腸がアルコール中毒を引き起こす？腸内の微生物が、人を物質使用障害にかかりやすくするかもしれない。

本文へスキップ
ネイチャー
検索
ログイン
コンテンツ
ネイチャーについて
出版
展望記事
アウトルック
2024年03月07日
腸がアルコール中毒を引き起こす？
腸内の微生物が、人を物質使用障害にかかりやすくするかもしれない。
https://www.nature.com/articles/d41586-024-00667-8?utm_medium=Social&utm_campaign=nature&utm_source=Twitter#Echobox=1711454043


著：タミー・ワース
ツイッター フェイスブック メール
バーに映る人影のモノクロイラスト。人影が腸のあるビール瓶に重なるとカラフルになる。
イラスト サム・ファルコナー

マサチューセッツ州メドフォードにあるタフツ大学の分子微生物学者、アンドリュー・デイは禁酒して4年になる。彼のこれまでの道のりは、アルコールと闘っている人々の助けになればと願う彼の研究にインスピレーションを与えている。

ネイチャーの展望 ヒトのマイクロバイオーム

アルコール使用障害（AUD）には、精神疾患や遺伝など、多くの危険因子がある。しかしデイは、もっと珍しい要因、すなわち腸に注目している。

過去10年の間に、消化管内に生息する微生物である消化管マイクロバイオームと依存症との関連性が研究によって明らかにされ始めている。デイをはじめとする研究者たちは、腸内細菌叢のバランスが崩れると、ディスバイオーシスとして知られ、腸が脳に信号を送り、中毒行動を促進する可能性があると指摘している。もしそれが正しければ、腸がAUD患者の治療ターゲットになるかもしれない。「腸内のカンジダ・アルビカンスという真菌のレベルが高いと、マウスのアルコール摂取量が増えるという説を博士課程の一環として研究しているデイは言う。

これは、依存症治療に対する従来の医学的アプローチとは大きく異なるものである。AUDや物質使用障害（SUD）の治療薬のほとんどは、脳内化学に焦点を当てている。その多くはあまり効果がない。米国食品医薬品局（FDA）が承認しているAUD治療薬には、ナルトレキソンとアカンプロサートがある。また、欧州医薬品庁（EMA）はナルメフェンを承認している。アカンプロサートは、離脱、渇望、衝動的行動に関与すると考えられている抑制性神経伝達物質であるγ-アミノ酪酸（GABA）と結合する脳内受容体などを調節する。ナルメフェンとナルトレキソンはオピオイド受容体を調節し、ナルメフェンはアルコール渇望を抑え、ナルトレキソンはアルコールに伴う多幸感を阻害する。

米国薬物乱用・精神保健サービス庁によると、あらゆる種類のSUDの治療を受けた人のうち、その治療を完了した人はわずか42％である1。SUD患者の40％から60％が再発し、持続的な寛解を達成するまでには、断薬と再発の間を何年も、時には何十年も行き来することになる。改善の余地があるのは明らかだ。「スイスのローザンヌ大学病院の神経生物学者ベンジャミン・ブートレルは言う。「脳だけでなく、おそらく腸の問題でもあるのです」。

腸脳軸
腸と脳の間には、迷走神経や内分泌系、免疫系を介した複雑な情報伝達があることはよく知られている。この腸と脳のシグナル伝達は、主に2つの方法で中毒関連行動に影響を及ぼすことが示唆されている。

寒天培地を持ち上げる保護手袋をはめた白人男性の後ろ姿。
アンドリュー・デイは、自身の研究がアルコール依存症患者の助けになることを願っている。

1つ目は、リーキーガットと呼ばれる状態である。ストレス、食生活の乱れ、食物アレルギー、化学療法やその他の薬物療法、炎症性腸疾患などの疾患、そしておそらく極めて重要なことだが、アルコールの過剰摂取は、腸を覆う上皮細胞の層を損傷する可能性がある。その結果、腸壁が食べかすや細菌を透過しやすくなり、循環系に入り込む可能性がある。

