抗がん免疫化学療法におけるビフィズス菌：敵か味方か？

哉百名


Microbiome Res Rep 2023;2:24.10.20517/mrr.2023.23© The Author(s) 2023.
オープンアクセス｜総説
抗がん免疫化学療法におけるビフィズス菌：敵か味方か？

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Giorgia Procaccianti1、Sara Roggiani1,2、Gabriele Conti1,2、Patrizia Brigidi2、Silvia Turroni1、Federica D'Amico1,2
1Unit of Microbiome Science and Biotechnology, Department of Pharmacy and Biotechnology, University of Bologna, Bologna 40126, Italy.
2マイクロバイオミクスユニット、ボローニャ大学医学外科学科、ボローニャ40138、イタリア。
連絡先 Silvia Turroni教授、ボローニャ大学薬学・バイオテクノロジー学部マイクロバイオーム科学・バイオテクノロジーユニット、Via Belmeloro 6, Bologna 40126, Italy。電子メール：silvia.turroni@unibo.it
本稿は特集「ビフィズス菌」に属する： 人生のあらゆる段階におけるヒト腸内細菌叢の重要な微生物群
受理：2023年4月8日 2023年4月8日｜第一回決定：2023年6月2日｜改訂：2023年6月20日｜受理：2023年7月3日｜発行：2023年7月10日 2023年7月3日｜出版：2023年7月10日
学術編集者 クリスチャン・ミラーニ｜コピーエディター： プロダクション・エディター: Lin He リン・へ
© The Author(s) 2023. オープンアクセス この記事は、クリエイティブ・コモンズ 表示 4.0 国際ライセンス (https://lpsn.dsmz.de/search?word=bifidobacterium) の下でライセンスされています。このライセンスは、原著者と出典に適切なクレジットを与え、クリエイティブ・コモンズ・ライセンスへのリンクを提供し、変更が加えられた場合を示す限り、営利目的であっても、いかなる媒体や形式においても、無制限の使用、共有、翻案、配布、複製を許可するものです。
要旨
腸内細菌叢は、がんを含むヒトの病態生理に無数の影響を及ぼしていることから、近年急激に注目を集めている。抗がん治療の研究では、再発のリスクを軽減しながら治療に対する反応を改善するための新たなヒントが常に模索されている。このような状況の中で、腸内微生物の生態系（特に小児の生態系）に生息し、健康に関連する微生物と考えられているビフィズス菌は、予後改善のための抗がん治療を支援する重要な標的として浮上してきた。しかし最近、抗癌免疫化学療法においてビフィズス菌が好ましくない役割を果たすという仮説を立てた研究者もおり、この分野の混乱につながっている。この叙述的総説では、抗癌治療に関連したビフィドバクテリウム属細菌の役割に関する現在の知見を要約し、癌患者の腸内細菌叢におけるその存在の是非について論じている。続いて、ビフィズス菌のプロバイオティクス株の投与に基づく現在の介入戦略について論じている。最後に、免疫化学療法の長期的な成功のために、特にその根底にある分子メカニズムに関する確かな実験的証拠を提供し、この微生物に関する論争を解決するために、さらなる研究、特に機能的研究を行う必要性が強調されている。
キーワード
ビフィズス菌、抗炎症、炎症促進、乳酸、がん、免疫化学療法、治療効果
はじめに
ビフィドバクテリウム（Bifidobacterium）は、放線菌門（Actinomycetota）に属する、二叉（bifurcated）形状を持つ非胞子形成性のグラム陽性細菌である。1900年に母乳栄養児の糞便から初めて分離されて以来[1]、約118種が同定され、ビフィドバクテリウム属に含まれている[2]（lpsn.dsmz.de）。長年にわたり、この属に属する種は、ヒトの健康に有益な効果をもたらすことから、その重要性が高まっており、食品医薬品局（FDA）のGRAS（Generally Recognized As Safe）ステータスを取得し、欧州食品安全機関（EFSA）のQPS（Qualified Presumption of Safety）リストに掲載され、プロバイオティクスとして食品および製薬業界で広く使用されている。
ビフィズス菌は、ヒトをはじめとする哺乳類、昆虫、鳥類の消化管など、いくつかの生態的ニッチに生息している[3,4]。ビフィドバクテリウム属は、乳児、特に母乳栄養児の腸内細菌叢（GM）の最初のコロニー形成者であり、ヒトミルクオリゴ糖（HMOs）を代謝する能力により、そこに豊富に存在する[5]。その後、母乳育児が中止され、固形食が導入されると、ビフィドバクテリウム属のほぼ単数優勢は終わりを告げ、GMは他の（より厳密に嫌気性の）微生物によってコロニー形成され始め、より成人に近い組成となる[6]。ほとんどの成人型GMでは、ビフィドバクテリウムは、はるかに低い割合（平均相対存在量、2-14％）であるものの、依然として関連する成分を構成している[7]。ビフィドバクテリウム属菌のさらなる減少は、種の多様性の減少とともに加齢とともに観察され、これは免疫老化と相関している[8-10]。対照的に、ビフィズス菌の高い出現率または有病率は、世界中の百寿者（およびそれ以降）で認められ、健康的な加齢や長寿との関連を示唆している[10-12]。
ビフィズス菌の生態学的適性は、食事および宿主由来の炭水化物を代謝する能力によって説明することができ、ヒトの生理学において重要かつ多因子的な役割を果たす短鎖脂肪酸（SCFA）の産生につながる[2,13,14]。ビフィズス菌のグリコバイオームは他の腸内常在菌の中でも最大級のものであり、いくつかのグリコシルヒドラーゼ、グリコシルトランスフェラーゼ、糖質エステラーゼから構成されている[15]。さらに、特定のビフィズス菌属は葉酸とトリプトファン由来のインドールを合成することができる[16]。前者は細胞代謝、免疫発達、エピジェネティック修飾[17-19]に関与し、後者は腸上皮の完全性を改善し、アリール炭化水素受容体リガンドとして腸粘膜免疫応答を制御する[20-22]。ビフィズス菌はまた、免疫系を調節し、抗菌ペプチド（すなわちバクテリオシン）や有機酸（すなわち乳酸や酢酸）を産生することによって、病原体の増殖を抑えることができる[23]。特に、有機酸の蓄積は周辺環境の酸性化につながるため、pH感受性の低い細菌の増殖を抑制する[24,25]。
ビフィドバクテリウム属の有益な効果や、さまざまなヘルスケア環境におけるプロバイオティクスとしての利用の背景には、これらすべての活性がある[26,27]。当然のことながら、GMの変化（すなわち、ディスバイオーシス）には、年齢に関係なく、ビフィズス菌の過少発現がしばしば含まれる[28-31]。さらに、様々な研究が、ビフィズス菌の単独または他の乳酸菌（特に乳酸桿菌）との併用投与が、いくつかの腸および腸外疾患、例えば以下のような症状の緩和に役立つことを報告している、 炎症性腸疾患[32]、過敏性腸症候群[33]、抗生物質関連下痢[34]およびクロストリジウム・ディフィシル関連下痢[35]、壊死性腸炎[36]、アレルギー[37]、全身性エリテマトーデス[38]、アトピー性皮膚炎[39]などである。
