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アレルギーの疫病：1870-2010年

哉百名


アレルギーの疫病：1870-2010年

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4617537/

Thomas A.E. Platts-Mills, MD, PhD, FRS.

論文情報

要旨
1870年に花粉症が初めて記述される以前は、アレルギー疾患に対する認識はほとんどなく、実際、今日のアフリカの衛生以前の村の状況に類似している。当時の花粉症の出現とその後の増加については、衛生と農業の変化に伴う花粉の増加の組み合わせが最も良い説明となる。しかし、北欧やアメリカでは、1920年までに衛生の大きな変化が完了していたことを忘れてはならない。子供の喘息が増え始めたのは1960年以降であるが、1990年には、子供が室内で生活するようになったすべての国で、明らかに流行するほど増加している。室内への移動には、室内アレルゲンへの感受性の高まり、食生活、運動量の減少、浅い呼吸を長時間続けることの影響など、さまざまな要因が考えられるが、1990年以降は、室内アレルゲンへの感受性の高まり、食生活、運動量の減少、浅い呼吸を長時間続けることの影響、浅い呼吸を長時間続けることの影響、運動量の減少、浅い呼吸を長時間続けることの影響などが考えられる。1990年以降、食物アレルギーの増加が顕著であり、現在では流行の兆しを見せている。ピーナッツはこの食物アレルギーの流行に大きな役割を果たしており、ピーナッツに対する感作は皮膚を介して起こることが証明されつつある。このことは、過去20年間のライフスタイルの変化が、皮膚の透過性に影響を及ぼした可能性を示唆している。全体として、重要な結論は、ライフスタイルの連続的な変化が、さまざまな形のアレルギー疾患を増加させたということです。同様に、衛生、室内娯楽、食事や身体活動の変化がもたらす結果は、これまで予測できなかったことが明らかである。

キーワード 花粉症、喘息、ピーナッツ、生活習慣、衛生、室内環境
はじめに
人類は環境を完全に支配するようになったので、病気の増加や出現を分析するには、ライフスタイルの変化を考慮に入れなければならない。アレルギー性疾患の場合、過去150年間の環境、食事、水質、個人の行動の変化が、これらの疾患の特異性、有病率、重症度に大きな影響を及ぼしている。まず最初に取り上げるべきは、「流行」がいつ始まったのか、また、さまざまなアレルギー疾患の増加がどの程度別々に起こったのかということである。これまでのレビューでは、アレルギー疾患の増加は一様であるとするものがあったが、実はそれは決して妥当な分析ではなかったことに注意する必要がある。国によって増加時期が異なるだけでなく、花粉症、喘息、ピーナッツアレルギーの時間経過はヨーロッパと北米で著しく異なっているのである。

古代には、ファラオの一人が蜂に刺された後、アナフィラキシーで死亡したとの記述があるように、アレルギー疾患に関する記述は時折見受けられる1。花粉症に関する最初の説得力のある記述は、1828年にJohn Bostockが自身の症状を記述したものである。花粉症に関する最初の研究は、1870 年代にイギリスの Blackley とアメリカの Wyman によって発表された。この段階では、アレルギー疾患として認められているのは花粉症だけであり、イギリスやアメリカだけでなく、ドイツからも増加の報告がありました。1970年までは、小児喘息が増加しているという明確な報告はなかったことを認識することが重要である。さらに、現在の食物アレルギーの「流行」は、1990年以降に始まったと思われる。このレビューでは、これらの増加の証拠と、異なるアレルギー疾患の連続的な増加に寄与した可能性のあるライフスタイルの変化の両方を評価することを試みる。

花粉症の流行
1982年、サイモン夫人は、驚くべき自信をもって、この総説の著者に「なぜ1870年に花粉症が始まったのか」と尋ねた4。そして、彼女の父親が1875年6月にドイツでアレルギー性鼻炎と結膜炎の症状を発症したが、数年間の症状の後、この症状を知っている医師を見つけることができなかったと説明した。1890年になると、彼は一群の患者を知ったが、その中に1870年以前に症状を起こした者はいなかった。ブラックリーは1860年代にイギリスのマンチェスターでこの病気の研究を始めていたが、皮膚テストや季節はずれの草の花粉によるチャレンジテストなどの研究は、主に自分自身を対象に行われた2 [図1]。1900 年までには、この病気は十分に認知され、また重症であったため、2 つの開発が行われました。