そうなると、免疫細胞はサイトカインなどの炎症性メディエーターを分泌する。これらのタンパク質は、迷走神経を通じて、あるいは血液脳関門（脳を損傷から守るための細胞層）の弱い部分を通過して、脳に到達する可能性がある。

その後の炎症は、脳にいくつかの影響を与え、中毒を促進する可能性がある。サイトカインはトリプトファンを枯渇させ、気分を調整するホルモンであるセロトニンの生産を低下させる。脳の扁桃体が体内の脅威を感知し、炎症に反応して活動を亢進させる可能性がある。腹側線条体（報酬の期待に関係する脳の領域）も発火するかもしれない。前帯状皮質（抑制制御や強迫行為に関与する脳の部位）も炎症時に活性化する可能性がある。

第二に、腸内微生物が産生する分子が中毒に影響を及ぼす可能性がある。これらの中には脳の機能に重要なものもある。例えば、乳酸菌はGABAを、腸球菌はセロトニンを、バチルス菌はドーパミンを産生する。食物繊維が腸内細菌によって発酵される際に放出される短鎖脂肪酸（SCFA）にも神経活性作用がある。

したがって、腸内細菌叢の異常と、それに続くGABA、セロトニン、ドーパミン、トリプトファンへの影響は、人を依存症にかかりやすくし、健康な腸内細菌叢を持つ人よりも重い禁断症状を経験させる可能性がある。

「腸内細菌叢は、脳を含むいくつかの臓器にとって本当に重要です」と、ノースカロライナ州ウィンストン・セーラムにあるウェイクフォレスト大学の精神科医で医師のドリュー・キラリーは言う。キラリーは、ラットを用いて、刺激物やオピオイドに対する中毒行動とバイオメオーム異常との関連を観察した。彼は抗生物質を使ってラットの有益な腸内微生物を減少させ、その結果「薬物に対する異常な反応」を引き起こした。その結果、コカインやフェンタニルの摂取量が増えたという。「そして、禁断症状が出た後、再発し、フェンタニルを求める行動が高くなった。

中毒性人格
アルコールや薬物に初めて触れる前であっても、既往症の生体バランス異常があれば、依存症にかかりやすくなる可能性があるとブートレルは言う。そのアンバランスが、衝動性、退屈、ストレスや不安に対する感受性、感覚を求めるといった特徴を生む可能性がある。「ポーカーで興奮する人、病的なセックスをする人、みんな何かを求めているのです」とブートレルは言う。「そこに脆弱性があり、一度その最初の接触がなされると、繰り返しの引き金となり、ついには中毒になるのです」。

白衣を着た白人女性が、コンピューター画面に向かう女性の前に立っている。
ソフィー・ルクレルクは、アルコール使用障害者の腸内細菌叢に関する理論を研究できる数少ない研究者の一人である。

2018年、ブートレルと彼の同僚たちは59匹のネズミのグループに、AUD2に対する脆弱性を評価するためにデザインされた数々のテストを行った。まず、ネズミはレバーを押してアルコールを自己摂取するよう訓練された。次に研究者たちは、報酬の伝達に遅延を導入することで、ネズミの自制心を測定しようとした。あるネズミは一度だけボタンを押し、待たされることに気づき、そのまま用を足した。しかし、あるネズミは何度も何度もボタンを押し続け、アルコールをもっと早く飲ませようとした。

最後のテストは、ブートレルが最も重要だと考えているもので、抑止力を導入した。ほとんどのネズミにとって、この抑止効果は十分で、レバーを押すのを止めた。しかし、かなりの少数派は「気にしなかった」、とブートレルは言う。「彼らはレバーを押すのをやめられず、罰を受けても報酬にアクセスした。合計すると、約30％のラットがAUDに対する脆弱性を示した。

