妊娠中の膣内フローラとその後の早産や産前産後の膜破裂のリスク：中国からのネステッドケースコントロールスタディ

オープンアクセス
発行：2023年4月12日
妊娠中の膣内フローラとその後の早産や産前産後の膜破裂のリスク：中国からのネステッドケースコントロールスタディ

https://bmcpregnancychildbirth.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12884-023-05564-y

Vaginal flora during pregnancy and subsequent risk of preterm birth or prelabor rupture of membranes: a nested case–control study from China - BMC Pregnancy and Childbirth

Xiaomei Liu、
シュティング・シ
...
ユウ・ユンセン
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BMC Pregnancy and Childbirth 23巻、記事番号：244（2023） この記事を引用する
メトリックス詳細
アブストラクト
背景
膣内フローラと早産（PTB）や産前産後の膜破裂（PROM）との関連性については、相反する知見があった。さらに、膣内フローラは民族によって異なり、中国からのエビデンスは限られていた。
研究方法
本研究は、義烏の出生コホートに基づくネステッドケースコントロール研究である。16S rDNA Amplicon Sequencingを用いて妊娠第2期または第3期の膣内細菌叢を評価し、膣内細菌叢の多様性および構成とPTBまたはPROMとの関連を検討しました。
結果
最終的に144名の妊婦を対象とした。本研究では、TPROM（Term prelabor rupture of membranes）サンプルのα多様性は、full termサンプルより低かった（Chao1 index: P < 0.05）。さらにPTB（早産）をSPB（PROMを伴わないPTB）とPPROM（Preterm prelabor rupture of membranes）に分類したところ、SPBとfull termの間に差はなかった。また、TPROM群ではPCoA2の割合が、満期産群や早産群とは異なることがわかった。アノシム解析によると、グループ間の差は有意であった（R = 0.059, P < 0.001）。LEfSe（Linear discriminant analysis Effect Size）分析では、早産妊婦の膣内フローラにおける乳酸菌の存在量が最も多いことがわかった（P = 0.003）。
結論
中国人妊婦では、TPROM群のα多様性は、PTB群および満期産群に比べ、有意に低かった。しかし、PTBと満期産の間に差はなかった。早産群では乳酸菌が最も豊富であった。この結果を確認するために、より多くの研究を実施する必要がある。
ピアレビュー報告
はじめに
早産（PTB）は、妊娠37週未満での出産と定義されています。2019年、WHOは中国における早産の発生率は6.9%であると報告しました[1]。早産とそれに関連する合併症は、世界中で5歳未満の子どもの主な死因となっており[2]、PTBを生き延びた場合、長期的な神経機能障害、慢性肺疾患、網膜症、行動障害、学習困難のリスク上昇と依然として関連しています[3、4]。分娩前膜破裂（PROM）は、分娩開始前の膜破裂と定義されています。妊娠37週以前と37週以降の出産で発生するPROMは、それぞれPPROM（Preterm prelabor rupture of membranes）とTPROM（Term prelabor rupture of membranes）と呼ばれています [5]. 中国で報告されたTPROMとPPROMの発生率は、それぞれ12.1%から15.6%、2.0%から3.1%であった[6,7,8]。TPROMおよびPPROMを含むPROMを有する者は、子宮内感染、産後出血、胎児苦痛、さらには長期的な有害転帰を含む多くの有害転帰のリスクが高かった [9, 10]. しかし、PROM管理に関する臨床エビデンスの質はまだ低く、PROMのリスクを予測し、PROMの予防をさらに探求することは、価値あるテーマである[11]。PTBとPROMの病因は複雑であることが示されている。妊娠中の膣マイクロバイオームは、細菌や病原体に対するバリアとして機能し、早産やその他の有害な周産期アウトカムとの関連が指摘されている [12,13,14,15]. 英国の3次紹介病院からのネステッドケースコントロール研究では、膣内細菌負荷が早期のsPTB/PROM再発と関連していることが判明した[16]。