砂糖の過剰摂取： 炎症の共犯者

哉百名

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Front. 免疫学、2022年8月31日
セクション 炎症
第13巻-2022年｜https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.988481
この論文は次の研究テーマの一部です
炎症と慢性疾患
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砂糖の過剰摂取： 炎症の共犯者
https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2022.988481/full


小馬小馬
1
方南方南
1
ハンティエン・リャンHantian Liang
1
パンイン・シュウパンイン・シュウ
1
シンゾウ・ファンXinzou Fan
1
シャオシュアン・ソンXiaoshuang Song
1
侯燕鳳ホウ・ヤンフォン
2
張敦芳Dunfang Zhang
1
1四川大学西中国病院生体治療中核研究所生体治療部、中国、成都
2山東第一医科大学附属病院リウマチ・自己免疫科、山東省銭佛山病院、山東省リウマチ病・トランスレーショナル医学重点実験室、山東省医学・衛生重点実験室、中国済南市
砂糖の大量摂取は、肥満、心血管疾患、メタボリックシンドローム、2型糖尿病（T2D）を含む多くの非感染性疾患の発症を増加させる潜在的な環境リスク因子として長い間認識されてきた。食餌性糖質は主にヘキソースであり、グルコース、フルクトース、スクロース、高フルクトースコーンシロップ（HFCS）などが含まれる。これらの糖は主にフルクトースとグルコースとして腸で吸収される。高糖度飲料や加工食品の消費量は、過去30年間で著しく増加している。ここでは、高濃度のヘキソースの摂取が関節リウマチ（RA）、多発性硬化症（MS）、乾癬、炎症性腸疾患（IBD）、低悪性度慢性炎症に及ぼす影響についてまとめる。これらの報告された知見に基づき、我々は、食事の糖分と混合加工食品が炎症の発生と悪化につながる重要な因子である可能性を強調した。ヘキソースの過剰摂取がヒトの炎症性疾患の制御に果たす役割を明らかにすることは、早急に解決すべき基本的な問題であると結論づけた。さらに、高グルコースによる免疫不均衡と腫瘍発生の組み合わせにも細心の注意を払い、腫瘍の免疫逃避を逆転させることに大きく貢献するよう努力すべきである。

はじめに
高糖質摂取が西洋食の特徴であることはよく知られている(1)。食餌性糖質とは主に果糖とブドウ糖のことで、果物や一部の野菜に自然に存在する(2, 3)。これらの分子式はC6H12O6で、互いに異性体である(4)。果糖とブドウ糖はどちらも甘い糖であるが、果糖の方がより甘い。HFCSは、単糖の果糖とブドウ糖から作られる一般的な甘味料であり、保存料である。飲料や焼き菓子に最もよく使われるHCFS-55とHCFS-42は、それぞれ55％と42％の果糖を含み、シロップの残りはブドウ糖である(5)。1970年代以降、HFCSの使用量は欧米人の食生活でよく使われる食品で増加している（5, 6）。現在、HFCSの主な使用国は米国であるが、HFCSは現在、南極大陸を除くすべての大陸に工場があり、世界中で生産されている（5、7）。21世紀初頭、米国農務省は、米国における一人当たりの清涼飲料水消費量が過去50年間で約500％増加したと報告した(10)。さらに悪いことに、乳幼児の約12％が砂糖入り飲料を摂取しており、この集団はわずか数年後には菓子の消費量が増え、果物や野菜の摂取量が減っていた(10)。ブラジルでは、1974年から2003年にかけて砂糖入り清涼飲料の消費量は約4倍になり、2009年にはブラジルの成人は約100ml/日の砂糖入り清涼飲料を摂取していた(11, 12)。また、ヨーロッパでは、各国の砂糖消費量は総エネルギー摂取量の7％から25％である(12)。高糖質食とヒトの健康との関係に関する研究が深まるにつれ、非感染性疾患の発症に対する高糖質食の潜在的脅威がますます認識されるようになってきた(13)。

