動脈硬化性心血管病の発症における腸内細菌叢の役割について

哉百名


アイジェイエムエス

第24巻

第6号

10.3390/ijms24065420
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動脈硬化性心血管病の発症における腸内細菌叢の役割について



アフマド・アル・サマラエ
1,
マキシム・ピシェット
2と
ギィ・ルソー（Guy Rousseau
3,*
1
モントリオール大学医学部内科、モントリオール、QC H3T 1J4、カナダ
2
モントリオール大学医学部循環器科、モントリオール、QC H3T 1J4、カナダ
3
生物医学センター、CIUSSS-NÎM/Hôpital du Sacré-Cœur, Montréal, QC H4J 1C5, カナダ
*
著者名：Author who correspondence should be addressed.
Int. J. Mol. Sci. 2023, 24(6), 5420; https://doi.org/10.3390/ijms24065420 (DOIを登録する)
受理された。2023年2月12日／改訂：2023年3月6日／受理された。2023年3月9日 / 発行：2023年3月12日
(この記事は特集「病気と健康の腸内細菌叢2.0」に属しています。）
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アブストラクト
動脈硬化性心疾患（ASCVD）は世界的に主要な死因であり、2020年には虚血性心疾患に直接起因する死亡者数が900万人に達すると言われています。ここ数十年、高血圧、糖尿病、脂質異常症、喫煙、座りがちな生活習慣など、主要な心血管危険因子の特定と治療を通じて、一次および二次予防戦略に大きな力が注がれています。かつて「忘れられた臓器」と呼ばれた腸内細菌は、最近になって再発見され、動脈硬化の進展に寄与することで直接的に、また基本的な心血管危険因子の発生に関与することで間接的に、ASCVDの発生に重要な機能を果たすことがわかってきた。トリメチルアミンN-オキシド（TMAO）、二次胆汁酸、リポポリサッカライド（LPS）、短鎖脂肪酸（SCFA）などの腸内必須代謝物は、虚血性心疾患の程度と関連していると言われています。本稿では、ASCVDの発症における腸内細菌叢の影響について、最新のデータをレビューする。
キーワードは
腸内細菌叢；腸内マイクロバイオーム；アテローム性心疾患；動脈硬化；危険因子；高血圧；脂質異常症；糖尿病；トリメチルアミンN-オキシド；二次胆汁酸；リポポリサッカライド；短鎖脂肪酸

  1. はじめに
    予防と治療戦略の大きな進歩にもかかわらず、アテローム性動脈硬化症（ASCVD）は依然として世界中で罹患率と死亡率の主要な原因となっています[1]。この驚くべき統計は、高血圧、糖尿病、脂質異常症、男性、喫煙などの従来の危険因子だけでは誘発されないと認識されている動脈硬化の複雑な病因を明るみに出しました。2000年、Haraszthyらは、コレステロールのプラークから複数の細菌種のDNAを発見し、腸内細菌叢がASCVDの発生に関連していることを初めて提唱した[2]。
    腸には重さ約1.5kgの微生物が何兆個も生息し、人体の他の部位が果たせない重要な機能を担っている[3]。これらの微生物は、ヒトゲノムを何倍も上回る複合ゲノム（マイクロバイオーム）を持っています[4,5,6]。腸内細菌叢は嫌気性菌が多く、腸内細菌種の90%以上をファーミキューテス（グラム陽性）とバクテロイデーテス（グラム陰性）が占めています [7]。
    本稿では、ASCVDの発症と進行における腸内細菌叢の役割について、入手可能な最新の情報をレビューします。

  2. 代謝経路
    トリメチルアミンN-オキシド（TMAO）、二次胆汁酸、リポ多糖（LPS）、短鎖脂肪酸（SCFA）、フェニルアセチルグルタミン（PAGln）などの主要代謝物が特定され、心血管疾患の発症に関係していることが明らかにされています（これらに限定されません）。図1は、ASCVDにつながる主な腸内代謝経路を示したものである。
    図1. 腸内細菌が関与し、アテローム性心血管病の発症と進行につながる主要な代謝経路。FXR：ファルネソイドX受容体、Gln：グルタミン、IL-1：インターロイキン1、IL-6：インターロイキン6、IL-8：インターロイキン8、LPS：リポポリサッカライド、NF-κB：核因子κB、SCFAs．短鎖脂肪酸、TGR5: takeda G protein-coupled receptor 5、TLR: toll-like receptor、TMA: trimethylamine、TMAO: trimethylamine N-oxide、TNF-α: tumor necrosis factor-α.