前述のような病理学的背景において、ビフィズス菌の有用性は十分に確立されているが、がん領域におけるその役割についてはまだ議論の余地があり、免疫機能の改善や術後合併症の軽減を示唆するエビデンスもあれば、免疫化学的抵抗性や治療失敗との関連を示唆する最近のエビデンスもある[40]［図1］。
図1. ビフィズス菌と抗がん免疫化学療法に対する反応におけるその論争の的となっている役割。ビフィズス菌は、エフェクターTリンパ球や樹状細胞の刺激や活性化を通じて、免疫化学療法に対する反応と関連している。一方、ビフィズス菌はTreg細胞の誘導、抗炎症性サイトカインの刺激、一般的な免疫抑制効果（これも短鎖脂肪酸-SCFAによって媒介される）と関連している。さらに、乳酸を産生するビフィズス菌の能力は、腫瘍の成長を促進することで知られる「ワールブルグ効果」との仮説的関連性を示唆しており、免疫化学療法の効果を制限する可能性がある。この図は、Creative Commons Attribution 3.0 unported licenseの下でライセンスされたServier社提供のServier Medical ArtとFlaticon resourcesの画像を一部使用して作成された。
本総説では、GMと免疫化学療法との関係を要約した後、がん患者のGMにおけるビフィズス菌の存在、およびプロバイオティクス製剤におけるビフィズス菌の投与が治療反応と主要な臨床転帰に及ぼす影響を評価する最新の研究について論じる。最後に、抗がん免疫化学療法におけるビフィズス菌の役割について確かな実験的証拠を提供するために、純粋な関連性の観察からメカニズム的な垣間見へと移行するために、特に機能的な研究をさらに行う必要性を強調する。この役割を明確にすることで、現在の介入戦略を改善し、真に成功するプレシジョン・メディシン・アプローチを実現することが可能になる。
免疫化学療法に対する反応と腸内細菌叢の関係
近年、様々なタイプの癌において、腸内細菌叢と免疫化学療法との間に双方向の関係があることが、いくつかの研究によって明らかにされた。実際、腸内細菌が存在しないと治療効果が著しく低下することから、腸内常在微生物がいくつかのメカニズムを通じて抗がん免疫応答を調節している可能性が示唆されている[40,41]。腸内微生物と抗がん治療との複雑な相互関係を示す最初の例は、化学療法薬として承認されているシクロホスファミドである。シクロホスファミドはマウスのGM組成を変化させ、特定のグラム陽性菌の二次リンパ器官への移行を促進し、Th17細胞の産生を刺激することが示されている[42,43]。実際、無菌マウスや広域抗生物質で治療したマウスは、シクロホスファミドに基づく治療に対して抵抗性を示した[43]。特に抗腫瘍反応は、Lactobacillus johnsonii、Enterococcus hirae、Barnesiella intestinihominisのレベルの増加と関連していた[43]。数年後、Daillereらによるエレガントな研究により、E. hiraeとB. intestinihominisが腫瘍細胞に対する免疫応答を刺激できるメカニズムが明らかにされた[44]。前者は小腸から二次リンパ系臓器に移行し、腫瘍内CD8/Treg比を増加させ、後者は大腸に過剰に存在し、インターフェロン-γ（IFN-γ）産生T細胞のがん病巣への浸潤を促進した。これらの知見をさらに裏付けるように、シクロホスファミドの抗腫瘍活性は、抗生物質治療後にE. hiraeを経口投与したマウスモデルで回復した。
遺伝子組換えはまた、免疫療法の有効性を調節することができる[45-47]。免疫チェックポイント阻害剤は、その開発以来、抗がん剤治療の状況を一変させ、メラノーマ[48]や腎細胞がん[49]などのいくつかのがんだけでなく、非小細胞肺がん（NSCLC）[50,51]やミスマッチ修復欠損大腸がん（CRC）[52]などの非免疫原性とみなされる悪性腫瘍の臨床転帰をも好転させた。免疫チェックポイント療法は、T細胞の制御経路を標的とし、その阻害シグナルを除去することで、腫瘍に反応したT細胞が効果的な抗腫瘍反応を発揮できるようにするものである[53]。抗生物質を投与したマウスを用いた初期の研究では、CpG-オリゴヌクレオチド免疫療法とプラチナ製剤ベースの化学療法の両方に障害を与えるGMの変化が見られた。一方、抗生物質を投与していないマウスでは、骨髄細胞やT細胞による腫瘍壊死因子α（TNFα）の産生を介した腫瘍増殖の抑制が示された。実際、抗生物質投与は、単球、マクロファージ、樹状細胞などの免疫細胞によるTNFαや他のサイトカインの産生を障害し、腫瘍の退縮を抑制した[42]。さらに、抗細胞傷害性Tリンパ球関連蛋白質4（抗CTLA-4）抗体の抗腫瘍効果は、メラノーマに対するT細胞応答を刺激することができる別個のバクテロイデス種の存在と関連していた。実際、無菌マウスや抗生物質で治療したマウスは抗CTLA-4に反応しなかったが、バクテロイデス・フラギリスを摂取させたところ、抗がん治療の効果が回復した。同じモデルマウスにB. fragilis多糖体を免疫するか、B. fragilis特異的T細胞を養子移入することによってのみ、同じ抗がん作用が得られた。特に、B. fragilisはリンパ節におけるTh1免疫応答と腫瘍環境における樹状細胞の成熟に関連し、それによってCTLA-4の遮断が回復した。メラノーマ患者においても同様の結果が得られ、抗CTLA-4効果は、B. fragilisまたはBacteroides thetaiotaomicronの過剰発現によって媒介されるT細胞応答と関連していた[48]。ヒトからマウスモデルへの糞便微生物移植により、抗CTLA-4治療が、上述のすべての抗がん特性を有するB. fragilisの増殖を促進することがさらに確認された。さらに最近では、CTLA-4を標的とした免疫チェックポイント阻害剤であるイピリムマブを投与された転移性黒色腫患者のGM解析から、フェーカリバクテリウムやその他のファーミキューテス門のメンバーのレベルが高いことが、生存期間の延長だけでなく、イピリムマブ誘発性大腸炎の発症の減少とも関連していることが明らかになった[54]。同様に、プログラム細胞死タンパク質1（PD-1）は、エフェクター機能をダウンレギュレートし、腫瘍に対する免疫カスケードの非活性化につながる免疫応答を抑制する阻害性受容体の一つである。PD-1に対する免疫療法は、一部のがんにおいて腫瘍の退縮を可能にした[55-59]。GMに関しては、腎臓がんと肺がんにおける研究で、非応答者はIL-12経路を介して腫瘍微小環境への活性化Tリンパ球の動員を促進するアッカーマンシア・ムチニフィラのレベルが低下しているという特徴が示された[47]。最近の研究で、免疫チェックポイント阻害剤による治療を受けたNSCLC患者の予後因子としてのアッカーマンシアの関連性が確認された[60]。特に著者らは、ベースラインにおけるアッカーマンシアの相対的な存在量が、客観的奏効率と全生存期間の延長という治療上の利点と関連していることを発見した。さらに、アッケマンソウの腸内滞留は腸内生態系の豊かさの代用であり、一般に良好な転帰と関連していることが判明した。最後に、メラノーマ患者を対象とした2つの研究により、PD-1遮断療法が奏効した患者において、その抗腫瘍効果を増強する他の常在微生物が同定された[45,46]。注目すべきは、反応者は個体間の多様性（これは自分のGMフィンガープリントや独自性を保持していることを示唆する）が高く、Faecalibacteriumやその他の健康に関連するRuminococcaceaeのメンバーのレベルが高いことで、腫瘍微小環境における抗原提示やT細胞機能の増強に関与していた[45]。現在までに免疫化学療法の成功（または失敗）に関与することが示唆されているビフィズス菌以外の細菌のリストについては、関連文献を参照されたい（例えば、がん免疫療法を媒介する病原性細菌と非病原性細菌を含むGuptaらによる2021年[61]の表1や、さまざまながんモデルにおける治療成績の向上のために、腫瘍向性、有意な免疫調節、および安全性プロファイルの改善を強化した人工細菌についても論じたTangらによる2022年[62]）。