食事性糖質またはHFCSを含む加工食品の過剰摂取が、肥満（14、15）、T2D（16、17）、メタボリックシンドローム（16）、心血管疾患（18）の発症に強く関連していることを示唆する研究が増えている。2004年、Bray博士らはAmerican Journal of Clinical Nutrition誌に総説を発表し、砂糖と肥満の潜在的関係に注目した(19)。この論文では、1967年から2000年までの米国農務省の食品消費表を使用して食品消費パターンを分析し、HFCSの消費量がその期間における他の食品の摂取量の変化を有意に上回ったことを明らかにし、最終的に高カロリー甘味飲料におけるHFCSの消費が肥満の流行に一役買っていることを確認した（20）。砂糖と肥満の研究が深まるにつれ、研究者たちはグルコースやフルクトースなどの単純糖が肥満に関与しているかどうかを調べている。いくつかの包括的な情報によると、果糖とブドウ糖はともに体重増加に寄与するが(21)、果糖の摂取は内臓脂肪組織（VAT）の脂質沈着を促進しやすく、ブドウ糖の摂取は皮下脂肪組織（SAT）の沈着を促進するようである(3)。他の研究では、フルクトース摂取は等カロリーのグルコース食と比較して、健康な男性ではトリグリセリド濃度を上昇させ、肥満高齢者では耐糖能とインスリン感受性を低下させることが示されている(3, 22)。しかし、細胞内トリグリセリド濃度とインスリン代謝の両方が糖尿病と関連している。フルクトースまたはグルコースの摂取量の増加は、成人におけるT2Dのリスクの高さを示すことが知られているが、両者の病態は異なっている(17)。ブドウ糖はその高い血糖指数によってT2Dの発症を媒介し、インスリン分泌を阻害する(17)。一方、フルクトースは、体重増加、インスリン感受性への影響、脂肪酸合成など様々な因子に関連している(23, 24)。さらに、HFCSを使用したSSBは、血糖代謝に影響を与えることにより、T2Dのリスクを高める可能性がある(25)。

一次線形混合効果モデルを用いて1年以上の前向きコホート研究を収集した別のメタアナリシスでは、SSBとメタボリックシンドロームとの間に負の線形ドア反応関係（355mL/dでRR 1.14）が認められ、糖質食品とメタボリックシンドロームの発症との関連が確認された（26）。関連するランダム化比較試験でも、清涼飲料水を1日1本以上飲む人は、飲まない人に比べてメタボリックシンドローム発症リスクが44％高いことが確認されている(27)。同様に、砂糖の摂取量が多いと、心血管疾患に関連する。The National Health And Nutrition Examination Survey (NHANES) III関連の死亡コホートデータの分析によると、加糖やSSBの摂取は、高血圧、脳卒中、冠動脈性心疾患、脂質異常症の発生につながり、死亡リスクを高めることが示されている(9, 18)。1987年、HwangらはSprague-Dawleyラットに果糖を摂取させる研究を行い、高果糖食が高血圧と関連することを初めて発見した(28)。その後の研究で、高フルクトース食による血圧上昇は交感神経系の活性化によるものであることが確認された（29、30）。他のいくつかの統計的研究では、異なる集団を対象に追跡調査を行い、SSB摂取は冠動脈性心疾患（31-34）、血管イベント（35）、心不全（36）、脳卒中（37）と正の相関があるが、潜在性動脈硬化症とは無関係であると結論している（38）。したがって、糖質の多い加工食品の社会的監視を強化する必要がある。世界保健機関（WHO）は、砂糖の摂取量は年齢や国によって異なると考えており、そのガイドラインでは砂糖の摂取量を総エネルギー摂取量の10％未満に抑えることを強く推奨している(10)。英国の栄養科学諮問委員会（SACN）も同様の方針を発表しており、砂糖摂取量の上限は総エネルギー摂取量の5％を超えてはならないと勧告している(19)。にもかかわらず、あらゆる年齢の多くの人々にとって、砂糖入り飲料の摂取量を減らすことはもちろん、ゼロにすることも難しい(10)。

食餌性糖質と上記の疾患との関係については比較的研究が進んでいるが、これらの糖質が炎症に及ぼす影響については以前は知られていなかった。近年、より多くの研究者が高糖質食と炎症の関係を探るにつれ、糖質の過剰摂取が低悪性度慢性炎症や自己免疫疾患の発症と密接に関連していることが分かってきた（図1）。低悪性度の慢性炎症は、肥満や体脂肪の増加と長い間関連しており、過剰な糖分摂取は肥満や体重増加の主な原因となっている。自己免疫疾患は、免疫系が自分自身の正常な組織を攻撃することによって引き起こされる一般的な疾患である。食事構造は自己免疫疾患の重要な原因であると考えられているが、食事性糖質がそれに及ぼす影響やメカニズムは最近まで明らかにされていなかった。これを踏まえ、本論文では、近年発見された食事性糖質の過剰摂取が炎症性疾患に及ぼす影響と関連する調節機構について概説する。現在の研究の進展をまとめると、食事性糖質は低悪性度の慢性炎症、自己免疫疾患、さらには神経炎症を誘発する重要な因子であることが明らかになった。