    まず、TMAOはASCVDの病態と程度に直接寄与する。この2つの存在の相関は、2011年にWangらによって初めて報告されました[8]。TMAOは、最終的な活性型に変換される前に、いくつかの酵素的な修飾を受けます。実際、最初のステップでは、食品に含まれる3つの代謝物、すなわちL-カルニチン、コリン、ベタインのうちの1つを、腸内細菌叢に見られるFirmicutes種に由来するTMAリアーゼという酵素によってTMAに腸内で変換する必要があります [9]. これら3つの栄養素は、卵、赤身肉、魚などの食品に自然に含まれています。TMAに変換された後、このアミンは血流に吸収された後、肝臓に運ばれ、そこで酵素フラビン依存性モノオキシゲナーゼ3（FMO3）によってTMAOに変換される[10]。生理的な状態では、TMAOに酸化されたTMAの95%近くが腎臓から尿として排泄されます[11]。したがって、食物摂取から肝腎機能、肝臓のFMO3活性に至るまで、この代謝経路のいずれかの要素に変化が生じると、ASCVDなどの合併症を伴うTMAOレベルの上昇につながる可能性があります [12]。
    第一胆汁酸は肝臓でコレステロールから合成され、グリシンと共役してコール酸やチェノデオキシコール酸が生成されます。その後、一次胆汁酸は腸に運ばれ、腸内細菌叢によって脱共役化され、回腸遠位部で二次胆汁酸を形成します[13]。二次胆汁酸は、脂質栄養素や脂溶性ビタミンの吸収を可能にする[14]。また、ファルネソイドX受容体（FXR）とタケダGタンパク質共役型受容体5（TGR5）という2つの重要な受容体の活性化にも関与している。これらの受容体は、グルコースとコレステロールの代謝を調節する。実際、TGR5はグルカゴン様ペプチド1（GLP-1）の分泌を増加させ、耐糖能の向上に寄与する[15,16]。また、TGR5は核因子κB（NF-κB）を阻害することで抗炎症作用を持ち、炎症性サイトカインの産生を減少させると考えられています［17］。別の試験では、FXRとTGR5の両方を同時に阻害することでアテローム性動脈硬化症の形成が悪化したため、疾患制御における両者の利点が強調されました [18]。胆汁酸の抗炎症作用と抗動脈硬化作用は、炎症性サイトカインの分泌低下に加え、腫瘍壊死因子α（TNF-α）およびNF-κBシグナル伝達経路の抑制から生じる[19]。したがって、二次胆汁酸は、主要な動脈硬化経路の阻害に関与する2つの重要な受容体を活性化する。
    TMAOと同様に、LPSはグラム陰性菌の外膜に存在する内毒素で、ASCVDの病因に関与している。LPSは、パターン認識受容体（PRR）のサブタイプであるtoll-like receptor 4（TLR4）によって自然免疫系に認識されます[20]。LPSが認識されると、TLR4はサイトカインやケモカインの産生・分泌を増加させ、炎症状態を誘発する[21]。LPSは、LPS結合タンパク質（LBP）、骨髄分化タンパク質2（MD-2）、Cluster of Differentiation 14（CD14）などの他の受容体によっても識別される[22]。主にマクロファージに発現するこれらの受容体は、IL-1受容体関連キナーゼ（IRAK-1）や骨髄分化因子88（MyD88）などのいくつかのタンパク質キナーゼを活性化して増強します。続いてNF-κBが活性化され、LPSとともに多くの動脈硬化促進炎症経路を刺激する [23,24,25]. 実際、LPSは内皮機能障害を誘発し、活性酸素種（ROS）の産生により酸化ストレスを増大させ、TNF-α、インターロイキン-1（IL-1）、インターロイキン-6（IL-6）、インターロイキン-8（IL-8）などのいくつかの炎症性サイトカインを産生します［26，27，28］。したがって、LPSは様々な経路で炎症を促進することにより、ASCVDに寄与する。