北海に浮かぶヘリゴランド島は、イネ科の花粉が飛散しないように管理され、ニューハンプシャー州のブレトンウッズリゾートは、米国の花粉症協会によってブタクサの季節を避ける場所として認識されていた5 [Fig 1] 。
花粉エキスの注射の効果に関する最も初期の研究は、花粉毒素に対する免疫の確立を目的として行われたものである。これらの実験は、ドイツのダンバー、そして最も重要なのは、イギリスのヌーンによって発表された6, 7。

図 1
図1
1900年以前、ブタクサ花粉の季節に花粉症患者の保養地として認識されていたブレトンウッズのリゾート地[A]。1870 年代に発表されたホワイトマウンテンの無花粉地帯の地図[B]。チャールズ・ブラックレイが使用した器具 ...
19世紀後半に季節性アレルギー性鼻炎が出現し、増加の一途をたどっているのは、何が原因であったのか。花粉の飛散状況や公衆衛生の変化もその一因であったと思われる。イギリスでは、18478年のトウモロコシ法の改正により、農業が大きく変化した。この改革により、ウクライナのオデッサから安価な小麦が輸入されるようになり、その結果、イギリスの農地の多くが休耕地となった9。1850年から1880年にかけて乳牛の数が増え、イタリアのライグラス（Lolium perene）が導入され、従来のどのイネ科植物よりも受粉量が多かった10, 11。アメリカでは、耕作地の拡大がブタクサの繁殖を促進させたと考えられている。確かにブタクサは、アメリカでは季節性鼻炎の最も重要な原因となった3, 12。

公衆衛生の大きな変化は19世紀に始まった。ギリシャ人やローマ人が清潔な水の供給の必要性を理解していたことを考えると、1854年のロンドンや1890年のシカゴが、未処理の下水を放流していた同じ場所から「飲料水」を採取していたとは信じがたい13, 14 [Table 1]。下水と腸疾患の関係を認めるに至った重要な研究は、ロンドンのジョン・スノーによって行われた。ソーホーのポンプとコレラに関する証拠に始まり、1854年にはロンドン川から水を得ている集団と川の上流から水を得ている集団の腸チフス患者を疫学的に比較した13, 15 [Fig 2]が行われた。しかし、1880 年の時点では、医師の間でも細菌説はまだ限定的にしか受け入れられていな かった。実際、1881年には、ジェームズ・ガーフィールド大統領が、滅菌していない器具や指を使って、致命傷ではない銃創を繰り返し診察した医師によって「殺害」されたのである16。1892年から、シカゴ市はシカゴ川の流れを変え、下水は飲料水の水源であるミシガン湖ではなく、ミシシッピ川に流れ込むようにした14。1920年には、水の塩素消毒が普及し、アメリカの主要都市はすべてきれいな水を使えるようになり、その結果、腸チフスやコレラは稀にしか発生しなくなった。ニューヨークを見れば、1920年までに衛生の決定的な変化が完了したと言えるでしょう[表2]。これに伴い、アレルギーも一般的になり、1946年にはニューヨークでブタクサによる花粉症が深刻な問題となり、市議会がブタクサ撲滅キャンペーンを開始した17, 18 [表2]。同様にロンドンでも、フランクランド博士のアレルギークリニックには1950年代に数百人の患者がおり、博士とオーガスティンはイネ科花粉症の免疫療法の最初の対照試験を行った19. 実際、Swineford博士が1935年にバージニア大学のアレルギー・リウマチ学教授に任命されたとき、アレルギー疾患の増加はすでに明らかであった。彼は、ウィーンの病理学研究から「アレルギーの流行に対処するため」に呼び戻され、1936年に医学部内に最初のサブスペシャルティクリニックを開設したのである20。


図2
図2
1854年、John Snowが腸チフスやコレラが水を通じて伝播する証拠として使用したロンドンの水道 [A] 1892年、シカゴで発生した腸チフスによる死者数、取水口を湖に拡張し4億700万ガロンを汲み上げることで抑制された ...
表1
表1
衛生学のエッセンス アレルギー性疾患の発症に関連しそうな要素は何か？
表2
表2
ニューヨーク市におけるアレルギー性疾患
小児の喘息の流行的増加：1960-2000年【表3
表3
表3
小児喘息の漸増の説明として示唆されてきた変化（1955-2000年
1960年以前は、ほとんどの小児科の教科書では、喘息は流行性であることはもちろん、一般的なものとも見なされていなかった。1960年代には、喘息がより一般的になってきているように見えるという報告が時々あったが、1969年に初めて説得力のある発表がなされた。Smithらは、英国バーミンガムの学童を対象とした集団調査を行い、1958年から1968年の間に喘息が急激に増加したことを明らかにした21。さらに、喘息を持つ子供の多くが、ダニに対する皮膚テストが陽性であったことも報告された。その後数年にわたり、喘息の有病率の増加に関する報告がいくつかの国からなされたが、その多くはダニが主要なアレルゲンである国々からであった。このように、オーストラリア、ニュージーランド、日本、英国で増加が報告されている21-23。実際、1980年代には、家屋内でのダニの増加こそが喘息増加の重要な原因であると主張することが可能であった24, 25。イギリス、オーストラリア、ニュージーランドでは、住宅が暖かくなり、気密性が高まり、カーペットが増えたことも、この議論に拍車をかけた。その結果、ダニが繁殖しやすくなり、ダニの死骸が蓄積されやすい環境になったと考えられている26。しかし、住宅をより暖かく、風通しの良い場所にしたいと思うようになった理由の大部分は、室内娯楽の増加によるものであることを認識することが重要である。