図1
www.frontiersin.org
図1 食糖の過剰摂取は炎症の発生と発症に密接に関係している。

低悪性度慢性炎症に対する食事性糖質の影響
食事性糖質の過剰摂取は代謝障害を引き起こし、様々な組織において炎症性メディエーターやある種の炎症性サイトカインの増加を誘導し、インスリン抵抗性や低悪性度慢性炎症につながることが示されている(39, 40)。低悪性度慢性炎症は、脂肪組織から分泌される因子、肝臓組織から分泌される炎症性因子、腸管透過性の亢進などによって引き起こされる可能性があり、最終的には心代謝性疾患の発症につながる可能性がある（39, 41）。従って、砂糖の大量摂取と慢性疾患のリスク増加との関連は、低悪性度の慢性炎症によって一部媒介されている可能性がある。低悪性度慢性炎症では、主にToll様受容体4(TLR-4)、血漿中C反応性蛋白(CRP)、インターロイキン-6(IL-6)、腫瘍壊死因子α(TNF-α)、単球走化性蛋白1(McP-1)、E-セレクチン(E-selectin)、プラスミノーゲン活性化因子インヒビター1(PAI-1)などの炎症性分子が関与していた(40, 42, 43)。いくつかのランダム化試験で、食事性糖質と全身性炎症の関係が調査されている。Faizanらは、50gの果糖、ブドウ糖、ショ糖を含む飲料を健康な被験者に配布し、3つとも血中脂質とhs-CRP値を上昇させたが、果糖とショ糖はブドウ糖よりも有意に効果が高いことを明らかにした(44)。29人の健康な若年男性を対象に3週間の食事介入を6回行った追跡プロスペクティブ試験では、HFCSを含むSSBの低〜中等度摂取が、低密度リポ蛋白（LDL）粒子、空腹時グルコース、hs-CRPに有害な影響を及ぼす可能性があることが示された（45）。しかし、Jessicaらは、標準的な食事に加え、フルクトース、グルコース、HCFSを含む飲料を3回8日間にわたり4食摂取した正常体重および肥満の成人において、低級慢性炎症のマーカーであるhS-CRPおよびIL-6値に、食事期間終了時に有意な変化がないことを明らかにした。その結果、8日間にわたる果糖、HFCS、SSBからのブドウ糖の過剰摂取は、正常体重と肥満の成人において、低悪性度の慢性全身性炎症に差はなかったと結論された(39)。Norと彼のチームも同様の結論に達した。彼らは、いくつかの高フルクトース飲料の並行試験において、12週間後のCRP、IL-1β、IL-6、TNF-αなどの炎症性バイオマーカーに、すべての食事群で有意差はないことを発見した(46)。この矛盾は、被験者の年齢や体調、糖分摂取量の違いによって生じたのかもしれない。さらに、他の研究では、高フルクトース摂取ラットでは、全身性炎症のマーカーであるリポカリン-2、e-セレクチン、McP-1、PAI-1も上昇することが示された(42, 47)。

脂肪組織は、体内で最も大きな内分泌器官のひとつであり、炎症因子を分泌することによって、局所および全身の免疫機能と代謝に影響を及ぼす(43)。グルココルチコイドは単糖誘導性メタボリックシンドロームの病因の鍵である(48)。高フルクトース食を与えたラットでは、脂肪組織はコルチコステロン（CORT）を多く発現し、マクロファージ遊走阻止因子（MIF）の増加によって相殺された(43, 48)。脂肪組織では核因子-κB（NF-κB）の活性が低下し、炎症因子TNF-αの発現は変わらなかった。肝組織では、11βHSD1タンパク質のレベルが上昇したが、細胞内CORTレベルや下流のグルココルチコイドシグナル伝達には影響しなかった。そのため、NF-κBの活性化が亢進し、 炎症性因子TNF-αのレベルが上昇した(41)。これは、フルクトースの大量摂取による代謝性炎症の制御の組織特異的な結果と解釈できる。ラットを用いた別の研究では、フルクトースは肝臓のペルオキシソーム増殖剤活性化受容体α（PPAR-α）活性を低下させることで脂肪酸酸化を低下させ、最終的にNF-κB活性の上昇をもたらした(49)。一方、フルクトースの摂取は、腸管の変化を通じて肝臓や全身の炎症を誘発する可能性がある。果糖は、腸管から門脈循環への微生物物質の移行を促進し、TLR4を介してNF-κBおよびJAK2/STAT3経路を活性化し、IL-1β、IL-6、TNF-αなどの炎症因子を放出することがわかった(50, 51)。同時に、フルクトースの摂取は腸管透過性を亢進させ、肝臓への炎症因子の放出を促進し、肝臓および全身の炎症を亢進させる(52)。研究者らはまた、フルクトース代謝の重要な酵素であるフルクトキナーゼが、非アルコール性脂肪性肝疾患による炎症に重要な役割を果たしていることも発見した。高糖食または高脂肪食を与えたフルクトキナーゼノックアウトマウスは、肝臓の炎症と線維化から保護され、炎症因子CD68、TNF-α、McP-1、平滑筋アクチン、I型コラーゲン、TIMP1の発現が減少した（53）。同様に、西洋食と液体フルクトースを与えた低密度リポ蛋白（LDL）受容体欠損マウスモデルでも、肝臓の炎症と線維化が起こった(54)。別の研究では、果糖の大量摂取は、学習と記憶に重要な脳の部位である海馬にもダメージを与える可能性があることが示された（55）。海馬の炎症における高フルクトースの役割は、海馬のインスリン受容体基質1（IRS-1）による307番のリン酸化の阻害、（NF-κB）のタンパク質レベル、関連炎症因子のmRNAレベルの分析によって確認された（56）。