    TMAOやLPSとは対照的に、SCFAは動脈硬化の発生に対して保護的であり、Anaerostipes butyraticus、Faecalibacterium prausnitzii、Roseburia intestinalisなどの多数の腸内細菌による複合糖質の摂取と消化の結果である [29,30]. 最も頻繁に生成されるSCFAは、酢酸、酪酸、およびプロピオン酸である[31]。これらの栄養素は多くの役割を果たしますが、その主な機能は、制御性T細胞の産生増加とヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）の抑制を通じて、宿主免疫系を調節することです［32, 33］。HDACを阻害することにより、SCFAは炎症経路を抑制し、NF-κBの活性化を減少させ、炎症性サイトカインの産生を減少させます[34]。SCFAの他の機能として、腸管バリアの安定性の向上や病原体の侵入に対する保護が挙げられる[32,33]。このように、SCFAは炎症経路を調節することにより、動脈硬化を予防します。
    フェニルアセチルグルタミン（PAGln）は、最近発見された代謝物で、心血管疾患の発症と正の関係があることが示されました[35]。PAGlnは、単純なアミノ酸であるフェニルアラニンに由来し、活性代謝物に到達するまでに一連の変化を受ける。実際、Nemetらは、微生物のporA遺伝子がフェニルアラニンをフェニル酢酸に変換し、その後フェニル酢酸がPAGlnに肝臓で代謝されることを実証している[36]。PAGlnは、慢性腎臓病（CKD）患者におけるASCVDおよび総死亡率と正の相関があることが初めて報告された[37]。この関連性を説明するために、いくつかの病態生理学的メカニズムが仮定された。実際、PAGlnは血小板の活性化と反応性を高め、その結果、ASCVDにつながる血栓症の可能性を高めることが示された。[38] PAGlnはまた、Gタンパク質共役受容体、特にα2A、α2B、β2アドレナリン受容体を介して細胞事象を伝達する [36]. 興味深いことに、臨床でよく使われるβ遮断薬であるカルベジロールは、これらの血栓促進作用を阻害することが示された[36]。このように、PAGlnは血栓の生成と血管の閉塞を促進し、急性心筋梗塞を引き起こす可能性のあるASCVDの発生に関与していると考えられる。

  3. 腸内細菌と高血圧症
    動脈性高血圧は、ASCVD発症の主要な危険因子であることがよく知られている [39,40,41] 。循環器学の主要な医学界では、心血管疾患の一次予防および二次予防の一環として、薬理学的および非薬理学的に血圧をコントロールすることを推奨している［42,43,44］。本態性高血圧の正確な原因は未だ不明ですが、高齢、家族歴、肥満、高塩分食、座りがちな生活習慣など、多くの危険因子が発症に寄与していると考えられています[42, 43, 44]。
    近年、腸内細菌叢が高血圧の発症に関与していることが判明している [45,46,47,48,49,50,51,52,53,54]. Liらは、高血圧被験者から無菌マウスへの糞便移植により高血圧が移行することを示し、腸内細菌叢の関与が確認された[47]。さらに、健康なコントロールと比較して、高血圧予備軍や高血圧患者は、特定の細菌、すなわちPrevotellaとKlebsiellaの過剰増殖によって、微生物の豊かさと多様性が減少しています[47]。微生物の豊かさの低下は、腸内細菌叢の変化であり、したがって、ディスバイオーシスを定義することになる。ディスバイオーシスは、低グレードの炎症を誘発すると考えられており、炎症が持続すると高血圧を誘発する可能性がある [55,56] 。さらに、乳酸菌の量が減少すると、健康なコントロールと比較して、マウスとヒトの両方で高い血圧値を誘発する可能性があります[57]。
