母親のポリソルベート80摂取はマウスの微生物垂直伝播を通じて子孫のメタボリックシンドロームを促進する

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総合環境の科学
第909巻 20年1月20日 168624号
母親のポリソルベート80摂取はマウスの微生物垂直伝播を通じて子孫のメタボリックシンドロームを促進する

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37979881/

著者リンク オーバーレイパネルを開くYiran Liang a b, Donghui Liu b, Yan Li b, Haonan Hou b, Pengxi Li b, Xiaoran Ma b, Peize Li b, Jing Zhan b, Peng Wang b
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https://doi.org/10.1016/j.scitotenv.2023.168624
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要旨
ポリソルベート80（P80）は乳化剤として広く生産、消費され、環境中に排出されるため、ヒトへの暴露は避けられない。P80の摂取が微生物の撹乱を介して哺乳類のメタボリックシンドローム（MS）を引き起こすことを示唆する証拠があるにもかかわらず、その子孫への世代を超えた影響に関するデータは限られている。本研究では、母親のP80投与が腸管バリアの完全性を損ない、C57BL/6J雌の子孫において代謝性内毒素血症、低悪性度炎症、MS関連症状を引き起こすことを見出した。さらに腸内細菌叢を解析したところ、P80を投与したダムの子孫におけるMS関連の変化が明らかになった。糞便微生物叢移植実験により、P80の世代を超えた影響において、子孫の変化したマイクロバイオームが重要な役割を果たすことが確認された。さらに、P80によって誘発された微生物の変化は、P80を投与した母親からその子孫に直接伝達されること、帝王切開と里親による哺育によって微生物の垂直的な伝達を遮断することで、子孫のマイクロバイオームと代謝の健康に対するP80の世代を超えた影響が遮断されることを見出した。さらに、母親のペクチン補給は、P80が誘発した微生物変化と、子孫のMS関連表現型を効果的に緩和した。以上の結果から、母親のP80摂取は、マイクロバイオームの母子間伝播を通じて子孫の代謝的健康を損なう可能性があり、母親のペクチン補充はP80の悪影響を軽減する有望な戦略である可能性が示された。

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はじめに
年間何百万トンもの界面活性剤が生産され、継続的に環境中に排出されており、その潜在的な環境および健康リスクについて社会的な懸念が高まっている。最も一般的に使用されている界面活性剤のひとつであるポリソルベート80（P80）は、広範囲にわたって使用され、環境中に放出されているため、人体への暴露は避けられない。食品医薬品局（FDA）によると、P80の推定平均食事摂取量はアメリカ国民で1日あたり約480mgである（Shah et al.） P80は多くの国で摂取しても安全であると公式に承認されているが、最近の研究では、P80の摂取がマイクロバイオームコミュニティを損なうことによってマウスのメタボリックシンドローム（MS）を誘発する可能性が示され（Chassaingら、2015年；Naimiら、2021年）、P80の健康リスクに対する社会的懸念が高まった。

MSはインスリン抵抗性に関連する心血管リスク因子群であり、世界的な健康上の大きな課題となっている。さらに、小児におけるMSの世界的発生も増加し、深刻な問題となっている（Gregory, 2019）。子どもの高カロリー食品摂取と低運動習慣に加えて、最近の研究では、母親の状態が子孫の代謝健康に影響を及ぼす可能性が示されている（Friedman, 2018; Stevanovic-Silva et al.） この場合、P80の過剰摂取によって影響を受ける母親の状態の変化も、子孫の代謝の健康に影響を与える可能性があるが、この話題はまだほとんど知られていない。P80は広く使用されているため、母親のP80摂取が次世代に与える世代を超えた影響を明らかにすることは、決定的に重要である。