自己免疫疾患に対する食餌性糖質の影響
自己免疫疾患(AID)はT細胞を介する炎症性病態である(57)。通常、身体の免疫系は自己免疫寛容として知られる自己の構成成分に反応しない。AIDは、身体の自己免疫寛容機構が調節不能または破壊された免疫病態であり、その結果、自己の組織や臓器に損傷や機能障害が生じる(13)。AIDの発症率はここ数十年で増加しているが、その理由は依然として不明である。現在の研究では、個人の遺伝的感受性と環境因子が密接に関係していることが示されている(58, 59)。食塩の多量摂取（60, 61）のような食生活の変化はAIDの罹患率の増加と密接に関連していると考えられているが、高糖質食が関節リウマチ（RA）、多発性硬化症（MS）、乾癬、炎症性腸疾患（IBD）に及ぼす影響とその機序については、近年になってようやく明らかにされたばかりである（13, 57, 62）。

関節リウマチに対する食餌性糖質の影響
関節リウマチ(RA)は、遺伝的、環境的、内因的要因によって引き起こされる最も一般的な全身性の慢性自己免疫疾患の一つである(63)。全身性の炎症と持続性の滑膜炎が特徴である(64)。近年、砂糖入り飲料がRAの発症に重要な役割を果たしていることが多くの研究で示されている(63, 65, 66)。追跡調査では、砂糖入り飲料を1日1ドル飲む女性は、飲まない女性に比べて血清陽性のRAリスクが高く、55歳以上の女性でリスクが高いことがわかった(64)。その後の研究で、加糖飲料がRAの原因となる理由は、自己免疫モザイクにおける重要な役割に加えて、マイクロバイオームを変化させる可能性が高く、それによって下流の炎症経路に影響を及ぼすためであることが示された（63）。グルコース、フルクトース、砂糖入り飲料の多量摂取は、腸内の有益な細菌叢、特にRAの病因に関連することが判明しているプレボテラを減少させることが知られている(67)。さらに、地中海食は高糖質の欧米食に比べ、RAなどの疾患の発症率を低下させることが示されている(66, 68)。

多発性硬化症に対する食事の糖質の影響
多発性硬化症（MS）は中枢神経系の自己免疫疾患であり、視覚障害、運動障害、疲労、認知・感情障害、疼痛など、全身の複数のシステムに影響を及ぼす症状を伴う(69)。MSでは、免疫細胞が血液脳関門（BBB）を通過して中枢神経系に入り、自己抗原を攻撃する。その結果、BBBが破壊され、オリゴデンドロサイトとミエリンが失われ、軸索変性と永続的な神経障害が生じる(69, 70)。多くの研究が、食事を含むライフスタイルの選択がMSの症状の一部に影響することを示しており、MS患者は食習慣を改善することで症状を緩和できるようである(70)。例えば、ある研究では、多発性硬化症の被験者は対照群よりも炭水化物を多く食べていたが、両群間でBMIに差はなかったと報告している。研究者らは、これはこの研究で用いられたサンプル数が少なかったためであるとしている(71)。高糖質食がMSに及ぼす影響は臨床研究では確認されていないが、MSの疾患モデル（すなわちEAEモデル）において、高グルコース食や高ショ糖食が実験的自己免疫性脳脊髄炎（EAE）の病勢進行を悪化させることが判明している（13、57）。両研究とも、高糖質摂取がEAEマウスのCD4+細胞の割合を増加させ、脳と脊髄の神経炎症を悪化させることを明らかにしたが、両研究とも異なる発症機序から高糖質食の有害作用を検討し、2つのことを確認した。一方では、高糖質食はCD4+ T細胞に直接作用し、T細胞のTh17細胞への分化を誘導することで、EAEマウスのTh17細胞の割合を増加させる(13)。一方、高糖質食はTh17細胞の分化を刺激し、腸内細菌叢のコロニー構造を変化させることでEAEを悪化させた(57)。