表1
ClinicalTrials.govに過去2年間に登録された、がん患者の補助療法としてのビフィズス菌の使用を含む臨床試験（2023年3月現在）。検索語には "がん "または "腫瘍 "と "ビフィズス菌 "の組み合わせを含む。
タイトルステータス結果条件介入場所URL免疫療法を受けている進行肝がん患者におけるビフィズス菌療法の安全性および有効性募集中利用不可進行肝細胞がんビフィズス菌経口製剤中国https://clinicaltrials. gov/ct2/show/NCT05620004肝細胞がん患者における術後肝機能回復を促進するBIFICOの臨床試験実施中募集中肝細胞がんBIFICO（ビフィズス菌製剤）中国https://clinicaltrials. gov/ct2/show/NCT05178524Lactobacillus Bifidobacterium V9 (Kex02) Improving the Efficacy of Carilizumab Combined With Platinum in Non-small Cell Lung Cancer募集中非小細胞肺がんビフィズス菌・乳酸菌；プラセボ中国https://clinicaltrials. gov/ct2/show/NCT05094167放射線療法を受ける上咽頭がん患者における口腔粘膜炎に対するビフィズス菌、乳酸菌および腸球菌の生きた複合カプセルの効果状態不明募集中上咽頭がんにおける口腔粘膜炎乳酸菌、ビフィズス菌および腸球菌中国https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03112837
ビフィズス菌と免疫化学療法の展望
この文脈において、ビフィズス菌は免疫化学療法に対する反応に直接関与していることから、特別な注目に値する[63,64]。例えば2015年、Sivanらは2つの異なる施設から購入したマウスモデル[65]、すなわちJackson Laboratory（JAX）マウスとTaconic Farms（TAC）マウスにおける抗腫瘍Tリンパ球応答を比較した。TACマウスに比べ、JAXマウスは十分な抗腫瘍免疫を獲得した。興味深いことに、両マウスはGM組成にも違いがあり、JAXマウスではビフィズス菌が過剰であった。両モデルマウスでメラノーマを誘発したところ、JAXマウスでは腫瘍細胞の増殖が抑制され、T細胞を介した免疫監視が強化された。ビフィズス菌、特にB. breve、B. longum、B. adolescentisの過剰摂取は、T細胞エフェクターの活性化を介する抗腫瘍反応と正の相関を示した。さらに、ビフィズス菌が減少したマウスにB. breveとB. longumを経口投与すると、単独で自然悪性黒色腫の増殖を抑えるのに十分であり、免疫療法（抗PD-L1）と併用することで、特異的な抗腫瘍T細胞応答を回復させ、腫瘍の進展はほぼ消失した。腫瘍微小環境におけるT細胞活性化につながる樹状細胞機能の亢進は、B. breveまたはB. longumを投与したマウスで、無菌マウスやGMにビフィズス菌をもともと含まないマウスと比較して示された。これらの知見は、転移性黒色腫患者のコホートで検証された。メタゲノムシークエンシングにより、抗PD-L1免疫療法に反応した患者では、A. muciniphila、Collinsella aerofaciens、Enterococcus faeciumとともに、B. longumが治療前に濃縮されていることが明らかになった[46]。さらに、レスポンダーGMを有する無菌マウスに糞便微生物叢を移植すると、抗PD-L1治療効果が回復した。Rongらによる研究では、ビフィズス菌がメモリー細胞としてのCD8+ T細胞の長期生存を促進することによって抗腫瘍免疫応答を増強し、その結果、いくつかの免疫療法治療において免疫応答を刺激する可能性が示唆された[66]。別の最近の研究では、ビフィズス菌株が動物モデルにおいて強力なCD8+ T細胞を介する抗腫瘍免疫を誘導し、免疫チェックポイント阻害剤による治療を増強することが実証された[67]。興味深いことに、その数年前、Liらは、ビフィズス菌が消化管から血流に移行し、腫瘍細胞によって形成される低酸素で栄養豊富な環境で生存する能力により、腫瘍に選択的に集積することを示すことで、腫瘍部位におけるビフィズス菌の直接的な役割を示唆した[68]。さらに、抗がん遺伝子を標的腫瘍に輸送する高度に特異的なベクターとしてのB.adolescentisの可能性も実証されている。肝がん細胞を皮下移植したマウスモデルにおいて、血管新生阻害タンパク質エンドスタチンをコードする遺伝子を発現するようにあらかじめ形質転換したB. adolescentisを静脈内注射すると、腫瘍床内での微生物の発芽と増殖が認められたが、非悪性組織では認められなかった。さらに、エンドスタチンの腫瘍内発現と、それによる腫瘍増殖の抑制が観察された。
一方、免疫化学療法に対するビフィズス菌の反応において、必ずしも好ましい役割ばかりではないという証拠も蓄積されつつある。例えば、上皮性卵巣がんで治療を受けたプラチナ製剤抵抗性患者のGMには、ビフィズス菌が過剰に存在していた[70]。著者らが推測したように、これらの微生物が代謝の一環として産生する乳酸が、「ワールブルグ効果」（すなわち、好気的解糖による乳酸産生）の燃料となる可能性がある[71,72]。乳酸産生の増加は腫瘍細胞で頻繁に観察され、血管新生、腫瘍増殖、炎症、転移、上皮間葉転換、免疫回避を促進する。そこで著者らが提唱した仮説は、ビフィズス菌、そして潜在的には他の乳酸菌が乳酸サイクルを阻害し、局所的・全身的な乳酸の生物学的利用能を増加させ、腫瘍の進行や化学療法の有効性に影響を及ぼす可能性があるというものである。興味深いことではあるが、これらの推測は、乳酸値（およびそのアイソフォーム）を直接測定することなく、白金製剤抵抗性患者と白金製剤感受性患者において、ビフィズス菌やその他の潜在的乳酸産生菌（および予測される乳酸産生経路）の割合が増加する一方、乳酸利用菌の割合が減少することを検出したことに基づいていることに注意すべきである。この点に関して、腸内で一般的に産生される乳酸レベルは、ワールブルグ効果[72]によって腫瘍部位で得られるレベルよりもはるかに低いため、提案されている関連性を検証する必要性がさらに強調されている。さらに、潜在的な乳酸産生/利用因子のGM変化が、他の宿主因子との組み合わせによる化学療法の副作用に過ぎず、治療反応に直接関与しない可能性も否定できない。しかしながら、胃腸がん患者においてビフィドバクテリウムを含む乳酸菌の増加が同様に証明され、外因性の乳酸供給によっても腫瘍の発生に影響を及ぼす役割が示唆された以前の証拠がある[73]。繰り返しになるが、これらは純粋に関連した観察結果であり、特に消化管以外のがんにおいては概念の証明が必須である。
