/s41398-024-02904-0

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受領
2023年11月18日

改訂
2024年04月03日

受理
2024年04月08日

発行
2024年4月24日

DOI
https://doi.org/10.1038/s41398-024-02904-0

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