乾癬に対する食餌性糖質の影響
乾癬は、表皮角化細胞の異常増殖と分化を特徴とする慢性炎症性皮膚疾患である(72, 73)。これまでの研究で、内臓脂肪組織で形成されるIL-6やTNF-αなどの炎症性アディポサイトカインが乾癬の病態における重要なサイトカインであることが示されており、乾癬は肥満と関連していると考えられている(57, 74, 75)。しかし、新しい研究データによると、肥満そのものよりもむしろ、食事の成分（単純糖と脂肪）が乾癬を悪化させることが示唆されている(76)。研究者らは、マウスが太る前に西洋食を摂ると、通常の食事に比べてインターロイキン23（IL-23）のシグナル伝達経路が活性化され、IL-23刺激後のγδT細胞におけるIL-17Aの産生がさらに増加することを発見した(76)。サイトカインIL-17Aは、皮膚炎症の包括的な発症に必要である(77)。一方、IL-23を過剰発現させると、西洋食を与えたマウスでは微生物の多様性が低下し、顕著なディスバイオシスが見られた(78)。さらに驚くべきことに、IL-23が放出された後にマウスを西洋食から標準食に切り替えると、皮膚の炎症は軽減し、腸内細菌叢は部分的に逆転した(78)。したがって、入手可能なデータから、短期間の欧米食摂取によって誘発される腸内細菌叢の異常が乾癬の増強に寄与していると考えられ、乾癬性皮膚疾患患者には糖質を控えた健康的な食事パターンを考慮すべきである(79)。

炎症性腸疾患に対する糖質の影響
炎症性腸疾患（IBD）は、主にクローン病と潰瘍性大腸炎という2つのサブタイプを含む慢性炎症性消化管疾患である(80)。IBDは、遺伝、微生物、免疫因子、現代のライフスタイル、食事など複数の因子の相互作用によって発症する(81, 82)。既存の研究では、IBDは腸内細菌叢の微生物組成の変化に影響を与えることで疾患の重症度に影響を与え、一方、大腸炎の微生物叢はシフトし、レシピエントの大腸炎感受性を変化させることが示唆されている(83)。腸内の常在腸内細菌叢と粘液層は、病原微生物の侵入と付着を防ぎ、腸管バリアの完全性を維持するのに役立つため、恒常性の維持に重要であることが知られている(84)。統計によると、欧米諸国におけるIBDの発症率は増加傾向にあり、特に同時期の小児の発症率が高いことから(85)、IBDの発症には欧米型の食生活やライフスタイルが関係していることが示唆されている。また、近年、世界中で欧米型の食生活（すなわち、脂肪分や精製糖分の多い食事）が同時に増加しているため、IBDは世界的な健康問題となっている。最近の臨床的および実験的研究から、高脂肪食がIBDの引き金になる可能性が示唆されているが、IBDの発症における高糖の役割については依然として議論の余地がある。ある画期的な研究によると、2型糖尿病は、腸管上皮細胞の転写再プログラミングやタイトアドヒージョン接合部の完全性の変化を通じて腸管バリア機能障害を引き起こす可能性があり、また、腸内微生物の代謝感受性に変化を引き起こすことによって疾病を増加させる可能性がある(86)。さらに、集団ベースの研究によると、IBD患者の約10%が、甘いものを食べると再燃を引き起こし、症状が悪化すると考えていることが示されている(87)。また、いくつかの前向き研究では、HFCSとSSBの摂取がIBDのリスクと正の相関があることが示されている(88-90)。これらを総合すると、糖質は腸内細菌叢の構成とIBDの発生・発症に密接に関係していると研究者らは考えている。