喘息が欧米各国で増加していることは、今日ではよく知られているが、それが明らかになったのは1990年以降であることは忘れ去られているかもしれない。この年、フィンランド軍とスウェーデン軍の新兵の喘息に関するデータが発表され、20年以上にわたって漸増することが明らかになった27, 28。しかし、スウェーデンの大部分では、喘息に関連するアレルゲンは、猫や犬に関連するものが主流である29, 30。さらに、米国で貧困にあえぐアフリカ系アメリカ人の間では、ゴキブリが喘息に関連する主要なアレルゲンであるという証拠が蓄積されつつあった31-33。1995年までに、いくつかの異なるアレルゲンが暴露と感作の両方を支配する気候や生活環境に住む子供たちの間で、喘息の有病率と入院が増加していることが認められました34-36。この時点で、ダニ、ゴキブリ、猫、アルテルナリアが並行して増加したと考える理由がなくなり、家庭内のアレルゲンが増加したことだけが原因であると主張することは非常に難しくなった。喘息におけるアレルゲンの役割に関する最良の証拠は、1970年から1980年にかけて、慢性的なアレルゲン暴露が非特異的気管支過敏反応（BHR）24, 37-39に大きく寄与することが説得的に証明されたことを認識することが重要であろう。

小児喘息の増加を説明する試みは、その増加の漸進的な性質に対処しなければならない。1980年までに大きな変化が見られたが、その後少なくとも20年間は増加が続いた。喘息の有病率と重症度の増加については、さまざまな側面からの証拠があるが、これらの議論のほとんどは、増加の時間経過も規模も説明できない [Fig 3]。その典型的な例が、レイズ症候群が発見された後の1979年に、アスピリンからパラセタモールに変更されたことである。この変化は、喘息の重症化に寄与した可能性は十分にあるが、増加の半分までは起こらなかった40。ほとんどの研究で、喘息児は一般的な通年性アレルゲンの1つ以上にアレルギーがあることが判明している。オーストラリアでは Peat と Woolcock が食事や免疫など「喘息の修正可能な危険因子」に関する詳細な研究を報告し、これらの因子の中でダニアレルギーが圧倒的に重要であると結論付けている41, 42.


図 3
図3
20世紀における4カ国の喘息による小児・若年者の入院の増加に関する公表データ：イギリスの喘息患者［A、文献34参照］、サウスカロライナ医科大学の喘息児［B、文献34参照］、...．
すべてを考慮した上で、時間経過に最も合う変化は、1950年代に子供向けのテレビ番組が導入された後に起こった、最終的に悲惨な変化である[表3]。この時代に関連して、3つの疑問がある。

喘息の増加の時期、規模、重症度を説明できるような衛生上の変化がこの時期にあったのか。
身体活動の減少や、座ってスクリーンを見ることによる呼吸パターンの変化が、大きな影響を及ぼしたのだろうか？
肥満、子供への予防接種の増加、アスピリンからアセトアミノフェンへの変更など、その他の変化で、この流行のほんの一部以上を説明できるだろうか。
衛生とは何だろう？1960年から2000年にかけての小児喘息の増加は、衛生状態の変化で説明できるのだろうか。
1980年、David Strachanは、呼吸器感染症やその他の感染症に繰り返しさらされると、アレルギー疾患が減少する可能性があることを提案した43。当時、彼の観察は主に年上の兄弟から感染する感染症に関連するものであった。しかし、この観察は、水が長年きれいで、寄生蠕虫が大きな問題ではなく、家畜に接触している人口がごくわずかな国（英国）のデータに基づいて行われたものであった。一方、アフリカ、インド、南米では、i) 水道が未処理の下水で汚染され、ii) 寄生虫感染が一般的で、iii) 子供は裸足で、iv) 家は子供が日中滞在する場所ではない、「衛生以前の」コミュニティが今日多く存在している44-47。