Edwardら[17]は、膣内フローラの異常が子宮内感染と関連し、生殖器における病原微生物の逆行性感染がPPROMの主な原因であることを明らかにしました。乳酸菌の不在や膣の多菌性コロニー形成は、PPROMの危険因子として認識されている[18]。しかし、RobertoらとYoung-Ahらは、特定のコミュニティタイプや微生物分類と早産との間に有意な関連を見いださなかった[19, 20]。一貫性のない結果は、研究デザイン、研究集団、サンプリング時の妊娠年齢、バイオインフォマティクスや統計解析の方法が異なることが一因であると考えられます。民族性は、PTB、PROM、膣内フローラにおいて重要な役割を果たします[21,22,23]。しかし、我々の知る限り、中国からの研究では、16S rDNA配列決定による膣内フローラとPTBおよびPROMとの関連性を検討した研究はなかった。
そこで、我々は浙江省義烏市でネステッドケースコントロール研究を実施し、16S rDNA配列に基づく方法で決定した母体妊娠中の膣内フローラの多様性と組成とPTBおよびPROMとの関連性を探った。
実施方法
研究デザインおよび集団
義烏市は中国浙江省の中央に位置し、東経119°49 ' ~ 120°17'、北緯29°02 ′13 " ~ 29°33′ 40"、人口規模は1,859,390人である。義烏母子医院は、産科、婦人科、小児科を専門とし、医療、予防、教育、科学研究を統合した三次病院です。この病院の年間分娩量は10,000件以上です。Yiwu Birth Cohort（YBC）は、2018年1月から、義烏母子医療院で実施されているランニングプロスペクティブコホート研究である。妊婦は、最初の出生前訪問時（妊娠8～12週）に募集された。インクルージョン基準として (1）コホートへの参加に同意し、インフォームドコンセントを提供した、（2）義烏母子医院で周産期検査を達成し、出産する、（3）18歳から45歳までである。除外基準 (1) 重篤な慢性・急性疾患の既往歴 (2) 妊娠前の精神障害 (3) 切迫流産や胚形成不全 (5) 知的問題でアンケートに答えられない。一方、YBCの参加者のうち、以下の基準を満たした者を本原稿の対象とした。包含基準 (1) 膣分泌物の生物学的標本が入手できた。除外基準： (1) 梅毒、HIV、その他の生殖器感染症に罹患している (2) 採取前に30日以内に抗生物質または抗真菌薬を投与している。2021年2月までに、2980人の妊婦がYBCへの参加を認められ、848人が膣分泌物の生物学的検体を入手しました。また、母体年齢や分娩数については、グループ間で差はなかった（補足表1）。膣分泌物の生物学的標本が得られた者のうち、48例が早産であった。最後に、本原稿では、ネステッドケースコントロール研究デザインを実施した。早産、PROMなしの正期産、TPROMの母親を、パリティ、5歳以内の年齢、2週間以内の妊娠時期のサンプリングで1：1：1マッチングさせた。研究プロトコルは、義烏母子医療病院の倫理委員会により承認された。
臨床データ収集
電子カルテから母親の年齢、パリティ、分娩妊娠年齢、母親の最終月経を抽出した。さらに、抗生物質や抗真菌薬の服薬歴、妊娠糖尿病、妊娠高血圧症候群、羊水異常（ヒドラムニオ、オリゴヒドラムニオを含む）、感染症、前置胎盤、子癇前症などの妊娠合併症の情報を抽出した。分娩時の妊娠年齢は、母親の最終月経期間（LMP）と超音波検査の組み合わせで評価した。分娩時の妊娠年齢が37週未満をPTBと定義した。分娩前膜破裂（PROM）は、米国産科婦人科学会実践速報（American College of Obstetricians and Gynecologists Practice Bulletin, 2020）によると、子宮収縮の開始前に胎児の周囲から羊水が流出することと定義し、期産PROM（TPROM）と早期PROM（PPROM）に分類された［5、24］。SPBは、PROMを伴わない早産と定義された。
膣サンプル採取
膣スワブは訓練を受けた研究スタッフによって採取されました。妊娠第2期または第3期（平均採取妊娠週数は26週）の定期健康診断時に、検鏡で膣を開き、滅菌綿球で子宮頸部と後鼻孔から膣スワブを採取し、綿球を1mlの滅菌リン酸緩衝液（PBS）があらかじめ入ったチューブに入れ、すぐに-80℃で測定まで保存しました。
ゲノムDNAの抽出
サンプルからの全ゲノムDNAは、SDS法を用いて抽出した。DNA濃度は、Nanodropで測定した。純度と完全性は、1%アガロースゲル電気泳動で評価することができた。
16S rRNA遺伝子の塩基配列決定と塩基配列データの処理
濃度に応じて、DNAを滅菌水で1ng/μlに希釈した。16S rDNAは、バーコードの付いた特定のプライマーを用いて増幅した。TIANSeq Fast DNA Library Prep Kit (illumina) (TIANGEN Biotech)を用いてシーケンスライブラリーを作成した。ライブラリーの品質は、Qubit@ 2.0 Fluorometer (Thermo Scientific)とAgilent Bioanalyzer 2100 systemで評価した。最後に、2 × 250 bp ペアエンドプロトコルを用いて、イルミナプラットフォームでライブラリーの塩基配列を決定した。