後者の推測を支持するものとして、ビフィズス菌がSCFAの産生とTreg細胞およびIL-10の誘導を媒介とする抗炎症的役割を担っていることが知られていることを挙げておく。上記の研究が示唆しているように、おそらく差別化要因は免疫療法と化学療法のプロトコールの使い分けであろう。免疫療法の文脈では、ビフィズス菌によって誘導された腸内のTreg細胞が腫瘍微小環境に移動し、免疫監視からの腫瘍細胞の回避機構を促進するのではないかという仮説が成り立つ。この点に関して、マウスモデルを用いた非常にエレガントで最近の研究で、Fidelleらは、腸向性T細胞が実際に離れた腫瘍に移動し、免疫チェックポイント阻害剤の治療効果を損なう可能性があることを明らかにした[74]。注目すべきことに、このような移転は、腸内皮細胞上の粘膜アドレシン細胞接着分子1（MAdCAM-1）の発現が腸内腐敗によってダウンレギュレートされることによって促進された。MAdCAM-1-47相互作用が破壊されると、Treg17細胞は回腸固有層や腸管関連リンパ組織から離れた腫瘍や腫瘍排出リンパ節に移動し、そこでIL-10、CD39、CD73などの免疫抑制分子を産生することによって免疫チェックポイント阻害剤の治療効果を損なう。さらに、腫瘍微小環境は、腫瘍浸潤Treg細胞の代謝再プログラミングと関連していることが判明し、（グルコースの代わりに）脂肪酸代謝への依存を高め、ワールブルグ効果をさらに助長している[75]。しかしながら、腫瘍部位へのTreg細胞の移動過程や、移動した免疫細胞とがん細胞との相互作用（代謝挙動を促進する因子を含む）は、まだ完全には解明されていない非常に複雑なプロセスである。がん免疫監視における腸内Tregの役割と、ビフィズス菌（または他のGM成分）がこの複雑な図式にどのように関与しているのかを解明するには、さらなる証拠が必要である。
ビフィズス菌SPPを用いた腸内マイクロバイオームベースの抗がん剤介入戦略
がんにおけるビフィズス菌の機能的役割を研究する臨床および前臨床研究の結果は、これまでのところ悲しいことに結論が出ていない。しかしながら、プロバイオティクスとしてのビフィズス菌の使用は、単独またはラクトバチルス属との併用により、複数の病理学的状況において多くの利益をもたらしている[76]。特にがんに関しては、ビフィズス菌の摂取はマウスにおけるCRCの発症に対する防御をもたらし[77]、CRC患者における免疫機能を改善した[78]。さらに、ビフィズス菌はCRC患者や大腸切除術や肝転移切除術を受けた患者において、手術や化学療法の二次的影響を緩和した[79,80]。特にB. breveは、小児コホートにおいて化学療法後のGM異常症を軽減し、感染症の発症を抑制した[81]。対照的に、ビフィドバクテリウム属菌とラクトバチルス属菌のカクテルで治療した頭頸部がん患者に焦点を当てた別の研究では、患者の臨床転帰（すなわち、炎症マーカーと腸透過性）に改善は見られなかった[82]。しかしながら、このような相反する結果は、GMおよび宿主ゲノムの個人差によって部分的に説明できるかもしれないことに言及しておく必要がある。実際、いくつかの研究で、プロバイオティクスの腸内コロニー形成と機能性は、個々の遺伝子組み換え体、宿主の遺伝子発現プロファイル、その他の外因性因子に強く影響されることが確認されている[83-85]。
上記にもかかわらず、がん患者に対するビフィズス菌の介入の治療的可能性を検討するために、多くの臨床試験が計画されている（一部は現在も進行中）。過去2年間に登録された臨床試験の一覧を表1に示す。免疫療法を受けている進行肝癌患者30人を対象とした現在進行中の介入無作為化試験において、Xieらはビフィズス菌を含む乳酸菌のカクテルを投与した患者と投与しなかった患者のGMをプロファイリングしている（NCT05620004）。別の介入ランダム化臨床試験は、NSCLC患者46人を対象に乳酸菌とビフィズス菌の経口投与が免疫化学療法の有効性に及ぼす影響を評価するために計画された（NCT05094167）。現在進行中の他の研究では、治療関連の副作用を緩和することにより、がん摘出手術前後の患者の状態を改善するビフィズス菌の役割について調査している[86,87]。さらに、肝細胞がん患者180人を対象としたランダム化比較臨床試験（NCT05178524）において、研究者らは肝切除の周術期に薬物療法を持続させる介入戦略としてビフィズス菌に富むBIFICOを用い、術後の肝機能回復を観察した。このプロジェクトで最初に発表された研究では、GMプロファイルが肝切除後の肝機能回復速度に影響することが明らかにされ、やはりビフィズス菌が主要な役割を果たした。介入ランダム化臨床試験（NCT03112837）において、研究者らは上咽頭癌患者を対象に、ビフィズス菌、乳酸桿菌、腸球菌の複合生カプセルの影響を評価した。特に、この研究の目的は、根治的放射線療法を受けている患者において、GM調節が放射線誘発性粘膜炎の重症度を減少させるかどうかを決定することであった。実際、放射線誘発性粘膜炎は、頭頸部放射線治療を受けている患者の急性粘膜反応であり、線量制限的で衰弱させる副作用につながる。
結論と今後の傾向
GMは現在、抗がん治療の成功を含め、宿主の健康維持に焦点を当てた研究において主導的な役割を果たしている。このシナリオでは、いくつかの研究がビフィズス菌と免疫化学療法に対する反応性の改善に関連している。しかし、ビフィズス菌のよく知られた抗炎症作用や免疫抑制作用、プラチナ製剤耐性との最近の関連性から、決定的な結論を導き出すことはできない。とはいえ、がん患者にビフィズス菌を直接摂取させる臨床試験がすでにいくつか進行中である。多くの知識のギャップを埋め、確かな実験的証拠を提供するためには、大規模コホートでのさらなる研究が必要であることは言うまでもない。このような研究は、メタボロミクスを含むさまざまなオミックスアプローチや動物モデルを用いて実施され、最終的には単純な関連性を超えて、その根底にある分子メカニズムを明らかにする必要がある。このような目標を達成することによってのみ、真の意味で精密戦略を実施することが可能になる。近い将来、ビフィズス菌株は、ある状況下で特定の抗がん作用を誘発するために合理的に利用されるだけでなく、免疫化学療法プロトコールの成功に不可欠な機能性を高めたり、妨げたりするように最終的に操作されることも予見できる。少なくとも、ビフィズス菌由来のポストバイオティクス[88]を用いて、関係する分子アクターを直接利用することにより、有益な効果を特異的に付与することは可能である。これは、しばしば免疫不全に陥り、感染症や敗血症のリスクが高まるがん患者の場合に、特に関連する可能性がある。
宣言
著者らの貢献
原案の執筆： Procaccianti G、Roggiani S、Conti G
原稿の校閲と編集： トゥローニS、ダミコF
原稿作成時の監督：D'Amico F、Turroni S、Roggiani S、Conti G D'Amico F、Turroni S、Brigidi P
すべての著者が原稿を読み、掲載版に同意した。
データおよび資料の入手可能性
該当なし。
資金援助およびスポンサーシップ
なし。
利益相反
すべての著者は利益相反がないことを宣言した。
倫理的承認および参加同意
該当なし。
出版に関する同意
該当なし。
著作権
© 著者（複数可） 2023.
参考文献