食事性糖質が炎症に影響するメカニズム
高グルコース環境は免疫系と切っても切れない関係にあり、免疫シグナルと免疫細胞の機能に重要な役割を果たしている(91)。これまでの研究で、高濃度のグルコースは免疫系の機能低下や病的状態を引き起こす可能性があることがわかっている。自然免疫マクロファージ、樹状細胞、特異的免疫細胞T細胞とB細胞は、免疫系を守るために感染部位に移動する(92)。T細胞は細胞媒介性免疫の鍵である。αβT細胞とも呼ばれる従来のT細胞は、抗原の刺激下で、それぞれエフェクターCD8+細胞傷害性サブセットとCD4+ヘルパーT細胞サブセット（Th1、Th2、Th17、Tr1、Tfh、Th9、免疫抑制性Treg細胞など）に分化することができる(91, 93, 94)。Thaísたちは、リンパ球培養とそのCD4+およびCD8+サブポピュレーションの分析を用いて、高濃度のフルクトースがリンパ球サブコンポーネントを減少させ、その結果リンパ球の総数が減少することを確認した(95)。さらに、腹膜透析（PD）範囲の高張グルコースは、ミトコンドリア活性酸素種（mtROS）依存的にインターロイキン-17（IL-17）の分極化を誘導することが報告されている（96）。その後、Zhangらは、T細胞転移および実験的自己免疫性脳脊髄炎（EAE）誘発大腸炎マウスモデルにおいて、高グルコースが活性酸素を介してTGF-βを活性化し、続いてIL-6の関与によりTh17細胞の分化を促進し、自己免疫疾患を悪化させることを示した（13, 62）。したがって、多量の食事性糖質はT細胞を介する炎症を引き起こす可能性がある（図2）。最近の研究では、食事成分がB細胞にも調節作用を持つことが判明しているが、どの栄養素がB細胞に影響を与えるかは明らかではない。この問題を解決するために、Tan博士らは統計的モデリングを用いて、炭水化物、脂肪、タンパク質がB細胞に及ぼす影響を研究し、炭水化物がB細胞の増殖に大きな調節効果を持つことを見出した(97)。さらに彼らは、Bリンパ球の生成と発達をサポートするのは果糖ではなくブドウ糖であり、同時に哺乳類ラパマイシン標的シグナル伝達経路（mTOR）の活性化を通じてBリンパ球を初期のアポトーシスから保護することを示した（97）。さらに、最近の研究では、高フルクトース食(HF)、高脂肪食(HFD)、あるいはその両方(HFHF)がレプチンと活性酸素に及ぼす影響について言及されているが、HFHFを与えたマウスだけが高血糖症状、酸化ストレス、脂肪症(炎症と線維化)を発症したのに対し、HFではレプチンとC-ペプチドの一過性の上昇しか引き起こさなかったようである(98)。

図2
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図2 食餌性糖質を介したT細胞の炎症。過剰な食餌性糖質は、T細胞に入った後、mtROSを介してTGFβを活性化し、免疫微小環境中のIL-6とともに、転写因子RORγtの発現を誘導し、Th17細胞の分化を促進すると考えられる。

腸内細菌叢もまた、食事性糖質が炎症に及ぼす影響に関する研究の焦点となっている。(1)糖質の大量摂取は微生物の多様性を減少させ、内腔の短鎖脂肪酸（SCFA）の枯渇を招く(99)。SCFAは大腸制御性T細胞のリクルートとマクロファージの抗菌活性に影響を与え、それによって腸管粘膜免疫系に影響を与える(100)。傷ついた腸管バリアは病原性微生物の侵入を防ぐことができず、大腸菌由来の（LPS）などが輸送され、TOLL様受容体4（TLR4）などの特異的受容体によって認識され、下流のNF-κBシグナル伝達経路を活性化し、炎症因子IL-6、IL-1β、TNF-αのレベルの上昇と好中球の浸潤を誘導し、より重篤な大腸炎を引き起こす(99)。(2) Shahanshahらは、高グルコースは腸内細菌叢組成、粘膜会合、機能活性を変化させることにより、炎症性サイトカインIL-6、TNF-a、Lcn2（Lcn2）、Cox2（Ptgs2）のレベルを上昇させ、炎症性腸疾患の進行を悪化させることを示唆している(1)。この研究でShahanshahは、高グルコース食を与えたマウスでは、Bacillus fragilisやPrevotellaなどの粘液溶解性細菌が豊富である一方、上皮バリアに移植して炎症反応を誘導することができる糖溶性細菌Sutterellaceaeの相対的な存在量が増加していることを発見した。一方、ファーミキューテスに属するラクノスピラ科とラクトバチルス科の存在量は減少した。Lachnospiraceaeは炎症を抑制し、Lactobacillaceaeは抗炎症性サイトカインを誘導し、病原体から腸上皮を保護することで腸の恒常性を維持することが示されている。同様に、食事性果糖は腸細胞の透過性を高め、腸内細菌の増殖を促進することにより、腸の炎症を誘発する(101)(図3)。さらに、腸内細菌が大幅に減少すると、IBDの重症度に対する高フルクトースの影響は消失したことから、高グルコースによる腸内細菌組成の変化とIBDの影響は伝達可能であることが示唆される(102)。

図3
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図3 食餌性糖質による腸内細菌叢の制御。食事性糖質の過剰摂取は、腸内の短鎖脂肪酸の産生を低下させ、腸管バリアの障害につながる。その結果、好中球の浸潤が急速に増加すると同時に、パラバクテロイデス、すなわちリポ多糖（LPS）の移行が促進される。LPSがTOLL様受容体4（TLR4）に結合すると、核因子-κB（NF-κB）シグナル伝達経路が活性化され、最終的に炎症因子IL-6、IL-1β、TNF-αの産生が誘導される。一方、過剰な糖質はバチルス・フラジリスやプレボテラを増殖させ、腸粘膜を破壊する。一方、糖に溶ける細菌であるスッテレラ科の相対的な存在量は増加し、ファーミキューテス属に属するラクノスピラ科とラクトバチルス科の存在量は減少し、最終的に炎症性サイトカインであるIL-6、TNF-a、Lcn2、Cox2のレベルを増加させた。好中球浸潤と炎症因子産生の増加はIBDの発生と発症を悪化させる。