統計解析
1サンプルあたり平均93,530レコードの元データを測定し、フィルタリング、ノイズ除去、スプライシング、キメラ除去を行った89,888レコードの有効データを取得し、有効率は96.11％となりました。その後、得られた有効データに対して重複排除演算を行い、重複排除配列ASV（Amplicon sequence variant）を得ることになる。そして、Singletons ASV（サンプル全体で合計1配列しかないASV）を除去しました。最後に、サンプル間の種の多様性の比較可能性を確保するため、QIIME2ソフトウェアのdiversity core-metrics-phylogenetic commandを使用して標準化を行い、標準化データ深度を最小サンプル配列量の95%に設定した。標準化されたサンプルの配列深度は43,694、ASVの数は6,060であった。種のアノテーションは、QIIME2ソフトウェアを用いて行った。16Sについては、アノテーションデータベースはSilva Databaseを使用した。各ASVの系統関係や、異なるサンプル（グループ）間の支配種の違いを調べるために、マルチプルシーケンスアライメントを実施した。
α多様性解析は、あるサンプルの種多様性の複雑さを解析する際に適用した[25]。β多様性解析は、種の複雑さにおけるサンプルの違いを評価するために使用された。主座標分析（PCoA）は、複雑な多次元データから主座標を求め、サンプルの違いを可視化するために実施されました。先に得られたサンプル間の加重または非加重ユニフック距離の行列を新しい直交軸のセットに変換し、最大変動因子を第1主座標で示し、第2最大変動因子を第2主座標で示す、といった具合にした。PTB、Term、PPROMグループ間の個々の分類や機能アノテーションの存在量の違いを確認するために、MetastatsとSTAMPソフトウェアを活用した。異なるグループ内のバイオマーカーの定量分析には、LEfSe分析（線形判別分析Effect size、LDAスコア閾値：4）を使用した。PTB群、full term群、TPROM群の多様性の差の分析には、Kruskal-Wallis検定を使用した。類似性分析（Anosim）は、グループ間の差がグループ内の差より有意に大きいかどうかを検証するために実施した。早産、満期、TPROMの間で特性を比較する場合、連続変数には一元配置分散分析、カテゴリー変数にはカイ二乗検定をそれぞれ使用した。特に断りのない限り、すべての解析はR (www.r-project.org) で行った。P値が0.05未満は統計的に有意であるとみなした。
結果
研究対象者の特徴
表1に示すように、早産例（n=48、平均分娩週数：34.83±1.55）、TPROM群（n=48、平均分娩週数：39.50±0.68）、満期例（n=48、平均分娩週数：38.88±0.70）に有意差は見られなかった。 70）のサンプル採取時の妊娠週数、母体年齢、分娩数、妊娠合併症（妊娠糖尿病、妊娠高血圧症候群、羊水異常、B型肝炎ウイルス感染、前置胎盤、子癇前症など）を比較しました。
表1 早産、正期産、TPROMの特徴の比較
フルサイズテーブル
希薄化曲線に基づき、シーケンスの深さはサンプルの多様性を表現するのに十分であった（補足図1aおよびb）。
膣内フローラαの多様性は、PTBまたはPROMと関連していた
膣内フローラの存在量と多様性は、早産群、正期産群、TPROM群で有意に異なっていた（Chao1 index: P = 0.014）。そして、TPROMの母親のα多様性は、正期産の母親よりも低かった（Chao1 index: P < 0.05、図1）。さらに早産をSPBとPPROMに分類したところ、SPBとfull termの間に差はなかった。しかし、TPROM群のα多様性は、SPB群、正期産群に比べ低かった（Chao1 index: P < 0.05, Supplementary Fig.2a）．また、PPROMのα多様性は、統計的に有意ではなかったが、SPBおよび満期産のα多様性よりも低かった（補足図2bおよびc）。
図1
PTB、Term、TPROMのα多様性（Chao 1 index）の比較
フルサイズ画像
図2
a PTB、Term、TPROMグループ間の主座標分析 b PTB、Term、TPROMグループ間の類似性分析
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膣内フローラβ多様性はPTBまたはPROMと関連した