さらに、完全に近代的なアレルギー疾患のパターンを持つ国と、衛生以前の地域社会との違いを研究するために、地域社会内の「衛生」の違いの影響を研究することが可能な3つのモデルが存在する。

ケニア、ガーナ、エクアドルなど、現在変化が起きている国44-47。
農家が非農家の近くに住んでいるヨーロッパの村や小さな町48, 49.
家庭でペットやペットを飼うことの影響50-53。
これらの分析には2つの側面がある：第1に、ポスト衛生状態を特徴づける現代のアレルギー疾患の特徴は何か、第2に、この変化に不可欠な衛生の要素は何かである[表1]。衛生化以前の村では、子供も大人も一般的に血清総IgEが高く、ダニやその他のアレルゲンに対するIgE抗体は低力価で、検査すればアスカリスなどの寄生虫関連抗原やダニ関連ガラクトースα1、3 ガラクトース44、46、47に対するIgE抗体はしばしばあるであろう。ポスト・ハイジーン社会では、総IgE値は低く、一般的な吸入性アレルゲンに対する特異的IgE抗体は一般的で、しばしば高力価で存在する。さらに、高力価のIgE抗体の存在は、花粉症および喘息と相関がある30, 54。いくつかの研究では、非アトピー体質の人の平均血清総IgEは20 IU/mlと低い値である。衛生環境改善後の地域では、喘息が重症化することが多く、多くの子供が定期的な治療を必要としている。対照的に、衛生化以前のコミュニティでは、喘鳴は珍しくないが、一般に重症ではなく、治療もまれである44, 45。1920年までにロンドン、ニューヨーク、ミュンヘンで衛生状態に大きな変化があったことを考えると、1960年から2000年にかけての喘息の有病率の大きな変化を、その期間に起こった衛生状態の小さな変化に帰することは困難である。

家族のサイズに関する当初の観察結果は、一貫して確認されていない30, 55。実際、デンマークで行われた大規模な調査では、上気道のバクテリアの増加が喘息の発症と正の相関があることがわかった。さらに、年上の兄弟がいるとリスクが高まることも報告されており、つまり、当初の観察とは正反対である56, 57。全体として、衛生効果の最も良い定義は、1870年に始まり、1920年までにヨーロッパとアメリカの主要都市でほぼ完了した変化に関するものである。同様の変化は、今日、アフリカ、インド、南米で起こっている。しかし、西洋型の喘息モデルへの移行は、衛生状態の大きな変化後5年以内に急速に起こっているようである。したがって、1920年に起こった公衆衛生の変化が、1960年から2000年にかけての喘息の増加のタイミングを説明するのに使えると考える理由はない [Fig 3]。

身体活動の低下と呼吸パターンの変化と小児喘息の増加の関連性
室内娯楽」の最も明白な影響のひとつは、子どもたちが1日に座って過ごす時間が次第に長くなっていったことである。この変化には、肥満の増加、食生活の変化、室内アレルゲンへの暴露の増加など、多くの副次的な影響がある。しかし、ここで私たちが一番気になるのは、肺のことです。どのような形の身体活動でも、肺を完全に拡張させることにつながるが、さらに通常の呼吸には定期的な深呼吸やため息が含まれる58。深呼吸の効果に関する研究は、大きく分けて2つのタイプがある。

第一に、Fredbergと彼の同僚は、気管支平滑筋の生理学に関する詳細な研究を行った。それらの研究は、気管支平滑筋はStarlingの法則に従わず、定期的に伸ばさないと短い長さで収縮し始めると結論づけた59。彼は、「平滑筋を伸ばすことは、イソプレナリンよりも強力な気管支拡張剤である」とまで述べ、気管支痙攣に対する主な防御法として、ため息をつくことを述べている60。
第二に、同じ実験の別の形として、ヒトのボランティアで長時間浅い呼吸の効果を研究している。いくつかの異なるグループによるそれらの研究は、長時間の浅い呼吸が肺抵抗の増加とBHRの上昇をもたらすことを示した61-63。そこで問題となるのは、スクリーンを見ることが呼吸パターンに影響を与えるかどうかである。現在のところ、テレビ番組を見ている子供と、コンピューターゲームやテキストをしている子供とを比較した正しい研究は報告されていない。しかし、スクリーンを見ている生徒は、同じ生徒が本を読んでいるときと比較して、有意に低いため息率であることが分かっている64。したがって、番組とのインタラクションなしにスクリーンを見ている子供たちは、運動不足になるだけでなく、まさにBHRを高めることが示されているような浅い呼吸を長時間している可能性があると考えるのは妥当である。
驚くべきことに、定期的な運動は喘息の標準的な治療法には含まれていない65。嚢胞性線維症、COPD、広範な心臓病学的疾患では有酸素運動が推奨されているにもかかわらず、である。多くの研究が、運動が喘息やBHRに良い影響を与えることを示しているが、これらは、治療の一環としての運動に関する一貫した推奨に変換されていない66。さらに、運動の主な効果が肺の炎症を抑えることなのか、平滑筋の規則的な伸張による二次的な生理的効果なのかは明らかでありません。