  1. Henry T. Recherches sur la intestinale des nourrissons:(état normal et pathologique). https://books.google.com.hk/books/about/Recherches_sur_la_flore_intestinale_des.html?id=jrdkcgAACAAJ&redir_esc=y から入手可能。[最終アクセス日：2023年7月5日]。

  2. 乳児腸管関連ビフィズス菌のヒトミルクオリゴ糖同化経路の多様性：遺伝子セットの有病率とビフィズス菌リッチな微生物叢形成との相関. Nutrients 2019;12:71.
    DOIPubMedPMC

  3. Alberoni D, Gaggìa F, Baffoni L, Modesto MM, Biavati B, Di Gioia D. Bifidobacterium xylocopae sp. nov. and bifidobacterium aemilianum sp. nov., from carpenter bee (xylocopa violacea) digestive tract. Syst Appl Microbiol 2019;42:205-16.
    DOIPubMed

  4. Modesto M, Puglisi E, Bonetti A, et al. Bifidobacterium primatium sp. nov., bifidobacterium scaligerum sp. nov., bifidobacterium felsineum sp. nov. and bifidobacterium simiarum sp. nov.: cotton top tamarin (saguinus oedipus) and the emperor tamarin (saguinus imperator)の糞便から分離された4つの新規分類群。Syst Appl Microbiol 2018;41:593-603.
    DOI

  5. Macpherson AJ, de Agüero MG, Ganal-Vonarburg SC. How nutrition and the maternal microbiota shape the neonatal immune system. Nat Rev Immunol 2017;17:508-17.
    DOIPubMed

  6. Stewart CJ, Ajami NJ, O'Brien JL, et al. TEDDY研究による幼児期における腸内細菌叢の時間的発達。Nature 2018;562:583-8.
    DOIPubMedPMC

  7. 新生児から百歳までの腸内細菌叢組成の加齢変化：横断研究。BMC Microbiol 2016;16:90.
    DOIPubMedPMC

  8. Hopkins MJ, Macfarlane GT. 加齢およびクロストリジウム・ディフィシル感染に伴うヒト糞便中の優勢細菌集団の変化。J Med Microbiol 2002;51:448-54.
    DOIPubMed

  9. Woodmansey（ウッドマンジー）EJ、McMurdo（マクマード）ME、Macfarlane（マクファーレン）GT、Macfarlane（マクファーレン）S. 若年成人および抗生物質投与群と非投与群の高齢者における糞便微生物群の組成および代謝活性の比較。Appl Environ Microbiol 2004;70:6113-22.
    DOIPubMedPMC