    Yangらは最近、高血圧自然発症ラット、アンジオテンシンII誘発高血圧ラット、および高血圧のヒトの小グループにおいて、バクテロイデーテスに対するファーミキューテスの比率が増加することを証明した［51］。ミノサイクリンの投与によりこの比率を正常化することで、自然発症高血圧ラットや誘発高血圧ラットの血圧も正常化することは注目すべきことである[51]。さらに、5日間の絶食は、腸内細菌叢に変化をもたらし、その後、高血圧患者の血圧を低下させるようです[58]。
    腸内細菌叢は、血圧調節に異なる影響を与える様々な代謝物を産生する[59]。有益な代謝産物には、SCFAとビタミンが含まれる。酢酸、プロピオン酸、酪酸は、生成されるSCFAs全体の80％を占めている[60]。SCFAは主に血管弛緩作用と抗炎症作用により、血圧の低下に有益であると考えられている[61]。実際、Bartolomaeusらは、マウスモデルにおいてプロピオン酸の投与が、血管の炎症および心臓の損傷の減少とともに、高血圧のより良いコントロールと関連することを実証した[62]。また、別のマウスモデルでは、酢酸塩は、全身血圧の低下に加えて、左心室壁の厚さと体重を減少させることにより、心機能の改善に非常に有効であることが示された[63]。
    一方、腸内細菌が産生する別の代謝物であるTMAOは、高血圧と正の相関がある[64]。TMAOは、アテローム促進作用と血栓促進作用を有する[65,66]。この毒性代謝物は、アンジオテンシンIIの昇圧作用を延長し、アンジオテンシンIIによる血管収縮を促進することにより、高血圧を誘発すると考えられている[67、68]。TMAOはまた、大動脈や頸動脈などの大動脈の硬化を促進し、収縮期血圧の上昇を通じて直接的および間接的にASCVDのリスクを増大させる [69]。
    このように、腸内細菌は血圧に様々な影響を与える代謝物を作り出しています。SCFAはその制御を改善する一方、TMAOは劇的に変化します。

  4. 腸内細菌叢と糖尿病
    2019年、糖尿病は世界で約4億6300万人が罹患していると推定されています[70]。その憂慮すべき数は、2045年までに7億人に増加すると予想されています[70]。肥満は、主にインスリン抵抗性をはじめとする多くの病態生理学的メカニズムを通じて、2型糖尿病（T2D）の発症に寄与する[71]。糖尿病は、微小血管および大血管の合併症を引き起こし、心血管疾患は、糖尿病を患う人々の罹患率と死亡率の最も一般的な原因である[72]。高血圧と同様に、糖尿病の正確な病因は依然として不明であるが、陽性家族歴、高齢、肥満、高血圧、心血管疾患の既往歴など、多くの危険因子が特定されている[73,74]。
    2004年、Backhedらは、腸内細菌叢がグルコース代謝の変化を誘導することにより、T2Dの発症と関連する可能性を初めて示唆した[75]。多くの研究が、肥満とグルコース代謝の変化は、腸を構成する2つの最も一般的な細菌の比率の変化と関連しており、Bacteroidetesが増加し、Firmicutesが減少していることを報告している[76,77,78]。その後、ヒトのボランティアを対象としたメタゲノム配列解析の実験により、T2D患者は腸内細菌叢がディスバイオティックであることが立証された[7,79]。どちらの試験でも、糖尿病患者には酪酸産生菌が少ないことが報告されています。酪酸は三大SCFAの一つであり、インスリン感受性とエネルギーバランスに有利な効果を持つと考えられている[80]。いくつかの研究により、腸内細菌叢の異常は、インスリン抵抗性の急速な進行を誘発することにより、T2Dの良好でない経過に寄与することが報告されている [81,82,83,84,85].