喘息の増加に関与することが示唆されているその他の要因または変化
喘息の増加に関する説明のリストは、決して短くはない［表3］。これらのほとんどは喘息の増加に関連していると考えられるが、大きな役割を果たしたものはごくわずかである。典型的な例としては、広域スペクトル抗生物質、大気汚染、地球温暖化、肥満、アセトアミノフェンなどがある。

広域スペクトル抗生物質は1965年までに広く利用されるようになり、その使用量は着実に増加しているが、大きな変化は流行のごく初期に起こったものである。しかし、このような変化は一過性のものであることが多く、抗生物質の使用に関する疫学的研究のほとんどは、アレルギー疾患の有病率にわずかな影響を与えただけであった67, 68。
大気汚染の増加は、ロサンゼルスのような場所での喘息に一役買っている可能性は十分にある。しかし、ニュージーランドの海岸沿いの町など大気汚染がたいした問題でない地域や、ロンドンなど大気汚染が徐々に減少している地域でも喘息は増加している。ディーゼル微粒子の影響については、感作性という点でも、肺への直接的な刺激の原因という点でも、十分な証拠がある69, 70。一方、石炭の煙による産業公害は、喘息の原因として説得力がない。実際、ポーランドのカトヴィツェのような工業汚染が非常にひどい町では、子どもたちは気管支炎を発症したが、喘息はそれほど多くなかった71。
肥満は、食生活の変化と身体活動の減少を含む、屋内型ライフスタイルの主要な結果のひとつである。さらに、スクリーンを見る時間と喘息および肥満との間には強い相関がある72, 73。では、肥満そのものが喘息の有病率に寄与しているのだろうか。第一に、喘鳴との関連についてどのような証拠があるのだろうか。第二に、関連性があるとすれば、そのメカニズムは何なのか。疫学的データの主な問題は、喘息の診断が一般に「あなた（またはあなたの子供）は運動すると息切れしますか」といった質問に基づいていることです。肥満の集団におけるこのような質問の問題点は明らかである74, 75。我々のグループは最近、喘息と診断された肥満の10代の子供とそうでない子供との間に肺機能の差を見つけることができなかったと報告した。私たちの研究の結論は、多くの肥満児が喘息の診断を受けるのは、主に不摂生による症状のためである、というものであった76。
地球温暖化は多くの分野で大きな影響を及ぼしているが、温帯気候での変化は、これまでのところ、室内生活の導入に伴う曝露量の変化と比較して控えめである。大気中の二酸化炭素濃度の上昇は、ブタクサなどアレルギーに関連する重要な植物の成長と花粉の生産を増加させるという興味深いデータもある77。しかし、これらのデータは、喘息と最も強く関連する室内アレルゲンとは関係がない。
小児期の発熱治療に、アスピリンの代わりにアセトアミノフェンを使用するケースが増加した。この変化は、1979年にアスピリンがレイズ症候群を引き起こす可能性があることが発見された後、急速に起こりました。それ以来、複数の研究が、アセトアミノフェンの使用は喘息の重症度と有病率を増加させるという証拠を示している78-80。しかし、喘息の増加の時間的経過を見ると、1980年より前に大きな増加が起こっている。したがって、アセトアミノフェンが関与しているとすれば、それは継続的な増加であり、流行の始まりとは関係がない。
1950-2010年における子どもの推奨予防接種の漸進的増加。幼児期に受ける注射の回数は、多くの親や小児科医が懸念するところである。さらに、アレルギー疾患や特に食物アレルギーの増加に、これらの注射が関与している可能性を示唆する著者も何人かいる。いくつかの要素が指摘されています。まず、BCG 免疫の保護的役割の可能性があったが、最初の報告の後、いくつかの研究ではその効果は確認されていない81, 82。また、BCG接種が日常的に行われている国（ブラジルやアイルランドなど）と、BCGが採用されていない米国などでは、喘息有病率の上昇に大きな違いはないように見えるという証拠もあった。第二に、多くのワクチンにはミョウバンが含まれており、一部の研究者は、使用されたミョウバンの総量がTh2反応の増強に重要な役割を果たす可能性を示唆している。第三に、百日咳ワクチンには細胞型から細胞型への重要な変更があった。この最後の変更は1992年頃に行われた。つまり、喘息の流行に重要な役割を果たすには遅すぎるが、食物アレルギーに関連するには十分間に合う時期であったのだ。興味深いことに、百日咳ワクチン接種の効果は、非細胞型への変更前と変更後の両方において調査されている83-85。Aalberse博士とその同僚による調査では、細胞性ワクチンは破傷風トキソイドとジフテリアトキソイドに対するIgEとIgG4抗体を減少させることがわかった83。これとは対照的に、2つの別々のグループが、細胞性ワクチンの強いTh2促進効果を報告している84, 85。言うまでもなく、アレルギー疾患に対する細胞性ワクチンと非細胞性ワクチンの効果を比較する適切な対照試験はまだ実施されていない。
食物アレルギーの激増 1990年から現在に至るまで
ピーナッツをはじめとする食品に対するアレルギー反応やアナフィラキシー反応は、古くから認識されていました。しかし、約20年前から、米国と英国のほとんどのクリニックで症例数の増加が観察されるようになりました。さらに、少なくともピーナッツについては、関連するタンパク質に対する IgE 抗体の力価が非常に高いことが明らかになりました。臨床での観察結果は、集団ベースの出生コホートで確認されている86, 87。この「流行」は、70年前に起こった水質などの変化や、少なくとも30年前に始まった身体活動の変化に起因するものではありえない。米国とロンドンでの増加の原因は明らかではないが、いくつかの論旨が明らかにされている。まず、ピーナッツアレルギーの増加の原因が早期暴露でないことは明らかである。実際、最初の5年間は経口摂取による予防効果があることが確認されており88, 89 、胎内摂取による予防効果があるかどうかは疑問が残るところです90, 91 。第二に、ピーナッツと小麦の両方において、皮膚を通しての暴露により感作が起こりうるという十分な証拠が得られている92, 93。いくつかの研究では、これは湿疹および/またはフィラグリンに欠陥がある子供に限定されている94。重要なことは、経口暴露を避ける子どもにとって、必然的に皮膚に付着するピーナッツ製品が家の中に存在することは、感作のリスクを高めるということです95。しかし、ピーナッツ製品の存在やピーナッツ製品の調製に、増加期間中に十分大きな変化があったかどうかは明らかではない。もし、皮膚が感作の重要な経路であるならば、食事やスキンケアによって皮膚に二次的な変化があった可能性はないだろうか？スキンケアの問題は、赤ちゃんの洗浄が間違いなく増えたので興味深いです。少子化が進むにつれて、赤ちゃんを毎日洗う傾向がありますが、50年前、25年前と比べると、確かに普通ではありません。このため、異物に対する皮膚の透過性が変化した可能性がある96, 97。興味深いことに、食物アレルギーの増加の説明として提案されたものは、元に戻すことが可能な変化に関するものであった。