マクロファージは最も特殊な抗原提示細胞の一つで、その主な機能はサイトカインを分泌し、貪食し、T細胞に抗原を提示することである(92)。研究者らは、高濃度のブドウ糖がToll様受容体（TLR）の発現と活性を亢進させ、それがROS/RNSとスーパーオキシド産生を介してNF-κBとMAPKシグナル伝達経路を活性化し、マクロファージの活性化と炎症因子の放出につながることを発見した（図4）(103, 104)。高用量のグルコースはマクロファージや単球のスーパーオキシドアニオン産生を誘導し、単球炎症性サイトカインの放出を促進し、NF-κBを活性化することで自然免疫系受容体（TLRなど）をアップレギュレートする(105)。これと相補的に、高グルコース状態は好中球の動員を損ない、これはTLRs発現の上昇に起因する(106)。

図4
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図4 マクロファージにおける食餌性糖質を介した炎症。高濃度の食餌性糖質はTOLL様受容体4（TLR4）活性を亢進させ、続いて核因子-κB（NF-κB）およびMAPKシグナル伝達経路の下流を活性化し、炎症因子IL-6、IL-1βおよびTNF-αのアップレギュレーションを促進する。加えて、樹状細胞や好中球における食事性糖質が介在する炎症もまた、TLR4を活性化することによって達成される。

考察
糖尿病患者の主な死因は、糖尿病網膜症、肥満、心血管疾患などの合併症である(107)。炎症と免疫異常は、T1D、T2Dとそれに伴う合併症の誘因である(108, 109)。身体が抗原によって攻撃されると、自然免疫マクロファージや特異免疫リンパ球が誘発されて感染部位に移動し機能するが、大量のブドウ糖は免疫系の機能低下を招く可能性がある(110)。したがって、高グルコースは、マクロファージやT細胞によって生み出される効果的な適応免疫反応を抑制することによって、一連の合併症を誘発する。

食事性単糖の摂取はT2Dや心血管疾患と関連し、肥満はこれらの疾患のリスクを高めることが研究で示されている(110)。一方、低悪性度の慢性炎症も肥満と強く関連している(39)。したがって、食事性糖質と慢性疾患のリスク増加との関連は、低悪性度の慢性炎症によって媒介されている可能性がある。別のランダム化比較試験では、正常体重の成人において、果糖、ブドウ糖、HFCSが肥満や全身性炎症、脂肪組織炎症に及ぼす影響に差がないことが示された(39)。このような食物性糖類やその混合飲料の消費量の増加に伴い、世界中でより多くの人々が全身性の炎症に悩まされている。多くの研究が、植物に広く存在する天然の低分子が、食物糖の過剰摂取によって引き起こされる全身性の炎症を抑制する効果を持つことを示している。研究では、クルクミンが複数の経路を通じて高フルクトースによって引き起こされる炎症を抑制することが示されている。雄性Wistarラットの炎症モデルにおいて、クルクミンは骨格筋のマロンジアルデヒド（MDA）と総酸化状態（TOS）の上昇、およびMAPKファミリーメンバーの細胞外キナーゼ1/2（ERK1/2）とP38タンパク質の発現を抑制することができる(111)。クルクミンとアロプリノールは、Mir-200Aを介したTXNIP/NLRP3インフラマソーム経路をアップレギュレートすることにより、肝臓の炎症を抑制する(112)。エパテキン(113)、アスタキサンチン(114)、モリン(115)、ジュグラニン(116)は、NF-κB、MAPK、JAK2/STAT3など、TLR4によって活性化される下流のカスケードを通じて、炎症因子IL-6、IL-1β、TNF-αの放出を阻害することにより、全身の炎症を抑制し、ベツリン酸は、PIKおよびAkt経路を通じて、高フルクトース食によって誘導される炎症および酸化ストレスを改善する(117)。さらに、S-メチルシステイン(SMC)(118)、ホウレンソウ硝酸塩(119)、紅参桑葉(MPM)(120)は、血清C反応性タンパク質、腫瘍壊死因子A、インターロイキン-6 e-セレクチンなどの低悪性度慢性炎症マーカーの発現を抑制することにより、単糖過剰摂取により誘発される炎症を抑制することができる。