  10. Biagi E, Franceschi C, Rampelli S, et al. 腸内細菌叢と極端な長寿。Curr Biol 2016;26:1480-5.
    DOI

  11. Biagi E, Rampelli S, Turroni S, Quercia S, Candela M, Brigidi P. The gut microbiota of centenarians: signatures of longevity in the gut microbiota profile. Mech Ageing Dev 2017;165:180-4.
    DOIPubMed

  12. Rampelli S, Soverini M, D'Amico F, et al. Shotgun metagenomics of gut microbiota in humans with up to extreme longevity and the increasing role of xenobiotic degradation.
    DOIPubMedPMC

  13. Bifidobacteria and butyrate-producing colon bacteria: importance and strategies for their stimulation in the human gut. Front Microbiol 2016;7:979.
    DOIPubMedPMC

  14. 食物繊維から宿主生理へ：重要な細菌代謝産物としての短鎖脂肪酸。Cell 2016;165:1332-45.
    DOIPubMed

  15. Milani C, Lugli GA, Duranti S, et al. Bifidobacteria exhibit social behavior through carbohydrate resource sharing in the gut. Sci Rep 2015;5:15782.
    DOIPubMedPMC

  16. Wong CB, Odamaki T, Xiao JZ. ヒト常在性ビフィズス菌（HRB）がヒトの腸内に常在している理由と、その健康増進効果の可能性に関する洞察。FEMS Microbiol Rev 2020;44:369-85.
    DOIPubMedPMC

  17. 菅原秀樹、小田巻哲也、橋倉直樹、阿部文彦、蕭昱（Xiao JZ）。由来が異なるビフィズス菌による葉酸産生の違い。Biosci Microbiota Food Health 2015;34:87-93.
    DOIPubMedPMC

  18. D'Aimmo MR, Mattarelli P, Biavati B, Carlsson NG, Andlid T. 天然葉酸源としてのビフィズス菌の可能性。J Appl Microbiol 2012;112:975-84.
    DOIPubMed

  19. Jacob RA. 葉酸、DNAメチル化、および遺伝子発現：自然と育ちの要因。Am J Clin Nutr 2000;72:903-4.
    DOIPubMed

  20. ビフィズス菌が分泌するトリプトファンの代謝産物であるインドール-3-乳酸は、未成熟な腸において抗炎症作用を示す。Pediatr Res 2020;88:209-17.
    DOIPubMedPMC

  21. Hubbard TD, Murray IA, Bisson WH, et al. 微生物叢由来のインドールを感知するヒトアリル炭化水素受容体の適応。Sci Rep 2015;5:12689.
    DOIPubMedPMC

  22. Lanz TV, Becker S, Mohapatra SR, Opitz CA, Wick W, Platten M. In vivoにおけるトリプトファン補給によるTh1分化の抑制。Amino Acids 2017;49:1169-75.
    DOIPubMed

  23. Lim HJ, Shin HS. ビフィズス菌株の抗菌および免疫調節効果：総説。J Microbiol Biotechnol 2020;30:1793-800.
    DOIPubMedPMC

  24. Kovanda L, Zhang W, Wei X, et al. 数種のグラム陰性およびグラム陽性細菌に対する有機酸およびその誘導体のin vitro抗菌活性。Molecules 2019;24:3770.
    DOIPubMedPMC

  25. ビフィズス菌は酢酸の産生により腸管病原性感染症から身を守る。Nature 2011;469:543-7.
    DOI

  26. Yao S, Zhao Z, Wang W, Liu X. Bifidobacterium longum: protection against inflammatory bowel disease. J Immunol Res 2021;2021:8030297.
    DOIPubMedPMC

  27. 院内抗生物質治療中のプロバイオティクスは多剤耐性菌による腸内細菌叢のコロニー形成を防ぐか？Front Public Health 2020;8:578089.
    DOIPubMedPMC

  28. 長期喘息のアレルギー患者は、ビフィズス菌レベルが低い。PLoS One 2016;11:e0147809.
    DOIPubMedPMC

  29. Gao X, Jia R, Xie L, Kuang L, Feng L, Wan C. 学童期の肥満と腸内大腸菌およびビフィズス菌との相関：症例対照研究。BMC Pediatr 2015;15:64.
    DOIPubMedPMC

  30. Taverniti V, Guglielmetti S. 過敏性腸症候群における腸内細菌叢研究の方法論的問題点。World J Gastroenterol 2014;20:8821-36.
    DOIPubMedPMC

  31. Murri M, Leiva I, Gomez-Zumaquero JM, et al. 1型糖尿病患児の腸内細菌叢は健常児と異なる：症例対照研究。BMC Med 2013;11:46.
    DOIPubMedPMC

  32. ビフィズス菌35624は腸を超えて宿主の炎症プロセスを調節する。Gut Microbes 2013;4:325-39.
    DOIPubMedPMC

  33. 臨床試験：便秘を伴う過敏性腸症候群におけるビフィズス菌DN-173 010を含む発酵乳製品の腹部膨満感および胃腸通過に対する効果。Aliment Pharmacol Ther 2009;29:104-14.
    DOIPubMed

  34. Corrêa NB, Péret Filho LA, Penna FJ, Lima FM, Nicoli JR. 乳幼児における抗生物質関連下痢予防のためのビフィズス菌と連鎖球菌のランダム化配合対照試験。J Clin Gastroenterol 2005;39:385-9.
    DOIPubMed

  35. Plummer S, Weaver MA, Harris JC, Dee P, Hunter J. Clostridium difficile pilot study: Effect of probiotic supplementation on the incidence of c. difficile diarrhoea. Int Microbiol 2004;7:59-62.
    PubMed

  36. 超低出生体重早産児における経口プロバイオティクスによる壊死性腸炎の予防：多施設共同無作為化比較試験。Pediatrics 2008;122:693-700.
    DOI

  37. プロバイオティクスBifidobacterium lactis NCC2818のイネ科花粉に対する季節性アレルギー性鼻炎患者における免疫調節効果：探索的無作為化プラセボ対照臨床試験。Eur J Clin Nutr 2013;67:161-7.
    DOI

  38. López P, de Paz B, Rodríguez-Carrio J, et al. Th17反応と天然IgM抗体は、全身性エリテマトーデス患者における腸内細菌叢組成と関連している。Sci Rep 2016;6:24072.
    DOIPubMedPMC