    T2D患者の80％以上は過体重である[86]。これら2つの疾患をつなぐ根本的な病態生理学的メカニズムは、肥満によって誘発されるインスリン抵抗性です[87]。動物モデルを用いた数多くの研究により、腸内細菌叢が肥満の発症に関与していることが実証されている [75,76,77,88,89]. いくつかの試験で説明がなされており、ある興味深い実験では、細菌の多様性が高い場合と比較して、マイクロバイオームの細菌の多様性が低い場合は、インスリン抵抗性、脂肪肝、低級炎症、および肥満と関連していると報告されています [90]。別の実験では、科学者が肥満動物のマイクロバイオータを分離し、無菌動物に移植したところ、14日後に肥満が進行しました[75]。他の実験では、SCFAの潜在的な役割に注目し、糖尿病を患うマウスは、健康なコントロールと比較して、Fecalibacterium prausnitzii、Eubacterium rectale、Roseburia intestinalisなどの酪酸産生菌のレベルが低いことを発見している [91,92]. このように、SCFA、特に酪酸は、糖尿病の発症を防ぐと思われる有益な代謝産物である。
    さらに、LPSはサイトカインやケモカインの分泌を通じて炎症状態を誘導し、肥満の初期誘因となることが判明している[93]。健康な人では、高脂肪食を摂取すると血漿中のLPS濃度が一過性に上昇するが、肥満やインスリン抵抗性の患者では、LPS濃度が慢性的に上昇し、T2Dの発症に寄与することが判明した [94,95].
    さらに、最近の動物実験では、循環TMAOレベルの上昇は、主に耐糖能異常、インスリン抵抗性、酸化ストレスを通じて、T2Dの発症リスクの上昇と関連することが示唆されている[96, 97]。また、慢性的なTMAOの高値は、炎症性サイトカインの分泌を介した肥満のリスク上昇と関連し、したがってT2Dの発生を助長する[98]。最近発表されたメタアナリシスでは、これまでの知見が確認され、T2DとTMAOレベルの間に用量依存的に正の関連があることが示唆された[99]。
    腸内細菌叢は、微小血管および大血管の糖尿病合併症と強く関連している [100,101,102,103] 。実際、糖尿病性腎症の末期患者は、初期段階と比較して、HaemophilusとLachnospiraceaeの細菌が豊富であることが判明した［104］。さらに、Pasteurellaceae菌は、この合併症のない患者と比較して、糖尿病性網膜症患者で有意に低い[105]。血漿中のTMAOレベルも糖尿病網膜症患者において有意に上昇し、そのレベルはこの微小血管合併症の発生率と関連している[106,107]。これらのデータは、腸内細菌叢の重要性を強調し、糖尿病性合併症の発症において、細菌叢の異常が重要な役割を果たす可能性を示唆しています。

  5. 腸内細菌叢と脂質異常症
    脂質異常症は、心疾患の発生と進行の両方の主要な危険因子の一つである[108]。ここ数十年、コレステロール値を下げるために一次予防と二次予防の戦略が実施された。大きな改善にもかかわらず、脂質異常症は依然として米国の成人の約12％に影響を及ぼしている[109]。コレステロール値を上昇させる危険因子として、肥満、運動不足、喫煙、不健康な食事、糖尿病などが挙げられています[110,111,112]。コントロールされていない糖尿病は、インスリン抵抗性により高インスリン血症を引き起こし、脂質異常症の原因となる最も一般的な疾患の1つです。インスリン濃度の上昇は、高密度リポタンパク質コレステロール（HDL-C）粒子の減少とは対照的に、低密度リポタンパク質コレステロール（LDL-C）およびトリグリセリドレベルの両方の上昇に寄与します［113、114、115］。
    腸内細菌叢は、高脂血症の発生に関与していることが示されている[116]。実際、最近の研究では、脂質異常症の人は、健康なコントロールと比較して、糞便中の酪酸、酢酸、プロピオン酸のレベルが低いことが報告されています [117]。これらの代謝物は主要なSCFAを表し、Bifidobacterium、Lactobacillus、Faecalibacterium prausnitzii、Roseburiaなどの様々な腸内細菌によって生産される[118]。実際、脂質やグルコースのホメオスタシスや耐糖能を改善することで、肥満や糖尿病から保護すると考えられている[80,119,120,121]。
    さらに、SCFAが少ないのとは対照的に、コレステロール値が高い患者は、Escherichia coliやEnterobacter cloacaeなどのLPS産生菌が多い糞便を排泄します[118]。LPSはグラム陰性菌の細胞壁を構成し、炎症性サイトカインの放出に関与している[122]。これらのサイトカインの過剰生産は、一酸化窒素の循環レベルの上昇につながり、その後、心不全、腎不全、肝不全、肺不全を引き起こす炎症反応のグローバルな活性化を誘発する [123,124,125].