脆弱なラットのグループを特定したブートレル博士らは、3ヵ月間ラットの環境からアルコールを除去し、脆弱なラットの脳と腸内細菌叢を、AUDに対する抵抗性が証明されたラットの脳と腸内細菌叢と比較した。その結果、AUDになりやすいラットはドーパミン1受容体（報酬を求め、意欲を高める）の効率が高く、ドーパミン2受容体（衝動性を引き起こし、すぐに報酬を得たり、薬物を投与したりする必要性が高まる）の効率が低いことがわかった。研究チームはまた、傷つきやすいラットの腸内細菌の含有量に違いがあることも発見した。特に、ドーパミン2受容体の減少に関連するLachnospiraceae属、Syntrophococcus属、その他の細菌の変化が顕著であった。このことは、腸内細菌叢が依存症に関連する脳回路に影響を及ぼす可能性を示唆している、と研究者らは指摘している。

アルコールと他の薬物
ブリュッセルにあるルーバン・カトリック大学の生物医学科学者ソフィー・ルクレルクは、AUD腸脳起源説の初期の提唱者であり、この説を人で検証した最初の一人である3。彼女の目的は、腸管透過性がアルコール依存症になりやすい人の性格的特徴に関係しているかどうかを調べることだった。

テクスチャーのある青と黒の背景にピンク色のミミズのような構造体
乳酸菌の腸内細菌は、抑制性の神経伝達物質GABAを産生することができる。Credit: BSIP/UIG Via Getty Images

Leclercq氏らは、AUD患者60人を対象に、離脱開始から2日後に腸管透過性を検査した。その結果、26人（43％）の腸管透過性が高いことがわかった。研究開始時、AUD患者は対照群よりも抑うつ、不安、渇望のスコアが高かった。3週間の禁酒が終わると、腸管透過性が低い人のスコアは対照群と同じレベルに戻った。しかし、腸管透過性が高い人たちは、抑うつ、不安、渇望のテストでは依然として高得点であった。これらは飲酒衝動に直接関係し、解毒後に禁酒できるかどうかに大きく関わっている。

「腸内細菌叢とAUDの心理との間に何らかの関連があるかどうかを確かめたかったのですが、実際に、腸内細菌叢の組成の変化であるディスバイオーシスと、抑うつ、不安、悲嘆のような症状との間には、非常に強い関連があることがわかりました」とルクレルクは言う。

この研究の多くはAUD患者に関するものだが、キラリ氏によれば、オピオイドやコカインなどの覚せい剤を誤用している人たちにも同様の結果が見られるという。「微生物叢の）減少は、行動の変化の根底にあるこれらのネットワークの調節を異常にするようです」と彼は言う。

2023年、キラーイ博士らは、ラットのマイクロバイオームが薬物探索行動に影響を及ぼすかどうかを調べた4。ある実験では、ラットにきれいな水か、抗生物質のネオマイシン、バンコマイシン、バシトラシン、ピマリシンを含む水を与えた。その後、コカインが0.8ミリグラム投与されるレバーを押すことができる部屋に入れた。その後、研究者たちはレバーの動きを変えた。レバーは押すと光るが、ラットがコカインを受け取るにはより多くの回数を押す必要があった。研究者たちは、腸内細菌叢が減少したラットは、水だけを与えられたラットに比べて、コカインを摂取するためにレバーを何度も押す傾向が強いことを発見した。

第二の実験では、両群とも2週間コカインを自己投与し、その後21日間コカインを解毒した。ラットがコカインのあるケージに戻ると、抗生物質を投与されたラットは、他のラットよりも2倍早くコカインを投与するレバーに向かった。また、レバーを押す頻度も対照群よりはるかに多かった。

「我々は、再発のモデルを研究したかったのですが、微生物が減少したラットは、他のラットに比べて、薬物に関連した手がかりに対してより強く働くことがわかりました。「多くの人が薬物を使用していますが、すべての人が薬物使用の問題に至るわけではありません。マイクロバイオームが素因になっている可能性もあります」。