赤肉に対するアジア型テントウムシ・アレルギーおよび遅発性アナフィラキシーの地域的発生
米国では、過去10年間に2つの地域的なアレルギー疾患の発生があった。一つは、アブラムシを駆除するために導入されたアジア型テントウムシ（Harmonia axyridis）が家屋に侵入することによって引き起こされた98, 99。興味深いことに、テントウムシはこれまでアレルゲンの源として同定されたことはなかった。診断は、現地で、あるいは個別に作られた抽出物を用いて行わなければならなかったため、全体の有病率について知ることは困難である99。より最近の "アウトブレイク "は、赤肉に対する遅発性アナフィラキシーです100。この場合、原因は lone star tick によるマダニ刺傷の大幅な増加にあるようです。この増加は、東海岸の地方と郊外の両方で鹿が実に劇的に増加したことで最もよく説明できる101。現在のところ、この流行がどこまで続くかは不明だが、オーストラリアだけでなく、ドイツ、フランス、スウェーデンでも発生している102-105。この新しい形の遅延型アレルギー反応は、すでにバージニア州の診療所を受診した成人のアナフィラキシーの最も一般的な原因となっています106。幼虫および成虫のローンスターマダニは、ヒトを咬むことに驚くほど熱心であるため、この流行をどのようにコントロールできるかは不明である107。