自己免疫疾患は、免疫系が身体の正常な組織を攻撃する異常な免疫反応であり、その結果、これらの組織が慢性的に破壊され、患者のQOLを著しく低下させる(13)。ブドウ糖を多く含む食品や飲料の摂取は欧米では非常に一般的であり、代謝や免疫の自己寛容を破壊する重要な原因ともなっている(62)。新しいマウスモデルでは、西洋食を普通食に切り替えると、マウスの自己免疫疾患はほぼ緩和される(121)。したがって、自己免疫疾患患者には、合理的でバランスのとれた食事（低脂肪、低糖質）を推奨することが不可欠である。地中海食は西洋食よりも自己免疫疾患患者の回復に寄与することが証明されている(63, 79)。食事の改善に加え、食事制限によって自己免疫疾患や炎症の影響を改善できることが期待されている。最近、Dixit博士の研究チームは、長期的に摂取カロリーを14％減らすことにこだわることで、胸腺の機能を回復させ、胸腺の容積を増やし、胸腺のT細胞生成能力を向上させることができ、その結果、一般的に加齢とともに低下する免疫機能を改善できることを発見した。ホスホリパーゼPLA2G7は、このメカニズムにおいて重要な役割を果たしているのかもしれない(122)。さらに興味深いことに、Bukhari博士らは、母親の高フルクトース食が新生児の免疫に影響を与え、青年期および成人期の不安行動や炎症を変化させることを発見した（111）。この研究は、母親の食事が新生児の末梢の炎症を変化させ、それが青年期の不安様行動や末梢の炎症に影響を及ぼす可能性を示唆している。これらの知見は、母親の食事が子孫の免疫系に永続的な影響を及ぼすことを明らかにしており、母親の食事が子供にとって極めて重要であることを意味している。最近、HFCSの過剰摂取が結腸がんの発生に関連することが証明された(123)。この研究では、HFCSを与えたマウスは腫瘍サイズが有意に増大した。このことは、糖分の過剰摂取が腫瘍の発生と密接に関係している可能性を意味している。しかしながら、免疫調節が腫瘍微小環境において重要な役割を果たしているかどうかについては、まだ解明されていない。全体として、ほとんどの研究はマウスモデルを用いて行われたため、これらの知見の臨床応用には限界がある。したがって、今後、ヒトの炎症性疾患の制御におけるヘキソースの過剰摂取の役割を明らかにすることが急務である。

著者貢献
XMが原稿を執筆した。FN、HL、PS、XF、XSが原稿を編集した。YHとDZが監修し、原稿を編集した。すべての著者が論文に貢献し、掲載を承認した。

資金提供
本研究は、四川省科学技術部重点プロジェクト（NO.2022YFH0100）、中国国家自然科学基金（NO.82171829）、四川大学西中病院卓越分野1-3-5プロジェクト（NO. ZYYC21012）、中央大学基礎研究基金（20822041E4084）、山東省医師会フローサイトメトリーリンパ球小群特別基金（YXH2022ZX03223）、山東省医療健康技術発展基金（2014WS0361）。

謝辞
DZは、2018年1月22日に急逝したパク・サンア博士を謹んで追悼したい。

利益相反
著者らは、本研究が潜在的な利益相反と解釈され得るいかなる商業的または金銭的関係もない中で実施されたことを宣言する。

発行者注
本論文で表明された主張はすべて著者個人のものであり、必ずしも所属団体、出版社、編集者、査読者の主張を代表するものではない。本記事で評価される可能性のあるいかなる製品、またはその製造元が主張する可能性のあるいかなる主張も、出版社によって保証または支持されるものではない。

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受理された： 2022年07月07日；受理された： 受理：2022年08月08日
発行：2022年8月31日

編集者

Peng Deng（UCLA歯学部、米国
査読者

Bing Han, ロナルド・レーガンUCLAメディカルセンター, 米国
Zhenqing Liu, ベックマン研究所, 米国
Mingzhu Zheng、東南大学、中国
Copyright © 2022 Ma, Nan, Liang, Shu, Fan, Song, Hou and Zhang. これはクリエイティブ・コモンズ表示ライセンス（CC BY）の条件の下で配布されるオープンアクセス記事です。原著者および著作権者のクレジットを明記し、学術的に認められた慣行に従って本誌の原著を引用することを条件に、他のフォーラムでの使用、配布、複製を許可する。これらの条件に従わない使用、配布、複製は許可されない。

*文責 Yanfeng Hou, yfhou1016@163.com; Dunfang Zhang, izdf@163.com

免責事項：本論文で表明されたすべての主張は、あくまで著者個人のものであり、必ずしも所属団体や出版社、編集者、査読者の主張を代表するものではない。本記事で評価される可能性のあるいかなる製品、またはその製造元が主張する可能性のあるいかなる主張も、出版社によって保証または支持されるものではない。

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