  39. Yeşilova Y, Çalka Ö, Akdeniz N, Berktaş M. Effect of probiotics on the treatment of children with atopic dermatitis. Ann Dermatol 2012;24:189-93.
    DOIPubMedPMC

  40. D'Amico F, Barone M, Tavella T, Rampelli S, Brigidi P, Turroni S. 腫瘍精密医療における宿主マイクロバイオーム：どこまで進んでいるか？Curr Med Chem 2022;29:3202-30.
    DOIPubMed

  41. Microbiota: a key orchestrator of cancer therapy. Nat Rev Cancer 2017;17:271-85.
    DOIPubMed

  42. シクロホスファミドはがん患者においてTh17細胞の分化を誘導する。Cancer Res 2011;71:661-5.
    DOI

  43. 腸内細菌叢はシクロホスファミドの抗がん免疫効果を調節する。Science 2013;342:971-6.
    DOIPubMedPMC

  44. Enterococcus hiraeおよびbarnesiella intestinihominisは、シクロホスファミドによる治療的免疫調節効果を促進する。Immunity 2016;45:931-43.
    DOIPubMed

  45. Gopalakrishnan V, Spencer CN, Nezi L, et al. Gut microbiome modulates response to anti-PD-1 immunotherapy in melanoma patients. Science 2018;359:97-103.
    DOIPubMedPMC

  46. Matson V, Fessler J, Bao R, et al. 通常性マイクロバイオームは、転移性メラノーマ患者における抗PD-1有効性と関連している。Science 2018;359:104-8.
    DOIPubMedPMC

  47. Routy B, Le Chatelier E, Derosa L, et al. 腸内マイクロバイオームは、上皮性腫瘍に対するPD-1に基づく免疫療法の有効性に影響を及ぼす。Science 2018;359:91-7.
    DOIPubMed

  48. Vétizou M, Pitt JM, Daillère R, et al. CTLA-4遮断による抗がん免疫療法は腸内細菌叢に依存する。Science 2015;350:1079-84.
    DOIPubMedPMC

  49. Motzer RJ, Escudier B, McDermott DF, et al. Checkmate 025 investigators. 進行腎細胞癌におけるニボルマブとエベロリムスの比較。N Engl J Med 2015;373:1803-13.
    DOIPubMedPMC

  50. 進行非扁平上皮非小細胞肺癌におけるニボルマブ対ドセタキセル。N Engl J Med 2015;373:1627-39.
    DOIPubMedPMC

  51. Carbone DP, Reck M, Paz-Ares L, et al. CheckMate 026 Investigators. ステージIVまたは再発非小細胞肺がんにおけるニボルマブの初回治療。N Engl J Med 2017;376:2415-26.
    DOIPubMedPMC

  52. Le DT, Uram JN, Wang H, et al. ミスマッチ修復欠損腫瘍におけるPD-1遮断。N Engl J Med 2015;372:2509-20.
    DOI

  53. Sharma P, Allison JP. 免疫チェックポイント療法の未来。Science 2015;348:56-61.
    DOIPubMed

  54. Chaput N, Lepage P, Coutzac C, et al. Baseline gut microbiota predicts clinical response and colitis in metastatic melanoma patients treatment with ipilimumab. Ann Oncol 2017;28:1368-79.
    DOIPubMed

  55. Ascierto PA, Long GV, Robert C, et al. ニボルマブ療法を受けた前治療歴のないbraf野生型進行メラノーマ患者の生存転帰：無作為化第3相試験の3年追跡調査。JAMA Oncol 2019;5:187-94.
    DOIPubMedPMC

  56. Vokes EE, Ready N, Felip E, et al.前治療歴のある進行非小細胞肺癌におけるニボルマブ対ドセタキセル療法（checkmate 017およびcheckmate 057）： 肝転移を有する患者における3年間の最新情報と転帰。Ann Oncol 2018;29:959-65.
    DOI

  57. Escudier B, Motzer RJ, Sharma P, et al. チェックメイト025でニボルマブ治療を受けた進行腎細胞がん患者における進行期以降の治療。Eur Urol 2017;72:368-76.
    DOI

  58. Topalian SL, Sznol M, McDermott DF, et al. ニボルマブ投与を受けた進行メラノーマ患者の生存期間、持続的腫瘍寛解、および長期安全性。J Clin Oncol 2014;32:1020-30.
    DOIPubMedPMC

  59. Weber JS、D'Angelo SP、Minor D、他：抗CTLA-4治療後に進行した進行メラノーマ患者におけるニボルマブ対化学療法（checkmate 037）：無作為化対照非盲検第3相試験。Lancet Oncol 2015;16:375-84.
    DOI

  60. Derosa L, Routy B, Thomas AM, et al. 進行非小細胞肺癌患者におけるPD-1遮断に対する臨床効果を予測する腸管アカマンシア・ムチニフィラ。Nat Med 2022;28:315-24.
    DOIPubMedPMC

  61. Gupta KH, Nowicki C, Giurini EF, Marzo AL, Zloza A. Bacterial-based cancer therapy (BBCT): recent advances, current challenges, and future prospects for cancer immunotherapy. Vaccines 2021;9:1497.
    DOIPubMedPMC

  62. Tang Q, Peng X, Xu B, Zhou X, Chen J, Cheng L. バクテリアベース免疫療法の現状と今後の方向性。Front Immunol 2022;13:911783.
    DOIPubMedPMC

  63. がん治療における腸内細菌叢の役割：敵か味方か？Gut 2020;69:1867-76.
    DOIPubMedPMC

  64. Longhi G, van Sinderen D, Ventura M, Turroni F. 微生物叢とがん：がん免疫療法におけるビフィズス菌の新たな有益な役割。Front Microbiol 2020;11:575072.
    DOIPubMedPMC

  65. Sivan A, Corrales L, Hubert N, et al. 通常性ビフィズス菌は抗腫瘍免疫を促進し、抗pd-l1効果を促進する。Science 2015;350:1084-9.
    DOIPubMedPMC

  66. Rong Y, Dong Z, Hong Z, et al. bifidobacterium longumとenterococcus hiraeに対する反応性は、hbv関連肝細胞癌における強固なCD8+ t細胞応答と予後改善を示す。Exp Cell Res 2017;358:352-9.
    DOIPubMed

  67. 微生物性短鎖脂肪酸はCD8+ T細胞応答を調節し、がんの養子免疫療法を改善する。Nat Commun 2021;12:4077.
    DOIPubMedPMC