結論
アレルギー性疾患の増加は、衛生面における最も重要な変化が達成されるまでは始まらなかった。それに伴い、先進国で最も一般的なアレルギー疾患の形態は、今日、ケニア、エチオピア、エクアドルの村やガーナの大都市の貧困地域には存在しない44-47。しかし、本当の意味での流行には、衛生面だけでは不十分なのである。花粉症は、英国ではイネ科の花粉、米国ではブタクサの花粉が、すでに高いレベルで存在していた19世紀後半から20世紀前半にかけて出現した[Fig.4]。小児喘息の増加は1960年に始まり、衛生学以後のすべての社会で顕著になっている。しかし、このタイミングは、衛生の大きな変化とは一致しない。実際、喘息の増加のタイミングに合致する変化は、子供向けテレビ番組の導入に始まった子供の屋内移動に関するものである。室内への移動は、肥満の増加や体力の低下など、さまざまな影響を及ぼしている。しかし、最も関連性が高いと思われる結果は、通年性室内アレルゲンへの感作が確実に増加していること、屋外での運動量が減少していること、子どもがスクリーンを見る時間が著しく長くなっていること、である。


図4
図4
アレルギー性鼻炎、小児喘息、ピーナッツアレルギーの増加は、西洋社会の近代衛生が導入された重要な出来事と関連している。
我々は、ISAAC研究49によって明らかにされた症候性喘鳴の増加の時間的経過と規模についてよく理解している。しかし、喘息の増加は、治療や入院にも現れている（図3参照）。さらに、米国における貧困層へのシフトは、1970年から1999年までの死亡率統計でも明らかであった0108。同時期にアレルギー性鼻炎が増加したという根拠は、鼻の症状に関するソフトな質問に基づいている。一方、花粉症に関するいくつかの調査では、1970年以前の有病率は10％程度であることが確認されており、1969年と1997年の2回の調査では、その期間の増加は顕著ではなかったことが示唆されている109, 110。1960年から2000年の間、症候性喘息の増加は、急性治療を必要とする増悪の増加と一致した(図3 A、B、C参照)34-36。小児および若年成人におけるこれらの入院患者の多くまたは大部分は、ウイルス感染症が引き金となっている。乳幼児では様々なウイルスが関与しているが、3歳以上の小児および若年成人では、ウイルスによるエピソードの90％以上がライノウイルスによって引き起こされている54, 111-114。これらの急性症状におけるアレルギーの中心的な役割は、オマリズマブがこれらの増悪を抑制することができるという証拠によって強化されています115。これらのウイルス感染が常に非常に一般的であったことを考えると、急性期のエピソードの増加は、BHRの上昇と肺の炎症を持つ被験者の数の変化で最もよく説明される。喘息の増加は、室内アレルゲンへの感作が増加し、定期的な深呼吸による肺特異的な保護効果が失われたためであると考えるのが最も妥当であろう。

花粉症や喘息の有病率は増加し続けているが、花粉症や喘息の重症度は低下しているという研究もある。花粉症の場合、いくつかの発展が症状の重さの減少に寄与していると考えられます。花粉症の場合は、抗ヒスタミン剤や点鼻薬の改良もありますが、それと同様に屋外に出る時間が短くなったことが挙げられます。成人の室内への移動は、家庭用エアコン（1965年以降）の普及によって促進され、家屋から花粉を排除することが可能になった。米国における喘息の有病率および重症度の低下には、いくつかの異なる原因があると思われる。最も明白なのは、ステロイドと長時間作用型β2アゴニストの両方を含む混合吸入器の導入である。しかし、子供たちがコンピューターで作業しているときや、メールを打っているときの呼吸パターンが違うという可能性もある。先にも述べたように、パソコン作業中の子どもの呼吸パターンをテレビ番組と比較した正しい研究は報告されていない。しかし、それに加えて、家庭内でのアレルゲン暴露の意義はかなり一般に認知されており、アレルギー専門医やネットでダニに対する回避策について十分なアドバイスを受けることは難しくありません。