    さらに、脂質異常症の患者は、高濃度のTMAOを示す傾向があり、HDL-Cのレベルを低下させるため、虚血性心疾患のリスクを高める[126,127]。また、TMAOはコレステロールと胆汁酸の代謝に重要な酵素であるチトクロームP450ファミリー7サブファミリーAメンバー1（CYP7A1）の発現を低下させ、さらにコレステロールの輸送を阻害し、細胞内のコレステロールの蓄積を誘発することが示されました［128］。
    最後に、腸内細菌は、脂質異常症の発症を予防することが示された二次胆汁酸の産生に関与している[129,130]。実際、これらの代謝産物は、2つの重要な受容体、特にFXRとTGR5の活性化を通じて、グルコースとコレステロールの代謝を調節する[131,132]。いくつかの研究により、これらの受容体のいずれか1つ、特にFXRが欠損すると、トリグリセリドと非HDL-Cレベルの上昇を伴う脂質異常症になることが立証されている［133,134,135］。一方、二次胆汁酸によるFXRの活性化は、PCSK9（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9）の活性阻害に加え、LDL受容体の活性と発現を増加させる［136, 137, 138］。したがって、腸内細菌によるFXR活性化は、LDL-Cレベルを低下させ、脂質異常症のより良いコントロールに寄与する可能性がある。
    これまでのデータを総合すると、SCFAと二次胆汁酸は脂質異常症の発症を予防する一方、LPSやTMAOなどの他の代謝産物は有害で、コレステロール値の上昇に寄与することが示唆されます。

  6. 腸内細菌叢とアテローム性心血管系疾患
    過去数十年の間に心血管疾患の予後が大幅に改善されたとはいえ、ASCVDは依然として世界中の死亡原因のトップである[139,140,141]。不十分な予防戦略と管理されていない危険因子が、心疾患が依然として上位を占めている理由です[139,140]。コントロールされていない脂質異常症、持続的な炎症、高レベルの酸化ストレスは、アテローム性動脈硬化症に大きく寄与しています[142]。
    従来、ASCVDの予防戦略は、アスピリンやβ遮断薬などの有益な薬剤の服用に加えて、健康的な食事や運動などのライフスタイルの修正にのみ焦点を当てていた[143, 144, 145]。腸内細菌叢は、科学界が体内で重要な機能を果たすその重要性に気づくまで軽視されてきたため、「忘れられた臓器」と呼ばれています[146]。2000年初頭、複数の研究がコレステロールのプラークに多数の細菌種のDNAが存在することを報告した後、微生物叢とアテローム性動脈硬化の関係が初めて示された[2,147]。また、別の試験では、アテローム性動脈硬化症に罹患している人の腸内にアクチノバクテリアが豊富に存在するのに対し、健康なコントロールでは大量の酪酸産生菌が存在することから、ディスバイオシスの存在が示唆された [148]．
    マウスを用いた最近の研究では、腸内細菌叢が食事のホスファチジルコリンをTMAに変換し、それが肝臓で酸化されてTMAOになるという重要な役割が示唆されている [8,149] 。TMAOは動脈硬化を促進する分子であり、ASCVDを患う患者は健康な人と比べてTMAOの濃度が有意に高いことが分かっています[149]。いくつかの実験により、TMAOは動脈硬化につながるすべての段階、特に泡沫細胞の形成、内皮機能障害、血栓の生成、プラークの不安定性に関与し、最終的にはプラークの破裂や急性冠症候群につながることが実証されている[8,65,66,150]。
    最近、TMAOとASCVDを結びつける5つのメカニズムが提案されている。図2は、これらのメカニズムを要約したものである。最初の動脈硬化促進メカニズムは、コレステロールプラークにおけるマクロファージの移動の増加と泡沫細胞の形成の増大である [151,152]。Parkらは、コリンまたはTMAOを添加したマウスを用いた試験において、動脈硬化に関連するマクロファージ受容体であるスカベンジャー受容体A（SR-A）およびCD36が、コントロールマウスと比較してともに増加することを発見した［153］。
    図2. トリメチルアミンN-オキシドとアテローム性心血管系疾患との関連メカニズムが提案されている。HDL-C: 高密度リポタンパク質-コレステロール、RCT: 逆コレステロール輸送、ROS: 活性酸素種、TMAO: トリメチルアミンN-オキシド.