  68. がん遺伝子治療におけるエンドスタチンのデリバリーシステムとしてのビフィズス菌：血管新生と低酸素性腫瘍増殖の選択的阻害剤。Cancer Gene Ther 2003;10:105-11.
    DOI

  69. 細菌の腫瘍ターゲティング研究のための高解像度in vivo生物発光イメージング。PLoS One 2012;7:e30940.
    DOIPubMedPMC

  70. D'Amico F, Perrone AM, Rampelli S, et al. 上皮性卵巣がん患者における化学療法中の腸内細菌叢動態は治療成績に関連する。Cancers 2021;13:3999.
    DOIPubMedPMC

  71. San-Millán I, Brooks GA. がん代謝の再検討：発がんのための乳酸産生は、ワールブルグ効果の目的であり説明である可能性がある。Carcinogenesis 2017;38:119-33.
    DOIPubMedPMC

  72. la Cruz-López KG, Castro-Muñoz LJ, Reyes-Hernández DO, García-Carrancá A, Manzo-Merino J. Lactate in the regulation of tumor microenvironment and therapeutic approaches. Front Oncol 2019;9:1143.
    DOIPubMedPMC

  73. Vinasco K, Mitchell HM, Kaakoush NO, Castaño-Rodríguez N. 微生物の発がん：胃がんにおける乳酸菌。Biochim Biophys Acta Rev Cancer 2019;1872:188309.
    DOIPubMed

  74. Fidelle M, Rauber C, Alves Costa Silva C, et al. A microbiota-modulated checkpoint directs immunosuppressive intestinal T cells into cancers. Science 2023;380:eabo2296.
    DOI

  75. Sarkar T, Dhar S, Sa G. 腫瘍浸潤T制御細胞は代謝の変化に適応し、腫瘍免疫逃避を促進する。Curr Res Immunol 2021;2:132-41.
    DOIPubMedPMC

  76. Hidalgo-Cantabrana C, Delgado S, Ruiz L, Ruas-Madiedo P, Sánchez B, Margolles A. Bifidobacteria and their health-promoting effects. Microbiol Spectr 2017:5.
    DOIPubMed

  77. Leu RK, Hu Y, Brown IL, Woodman RJ, Young GP. ビフィズス菌とレジスタントスターチのシンバイオティクス介入は、ラットにおける大腸がん発症を予防する。Carcinogenesis 2010;31:246-51.
    DOIPubMed

  78. プロバイオティクスであるラクトバチルス・ラムノサス（Lactobacillus rhamnosus）およびビフィドバクテリウム・ラクティス（Bifidobacterium lactis）とオリゴフラクトースで濃縮されたプレバイオティクスであるイヌリンの摂取は、ポリペクトミーおよび大腸がん患者における選択された免疫パラメータに軽微な影響を及ぼす。Br J Nutr 2007;97:676-84.
    DOIPubMed

  79. Liu Z, Li C, Huang M, et al. Positive regulatory effects of perioperative probiotic treatment on postoperative liver complications after colorectal liver metastases surgery: a double-center and double-blind randomized clinical trial. BMC Gastroenterol 2015;15:34.
    DOIPubMedPMC

  80. Liu ZH, Huang MJ, Zhang XW, et al. Perioperative probiotic treatment on serum zonulin concentration and subsequent postoperative infectious complications after colorectal cancer surgery: a double-center and double-blind randomized clinical trial. Am J Clin Nutr 2013;97:117-26.
    DOIPubMed

  81. ビフィズス菌経腸投与が小児悪性腫瘍化学療法患者に及ぼす影響。Support Care Cancer 2010;18:751-9.
    DOI

  82. Lages PC, Generoso SV, Correia MITD. 頭頸部がん患者における術後共生：二重盲検無作為化試験。Br J Nutr 2018;119:190-5.
    DOIPubMed

  83. Suez J, Zmora N, Zilberman-Schapira G, et al. Post-antibiotic gut mucosal microbiome reconstitution is impaired by probiotics and improved by autologous FMT. Cell 2018;174:1406-1423.e16.
    DOI

  84. Zmora N, Zilberman-Schapira G, Suez J, et al. 経験的プロバイオティクスに対する個別化された腸粘膜コロニー形成抵抗性は、ユニークな宿主およびマイクロバイオームの特徴と関連している。Cell 2018;174:1388-1405.e21.
    DOI

  85. Morgan XC, Segata N, Huttenhower C. Biodiversity and functional genomics in the human microbiome. Trends Genet 2013;29:51-8.
    DOIPubMedPMC

  86. Bajramagic S, Hodzic E, Mulabdic A, Holjan S, Smajlovic SV, Rovcanin A. Usage of probiotics and its clinical significance at surgically treated patients sufferig from colorectal carcinoma. Med Arch 2019;73:316-20.
    DOIPubMedPMC

  87. Xie X, He Y, Li H, et al. Perioperative colorectal cancer patientsにおける免疫学的指標と腸内細菌叢構造に対するプレバイオティクスの効果。Nutrition 2019;61:132-42.
    DOI

  88. Salminen S, Collado MC, Endo A, et al. The international scientific association of probiotics and prebiotics (ISAPP) consensus statement on the definition and scope of postbiotics. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2021;18:649-67.
    DOIPubMedPMC
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    OAEスタイル
    抗がん免疫化学療法におけるビフィズス菌：敵か味方か？Microbiome Res Rep 2023;2:24. http://dx.doi.org/10.20517/mrr.2023.23
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    Procaccianti G, Roggiani S, Conti G, Brigidi P, Turroni S, D'Amico F. 抗がん免疫化学療法におけるビフィズス菌：敵か味方か？マイクロバイオーム研究報告。2023; 2(4): 24. http://dx.doi.org/10.20517/mrr.2023.23
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    Procaccianti, Giorgia, Sara Roggiani, Gabriele Conti, Patrizia Brigidi, Silvia Turroni, Federica D'Amico. 2023. 「抗がん免疫化学療法におけるビフィズス菌：敵か味方か？Microbiome Research Reports. 2, no.4: 24. http://dx.doi.org/10.20517/mrr.2023.23
    ACSスタイル
    Procaccianti, G.; Roggiani S.; Conti G.; Brigidi P.; Turroni S.; D'Amico F. 抗がん免疫化学療法におけるビフィズス菌：敵か味方か？マイクロバイオーム。Res. Rep. 2023, 2, 24. http://dx.doi.org/10.20517/mrr.2023.23
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    マイクロバイオーム研究報告
    ISSN 2771-5965（オンライン）

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