このレビューの真の結論は、アレルギー疾患はライフスタイルの変化の結果として発展した部分が大きいということである。公衆衛生の発達は、腸内感染、昆虫媒介感染、蠕虫（ぜんちゅう）感染などを避けたいという論理的な欲求によって推進された。しかし、その結果、人口の50％が無関係の外来タンパク質に感作されるようになった。当初は、花粉症に関連する花粉の吸入が主であったが、その後、喘息に強く関連する通年性の室内アレルゲンにまで拡大した。最近では、様々な食品が注目されている。花粉や室内アレルゲンの回避は有効であるが、食品については経口摂取の回避は誤った戦略であることが明らかになっている。また、生活様式の変化がもたらす結果は、いずれも予測されていないことも明らかである。ジョン・スノーは花粉症の心配をしていたわけではない。ミッキーマウス・クラブの発明者も、それが原因で何千人もの子供たちが喘息で入院することになるとは想像していなかっただろう。同様に、子供の最初の2年間はピーナッツを避けるように母親たちに熱心にアドバイスした人たちも（実際、ほとんどの人は）、その戦略が状況を悪化させるとは想像していなかっただろう。同様に、数千の郊外住宅地に放し飼い法が導入されたとき、鹿の数が増えればダニに刺されやすくなり、α-galオリゴ糖に対する感作性が高まるとは誰も警告しなかった。 残念ながら、今後いわゆる生活様式の改善がもたらすアレルギー性の結果を正しく予測することは、ほとんど不可能であると思われる。しかし、我々は「生活様式の真の変化の結果に追いつくための不平等な試み」を続けるために最善を尽くすべきである.108,116-118.

表4
表4
米国におけるピーナッツアレルギーの増加に関連しうる既往の要因と変化：1990年から現在に至るまで
私たちは何を知っているのか？
衛生に関連する大きな変化、すなわち清潔な水と蠕虫の撲滅は1850年に始まり、1920年までに米国とヨーロッパの主要都市で確立された。
花粉症と花粉の関係は1870年に初めて明らかにされ、1900年には「有閑階級」の間でこの病気が一般的になっていた。1940年には、花粉症は流行した。
小児喘息は1960年から2000年にかけて着実に増加し、最も明確な相関は子供の室内移動である。
何がまだわかっていないのか。
i）室内アレルゲンへの感作の増加 ii）肺の拡張が不十分なまま長時間座っていること iii）食生活の変化 のどれが喘息の増加に最も重要だったのか。
ピーナッツ・アレルギーが一般的になった理由としては、i）ワクチンの変更、特に細胞性百日咳から細胞性百日咳への変更 iii）ピーナッツ・タンパク質の皮膚への浸透を増加させた可能性のある皮膚の過剰洗浄 iv）ピーナッツの経口を避けようとする試み、が挙げられるだろう。
衛生面における第一の変化の後、屋内への移動により、犬を飼うことで逆転させることができる更なる要素が加わったのだろうか？
謝辞
長年にわたり、この歴史の理解に貢献し、また文章に多くの有益なコメントを寄せてくれた多くの同僚に感謝する。特に、衛生効果の本質について議論してくれたMatt PerzanowskiとPhilip Copperに感謝したい。また、ワクチン接種の影響について有益な議論をしてくれたJane El-Dahr, Scott Commins, Pat Holtに感謝したい。

略語
BHR 気管支亢進症（Bronchial Hyper-Reactivity
COPD 慢性閉塞性肺疾患（Chronic Obstructive Pulmonary Disease）。
BCG Bacillus Calmette - Guerin（カルメット-ゲリン菌
ISAAC International Study of Asthma and Allergy in Childhood（小児喘息・アレルギーに関する国際共同研究
脚注
出版社からの免責事項：本書は、出版が承認された未編集の原稿をPDFファイル化したものです。お客様に対するサービスとして、この原稿の初期バージョンを提供しています。この原稿は、コピー編集、組版、校正を経て、最終的な引用可能な形で出版される予定です。また、本ジャーナルに適用されるすべての法的免責事項が適用されることをご了承ください。

論文情報
J Allergy Clin Immunol. 著者原稿；PMC 2016 Jul 1で入手可能。
最終編集版として掲載
J Allergy Clin Immunol. 2015 Jul; 136(1): 3-13.
doi: 10.1016/j.jaci.2015.03.048
PMCID：PMC4617537
NIHMSID: NIHMS697397
PMID: 26145982
トーマス A.E.プラッツミルズ、MD、PhD、FRS
トーマス A.E. プラッツミルズ、喘息およびアレルギー疾患センター、バージニア大学健康システム、シャーロッツビル、バージニア州。
対応する著者 Thomas A.E. Platts-Mills, MD, PhD, FRS, Allergy Division, PO Box 801355, University of Virginia Health System, Charlottesville, VA 22908-1355. Tel: 434-924-5917; Fax: 434-924-5779; ude.ainigriv@z2pat
著作権表示
出版社の免責事項
この論文の出版社による最終編集版は、J Allergy Clin Immunolに掲載されています。
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