    第二の代謝経路は、TMAOが逆コレステロール輸送（RCT）システムを阻害し、胆道系を介したコレステロールの排泄を減少させることにより、コレステロール代謝に影響を及ぼすと述べている[66]。RCTシステムは、コレステロールを末梢組織から肝臓に輸送して胆汁排泄させることにより、コレステロールのホメオスタシスを維持するのに役立ちます[154]。最近発表された研究では、TMAOを含む飼料を与えたマウスでは、健康なコントロールと比較してRCT系が35%減少していることが実証されています[66]。TMAOはまた、CYP7A1とCYP27A1という2つのシトクロムをダウンレギュレートすることによって、コレステロール値を上昇させます。これらの酵素のダウンレギュレーションは、胆汁酸の分泌を減少させ、コレステロールの排泄を減少させ、それによって動脈硬化の加速に寄与する[155,156]。
    3番目に考えられる経路は、TMAOによる内皮機能障害である[157]。実際、TMAOは、Gタンパク質共役型受容体（GPCR）経路を通じて内皮細胞への白血球の動員を増加させることにより、血管の炎症を誘発する［158］。TMAOはまた、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）およびNF-κBシグナル伝達経路を介して炎症を引き起こす[158]。最後に、プロテインキナーゼCは内皮機能障害のメディエーターとして知られており、その活性はTMAOで強化した食事に反応して有意に増加することが判明した[159,160]。
    第4の経路は、酸化ストレスの増大である。最近の試験で、TMAOが内皮細胞のヌクレオチド結合オリゴマー化ドメイン様受容体ファミリーピリンドメイン含有3（NLRP3）インフラマソームを活性化することが示された。NLRP3インフラマソームの活性化は、ミトコンドリア活性酸素種シグナル伝達経路の活性化を通じて、活性酸素の産生に関与している[161,162]。酸化ストレスは細胞障害を引き起こし、ASCVDを含む複数の疾患の病因に関与している[163]。
    最後に特定された5番目の経路は、内皮前駆細胞（EPC）産生の抑制を通じて、TMAOに関連したアテローム性動脈硬化を媒介する[164]。EPCは血管損傷後の損傷した内皮を修復・再生する役割を果たすことが知られているため、EPCレベルの低下が内皮機能障害に寄与することがいくつかの試験で証明されている［165、166、167］。Chouらは、TMAOレベルが血漿中の炎症マーカー、特に高感度C反応性タンパク質（hsCRP）、IL-6、TNF-αと比例することを発見した[164]。対照的に、TMAOレベルはEPCレベルに反比例するため、内皮機能の低下につながる[164]。
    TMAOの他にも、LPSはグラム陰性菌が放出する動脈硬化促進代謝物である[168]。健常者では、酪酸は腸内細菌叢から腸管バリアーを維持するのに十分な量が分泌されている[169]。アテローム性動脈硬化症では、腸内細菌叢の異常により酪酸産生菌が減少し、その結果、腸管透過性が高まり、LPSレベルが上昇する [170,171]. LPSは、動脈硬化の発生に寄与する多くの炎症経路を活性化する。実際、LPSはニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（NADPH）オキシダーゼを活性化することで活性酸素の発生を誘導する [172]。NADPHオキシダーゼは活性酸素を生成し、TNF-α、IL-6、IL-8などの炎症性サイトカインの産生を誘発する[173]。さらに、LPSは炎症性メディエーターの発現を誘発し、コレステロール斑における炎症性細胞の浸潤を増加させる[174]。これらの炎症性細胞には、好中球、単球、セレクチン、インテグリンなどが含まれ、動脈硬化の進行に関与している [175]。このように、LPSは動脈硬化の発症と進行に直接的に寄与している。
    さらに、腸内細菌は、膜型TGR5と核型FXRという2つの重要な受容体の活性化に関与する二次胆汁酸を産生する[130]。これらの活性化は、NF-κB活性の阻害による動脈硬化の進行の遅延、炎症性サイトカインの産生の減少、およびCD36の発現低下によるLDL取り込みの抑制と関連している[130]。一方、マウスモデルでFXRを欠損させると、動脈硬化プラーク負荷が増加し、動脈硬化がより重症化するため、生存率の低下につながることが実証された [176]。