治療への疑問
AUDやその他のSUD患者にマイクロバイオームを標的とした治療法を提供するには、まだ多くの研究が必要である。例えば、どの微生物叢が最も重要なのか、どの腸脳経路をターゲットにする必要があるのか、研究者たちはまだわかっていない。「ヨーグルトを食べるだけで依存症が治るのですか？キラリーは言う。「それよりもずっと、ずっと複雑なことになるでしょう」。

キラリーは、プロバイオティクスや他の治療法が、初期に問題を起こしたものの、まだAUDまで進行していない人々に対して可能性があるかどうかを確かめたいと考えている。例えば、キラリーの研究では、一部のラットに抗生物質と一緒にSCFAを投与した。抗生物質のみを投与されたラットと比較すると、SCFAを投与されたラットはより多くのファーミキューテス属を保持し、プロテオバクテリア（その多くは病原性を持つ）の保持量は少なかったようである。驚くべきことに、デトックス後のラットに再びコカインを摂取させたところ、SCFAを摂取したラットは正常な腸内細菌叢を持つラットと同じように行動した。

ルクレックは、AUDの30〜40％には腸内細菌が関与している可能性があり、それを治療の対象にできると考えている。重要な課題は、どの成分をターゲットにするかを正確に決定することである。何をもって『良い』マイクロバイオームとするかはまだ不明である。デイの分析によれば、AUD患者では乳酸桿菌などの細菌が豊富であるのに対し、アッカーマンシアやその他の細菌は少ない。

また、腸と脳の間のコミュニケーションの連鎖の中で、何をターゲットにするのが最も効果的で簡単なのかについても不確かである。神経系、血流、あるいは腸を取り囲むシステムなどが候補に挙がっている。

飲酒を控えるだけでなく、腸内細菌叢のサンプルを提供するなど研究に参加する意思のあるAUD患者を見つけるのも厄介だ。ルクレルクは、解毒クリニックのある病院に所属しているため、ラットではなく人間を対象とした研究ができる数少ない研究者の一人である。しかし、彼女でさえ研究に十分なボランティアを集めるのは難しい。AUD患者に対するプレバイオティクスの効果を評価した研究では、腸内環境が健康な人の約半数がディスバイオシスであったため、両者の比較は困難であった。この点に関するルクレルクの分析はまだ発表されていない。

このような問題があるにもかかわらず、ルクレルクは研究を進めており、現在は腸内細菌叢を改善する方法として栄養学に注目している。彼女は多価不飽和脂肪酸（菜種油やトウモロコシ油、クルミ、豆腐、サケやサバなどの脂肪分の多い魚に多く含まれる）の研究を始めており、約2年後には結果を出したいと考えている。彼女はまた、食物から得られるどの代謝産物が抑うつ、不安、渇望と関係しているかを相関させることにも取り組んでおり、これらの特定の栄養化合物を人体で試験する研究のための資金を見つけようとしている。

「製薬会社はGABA、ドーパミン、セロトニンをターゲットにしようとしてきましたが、この病気は再発率が非常に高いので、これらの治療法はあまり効率的ではありません」と彼女は言う。腸内環境が症状の原因となっているAUD患者にとって、栄養学的介入、プロバイオティクスやプレバイオティクスは、最終的に成功の確率を高める可能性がある。

doi: https://doi.org/10.1038/d41586-024-00667-8

本稿はNature Outlookの一部である： ヒトマイクロバイオームは、ヤクルトの資金援助により制作されたサプリメントである。Natureは、本コンテンツに関するすべての編集上の決定において完全な独立性を維持しています。このコンテンツについて

参考文献
米国保健社会福祉省。Treatment Episode Data Set (TEDS) 2019（DHHS, 2019）。

Google Scholar

Jadhav, K. S. et al. Neuropharmacology 141, 249-259 (2018).