β多様性はサンプル間の生物多様性を推定するものである。グループ間のβ多様性を検出するために、jaccard distanceを用いたPCoA解析とアノシム解析を行った。その結果、TPROM群ではPCoA2の割合が正期産群や早産群とは異なり、アノシム解析では群間の差が有意であった（R = 0.059, P < 0.001, 図2a、b）。また、SPBとそれに対応するコントロールのみを保持した場合も同様の結果となった（R = 0.014, P < 0.001, 補足図3aおよびb）。しかし、PPROMのサンプル数が少ないためか、PPROMと対応するコントロール（TermおよびTPROM）のみを比較した場合は、有意な差を見つけることができなかった（R = 0.019, P = 0.177, 付図3cおよびd）。SPB群とPPROM群のβ多様性を比較したところ、統計的に有意な差は認められなかった（R = 0.033, P = 0.226, 補足図3eおよびf）。
膣内フローラ相対量組成はPTBまたはPROMと関連していた
ASV/OTU（Operational Taxonomic Unit）代表配列を微生物参照データベースと比較することにより、各ASV/OTUに対応する種分類情報を取得し、各レベル（門、クラス、目、科、属、種）の各サンプルの群集組成をカウントした。PTB、full term、TPROMの膣内フローラ相対量組成の分布は、分類学的に提示された。早産やPROMのリスクと関連する妊娠中の膣内フローラのバイオマーカーを特定するために、16S rRNAデータに対してLEfSeを使用しました。早産の妊婦の膣内フローラにおけるLactobacillus_jenseniiの存在量は最も高かった（P = 0.003）。また、正期産の妊婦のサンプルは、細菌門の放線菌に富み、TPROMの妊婦のサンプルは、細菌門のファーミキューテスに富んでいた（図3）。
図3
LEfSe解析により特定された、PTB、Term、PPROMを経験した女性の間で観察された、異なる量の膣内細菌を示すクラドグラム
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ディスカッション
本研究では、膣内細菌叢の存在量と多様性が、PTB、正期産、TPROMの各グループで有意に異なることを明らかにした。膣内フローラの多様性は、PTB群、正期産群、TPROM群で有意に低い。しかし、PTBと満期産の間に差はなかった。β多様性については、TPROM群はTerm群およびpreterm群とは異なっていた。LEfSe分析によると、早産群ではLactobacillusが最も多く存在した。
膣内フローラの構成は、アジア系、白人系、黒人系、ヒスパニック系の妊婦で異なり、アジア系と白人系はアルファ多様性が最も低かった [23].
韓国とロンドンの研究では、16Sメタゲノム法を用いて、PPROMのリスクのある妊婦は、PROMのない早産傾向の妊婦に比べて入院時の存在量と多様性が高く、PROMにおける膣内フローラの存在量と多様性の重要性が示されました［20、26］。しかし、PPROMとPROMを伴わない早産に関しては、まだ統計的に有意ではないものの、逆の傾向が見られました。さらに、その後正期産となった妊婦と比較すると、TPROMを有する妊婦は、アルファ多様性も低かった。TPROMとPPROMに焦点を当てた研究は少ないので、各国の相反する知見を確認するために、より多くの研究を行う必要がある。
私たちの知見と同様に、Romeroら[19]は、満期産婦と自然早産婦の間で膣内微生物の相対存在量に差はなかったと報告しています。韓国からの研究でも、膣内細菌叢は正期産と早産婦のサンプル間で類似していると報告されました[20]。しかし、早産の白人の母親は、満期産の母親よりもアルファ多様性が低かった（0.088 ± 0.082 vs 0.578 ± 0.608）[23]．一方、アフリカ系アメリカ人の集団では、膣内細菌叢は妊娠中に高い多様性を示し、その後早産になった被験者では、早産になった被験者よりも高い多様性を示した[27]。膣マイクロバイオームは、その後正期産となった被験者では安定したコミュニティリッチネスとシャノン多様性を示したが、その後早産となった妊婦では膣リッチネス多様性と均等性が有意に変化していた[27]。また、Freidaらは、サンプル採取の妊娠週数の違いにより、関連性が異なることを明らかにしました。妊娠12週以降に採取した膣分泌物では、早産の女性はアルファ多様性が低かった。しかし、妊娠12週以前に採取されたものでは、逆の関連が観察されました[21]。