最近の文献では、腸内マイクロバイオームが哺乳類におけるP80誘発性MSに重要な役割を果たしていることが示されている（Chassaing et al.） 腸内マイクロバイオームは、宿主の生理・病理に影響を与える重要な役割を担っている（Bromberg et al.） 先行研究では、肥満哺乳動物が腸内マイクロバイオーム組成に特異的な変化を示したことから、MSにおける腸内マイクロバイオームの潜在的役割が示されている（Duncanら、2008；Ridauraら、2013）。その後の研究で、腸内マイクロバイオームが宿主の腸管バリア、腸管透過性、免疫を制御していることから、マイクロバイオームの乱れがMSを促進することがさらに確認された（Fan and Pedersen, 2021）。さらに、腸内マイクロバイオームは母親と子孫の間のクロストークに関与しており、子孫の代謝健康に対する母親の影響において重要な役割を果たしている（Muellerら、2015；Soderborgら、2018；Tunら、2018）。この現象の最も重要な理由の1つは、母親が垂直伝播（母親から子孫への直接的な微生物伝播、これは子孫の腸内マイクロバイオームを規定する有力な力である）によって子孫の微生物群集に影響を与える可能性があり、したがって子孫の発達プログラミングに持続的な影響を及ぼすことである（Buffingtonら、2016；Kimuraら、2020；Muellerら、2015）。したがって、妊娠中のP80の摂取は、垂直的な微生物伝播によって子孫の微生物群集を損ない、その結果、後世の子孫の代謝の健康に影響を及ぼす可能性がある。

子どもにおける代謝の悪影響を減らすという目標を考えると、母親のP80摂取の世代を超えた影響とその基礎となるメカニズムを調べることは極めて重要である。この目的のため、我々は雌マウスを純水または1％P80を含む水に曝露した。この濃度は、有害事象が観察されないレベルを大幅に下回り、一部の食品への使用がFDAによって承認されている（Chassaingら、2015；Shahら、2017）。

セクションの抜粋
試薬
ポリソルベート80（T104866）、ペクチン（P112756）およびグルコース（D274366）はAladin Ltd. （中国、上海）から購入した。(Ltd.（中国、上海）から購入した。40 kDa Dextran-FITC(53379)およびインスリン(I2643)はSigma Aldrich (St. Louis, USA)から購入した。アンピシリン（290394）、硫酸ゲンタマイシン（405947）、メトロニダゾール（274238）、ネオマイシン（557926）およびバンコマイシン（425992）は、J&K Scientific Ltd. （北京、中国）から入手した。(Ltd.（中国、北京）から入手した。ウシインスリンELISAキット（ab273188）は、Abcam（Cambridge, UK）から購入した。マウスIL-1ベータ（ELM-IL1b）、MCP-1（ELM-MCP1）、

母親のP80摂取は子供の代謝健康を損なう
最近の文献では、P80摂取が哺乳類のMSにつながる可能性が示されている（Chassaingら、2015）。この知見と一致して、我々はP80摂取が腸透過性を亢進させ、グルコースホメオスタシスと腸内細菌叢を障害し、体重と脂肪含量を増加させることを見出した（図S1およびS2）。実験期間全体を通して、P80の添加はダムの総水分摂取量に有意な影響を与えなかった（図S3）。

には有意な変化は認められなかった。

考察
メタボリックシンドロームは世界中の青少年の間でますます蔓延しており、世界的な健康上の重大な懸念となっている。子供自身の高カロリー食品摂取と低運動習慣に加えて、最近の研究では、子供の代謝結果における母親の重要な役割が支持されている（Dudeleら、2017；Godfreyら、2017；Ingvorsenら、2015；Mouralidaraneら、2013）。P80はユビキタス乳化剤であり、広範囲に生産、使用され、環境中に放出されている。そのため

CRediT著者貢献声明
Yiran Liang：調査、データキュレーション、形式分析、可視化、執筆-原案、執筆-校閲・編集。Donghui Liu: データキュレーション、形式分析、ビジュアライゼーション、執筆-校閲・編集。ヤン・リー：調査、データ・キュレーション、ビジュアライゼーション。ハオナン・ホウ 調査。Pengxi Li: 調査。Xiaoran Ma：調査。Peize Li：調査。Jing Zhan：調査、執筆-校閲・編集、資金獲得。王鵬： 監修、構想、

利益相反宣言
著者らは、本論文で報告された研究に影響を及ぼすと思われる既知の競合的金銭的利益や個人的関係はないことを宣言する。

謝辞
本研究は、中国農業大学2115人材育成プログラムおよび中国国家自然科学基金（助成番号：32202181）の助成を受けた。本研究で作成・解析したデータセットは、合理的な要求があれば、対応する著者から入手可能である。本研究で作成した16S rRNA遺伝子シーケンスリードは、Genome Sequence Archive (https://ngdc.cncb.ac.cn/gsa, accession number CRA004427)で入手可能である。

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