論文

PubMed

Google Scholar

Leclercq, S. et al. Natl Acad. USA 111, E4485-E4493 (2014).

論文

PubMed

グーグル奨学生

神経精神薬理学 49, 386-395 (2024).

論文

PubMed

Google Scholar

参考文献のダウンロード

関連記事
COVIDロックダウンが赤ちゃんのマイクロバイオームを変化させた

この奇妙な腸内細菌群は予想外に複雑である

研究テーマ
マイクロバイオーム 神経科学 精神疾患
最新情報
マイクロバイオーム
神経科学
精神疾患
宿主と微生物叢のインタラクトームが明らかにした広範な領域横断的連結性
宿主-微生物叢相互作用ゲノムから明らかになった広範なトランスキングドーム結合性

記事 20 3月 24

胆汁酸の多様性を拡大する胆汁酸ヒドロラーゼアシルトランスフェラーゼ活性
胆汁酸の多様性を拡大する胆汁酸ヒドロラーゼアシルトランスフェラーゼ活性

記事 07 feb 24

胆汁酸塩ヒドロラーゼがアミン共役胆汁酸の形成を触媒する
胆汁酸塩加水分解酵素がアミン共役胆汁酸の形成を触媒する

記事 07 feb 24

ネイチャー採用情報
採用情報
ウェストレイク大学の教員募集
2018年に設立されたウェストレイク大学は、中国の杭州にある新しいタイプの非営利の研究志向の大学で、公的機関の支援を受けています。

中国浙江省杭州市

ウェストレイク大学

ポストドクトラルフェローシップ-細胞成長と老化の代謝制御
フランス、パリのパリシテ大学ネッケル研究所（Inst. Necker, Université Paris Cité, Inserm）の栄養素による細胞成長制御チームにて、博士研究員のポジションを募集しています。

パリ、イル・ド・フランス（フランス）

フランス国立衛生研究所パリ・センター・ノール

浙江省中医薬病院における医療人材とポスドクの公募について
臨床部長、教授、研究員、ポスドク

中国浙江省杭州市

浙江中医薬大学第一付属病院

浙江大学医学院サー・ラン・ルシャー病院は海外の人材を暖かく歓迎します。
浙江大学 "Qiushi "特別奨学生、教授、医師を含む

浙江省杭州市青春東路3号

浙江大学医学部附属ランランショウ病院

清華大学生命科学部グローバル教員募集
清華大学生命科学学院では、テニュアトラックまたは終身雇用の教員を募集しています。

中国、北京

清華大学生命科学学院

ネイチャー (Nature) ISSN 1476-4687 (online) ISSN 0028-0836 (print)

サイトマップ
ネイチャーについて ポートフォリオ
ネイチャーについて
プレスリリース
プレスオフィス
お問い合わせ
コンテンツを見る
ジャーナルA-Z
テーマ別記事
プロトコル交換
ネイチャー・インデックス
出版ポリシー
Natureポートフォリオポリシー
オープンアクセス
著者・研究者サービス
別刷りと許可
研究データ
言語編集
科学編集
ネイチャー・マスタークラス
研究ソリューション
図書館・機関
図書館員サービス＆ツール
図書館員ポータル
オープンリサーチ
図書館への推薦
広告とパートナーシップ
広告
パートナーシップとサービス
メディアキット
ブランドコンテンツ
プロフェッショナル育成
ネイチャー・キャリア
ネイチャーコンファレンス
地域ウェブサイト
ネイチャー・アフリカ
ネイチャー・チャイナ
ネイチャー インド
ネイチャー・イタリア
日本のネイチャー
ネイチャー 韓国
ネイチャー 中東
プライバシーポリシー クッキーの使用 お客様のプライバシーの選択/クッキーの管理 法的通知 アクセシビリティ ステートメント 利用規約 お客様の米国におけるプライバシー権
シュプリンガー・ネイチャー
© 2024 シュプリンガー・ネイチャー