    同様に、SCFAは、動脈硬化を誘発すると考えられる様々な炎症メカニズムを抑制することにより、ASCVDに有益であると考えられている。SCFAは、食物繊維の発酵を通じて腸内細菌叢によって生産される[60,177]。高繊維食の摂取は、血糖コントロールの改善と体重減少、およびSCFAの血中濃度の上昇に寄与する［178,179,180］。SCFA、特に酪酸は、最近、高繊維食を補給したマウスの動脈硬化病変を抑制することが示された[181,182]。酪酸は、マクロファージからの活性酸素と一酸化窒素の放出を減少させ、また、化学走性タンパク質-1、血管細胞接着分子-1、マトリックスメタロプロテアーゼ-2などの既知の炎症分子の産生を減らすことによって、プラークの安定性を高めると考えられる［181、182］。
    最近発表された試験では、微生物叢の異常がラットの急性心筋梗塞の大きさの増大と正の相関があることが示された[183]。プロバイオティクスは、ディスバイオティクス群で観察された梗塞サイズを減少させることが示され、微生物叢が虚血性障害の重要な構成要素であることが示唆されました。梗塞サイズの増大に加えて、他の注目すべき所見として、腸の透過性の増大と、ファーミキューテスとバクテロイデーテスの比率の増大により、血漿中のLPS濃度が上昇したことが挙げられる。
    このように、ディスバイオシスはTMAOとLPSの濃度上昇を通じて動脈硬化の発症に寄与する一方、二次胆汁酸やSCFAは保護作用を持つ。図3は、ASCVDの発生における腸内細菌叢の意味合いを示しています。
    図3. アテローム性心血管病の発生における腸内細菌叢の役割。低繊維食は、短鎖脂肪酸である酪酸の産生低下と関連しており、その後、細菌毒素（特にLPS）の漏出により、異種叢を悪化させ、局所および全身性の炎症を持続させる。赤身肉を多く含む現代の西洋食は、細菌によるTMAの生産を促進し、TMAは肝臓で動脈硬化を促進する代謝物TMAOに酸化される。FMO3：フラビン含有モノオキシゲナーゼ3、LPS：リポポリサッカライド、TMA：トリメチルアミン、TMAO：トリメチルアミンN-オキシド。

  7. 結論
    ここ数十年、腸内細菌叢の生理的・病理的機能の理解において大きな進展がありました。循環器領域では、ASCVDの発症にマイクロバイオームが重要な役割を果たしていることは、現在では疑いようがないところである。マイクロバイオームは、すべての主要な心血管危険因子、具体的には高血圧、肥満、糖尿病、脂質異常症など、動脈硬化に至るすべてのステップに直接関与しています。腸内細菌叢とASCVDを結びつける主要な病態生理学的メカニズムが解明されたため、今後数年間は、理論的な理解から臨床への移行が課題となるであろう。近い将来、腸内細菌叢の詳細な解析は、プロバイオティクスを適切に使用することで有益となる心血管リスクマーカーとして使用できるようになるのだろうか。
    著者による寄稿
    執筆、レビュー、編集 A.A.S.、M.P.、G.R.すべての著者が本原稿の出版版を読み、同意している。
    資金提供
    この研究は、外部からの資金提供を受けていません。
    インスティテューショナル・レビュー・ボード声明
    該当事項はありません。
    インフォームド・コンセントに関する声明
    適用外です。
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    謝辞
    数値はBiorender.com（2023年3月5日アクセス）を使用して作成しました。
    利益相反について
    著者らは利益相反のないことを宣言している。
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Al Samarraie, A.; Pichette, M.; Rousseau, G. Role of Gut Microbiome in the Development of Atherosclerotic Cardiovascular Disease. Int. J. Mol. Sci. 2023, 24, 5420. https://doi.org/10.3390/ijms24065420
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