存在量と多様性に加えて、膣内細菌叢の組成も注目された。膣マイクロバイオームは細菌や病原体に対するバリアとして機能し、乳酸菌の安定性と優位性は生殖の健康にとって重要である[28]。妊娠中、膣マイクロバイオームは非妊娠女性の膣マイクロバイオームと比較して、多様性が低く、乳酸菌に富んでいました[29]。ロンドンからの研究では、乳酸菌の存在量の減少がPPROMの高いリスクと関連していることが報告されました[26]。別の研究では、Gardnerellaの存在量が多く、Lactobacillusの存在量が少ない妊婦は、早産のリスクが高いことが示された[30]。同様の結果は、ペルーの妊婦で、妊娠12週以前に膣分泌物を採取した場合にも見られた[21]。しかし、妊娠12週以降に採取したものでは、早産の女性の方が乳酸菌が多いことが判明しており[21]、今回の結果と一致した。サンプル採取時の平均妊娠週数は、本研究では26妊娠週であった。しかし、乳酸菌が優勢なコミュニティとPTBとの間に弱いまたは関連性がないと報告した研究がいくつかあった[19, 22, 23]。Stoutら[27]も、Lactobacillusの存在量やGardnerellaのような他の希少分類群の存在量は、早産だけの有意なマーカーにはならないと考察している。現時点では、特定の分類群の不在や存在量だけでは、その後のPROMや早産を予測するには十分でない可能性がある。今回の知見をさらに確認する必要がある。
本研究にはいくつかの長所があった。第一に、これまで報告されていない中国人妊婦の16Sデータを用いて、膣内細菌叢の多様性と組成とPTBおよびPROMの関連を解析したことである。第二に、サンプルサイズは限られているが、PTBをさらにSPBとPPROMに分類した上で解析を行い、同様の傾向を見出したことである。しかし、いくつかの限界について言及する必要がある。第一に、我々は妊娠中に一度だけ膣内細菌叢を検査したため、サンプリングのタイミングにより異なる関連性が生じる可能性がある。第二に、我々の解析では、医療記録が限られているため、PTBやPROMの既往歴、食事やライフスタイルの交絡を考慮しなかったことである。しかし、いくつかの重要な妊娠合併症と基本的な特徴を考慮し、マッチングによってコントロールした。第三に、本研究では、自然早産21例、指示早産27例（帝王切開PTB症例）を対象としたことである。しかし、C-Section PTB症例を除外して自然早産のみを対象とした場合、統計的に有意ではないものの、α多様性において類似した結果が得られた（3群間のP = 0.0637、TermとTPROMの比較におけるP = 0.0896）。サンプルサイズを考慮し、すべての早産を主要な結果にとどめた。第四に、サンプル数が限られているため、SPBとPPROMのマッチングを行わなかったが、これは解析においていくつかの交絡を引き起こす可能性がある。今後の研究では、より大きなサンプルサイズと、より集中的なサンプル収集を考慮する必要がある。
結論
結論として、TPROM群のα多様性は、PTB群および満期産群に比べ、有意に低い値を示した。しかし、PTBと満期産の間に差はなかった。早産群ではLactobacillusが最も豊富であった。膣内細菌叢の多様性と乳酸菌は、PROMとPTBを予測する上で重要な役割を果たすかもしれない。今後の臨床介入に関連する研究に新たなアイデアを提供するものである。
データおよび資料の入手方法
本研究で使用・分析されたデータセットは、合理的な要求があれば対応する著者から入手可能である。
略号
PTB：
早産（Preterm birth
PROM：
産前産後の膜破裂について
TPROMのこと：
期間限定の産前産後膜破裂症
PPROMのこと：
早産の前駆症状による膜破裂
SPBです：
自然早産（PROMを伴わない早産）。
YBC
義烏出生コホート（Yiwu Birth Cohort
LMPのこと：
最終月経期間
ASV：
アンプリコン配列バリアント
PCoAです：
主座標分析
OTUの略：
作業分類学的単位
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リファレンスのダウンロード
謝辞
被験者の募集とフォローアップに協力した義烏市立母子医療病院の医療スタッフ全員に謝意を表します。また、Yunxian Yuグループからの結果に関するすべての提案に謝意を表します。
資金提供
本研究は、義烏の科学技術プロジェクト（義烏技術（2018）第51号、18-3-58）、中国国家自然科学基金（81973055）、浙江省科学技術部の主要研究開発プロジェクト（2018C03010）、浙江省知能予防医学重点実験室（2020E10004）、浙江省の先進的革新・企業家チーム紹介プログラム（2019R01007）から資金提供を受けた。
著者情報
著者ノート
Xiaomei LiuとShuting Siは、この研究に等しく貢献している。
著者と所属
義烏母子病院婦人科・産科（中国・義烏市
リウ・シャオメイ、リー・ファン、チャン・メイリャン
義烏母子病院科学教育部（中国・義烏市
リュウ・シャオメイ＆チェン・ウェンヤ
浙江大学医学部公衆衛生学部疫学・健康統計学科（中国・杭州市
シー・シュティン＆ユー・ユンシアン
浙江大学医学部第二附属病院公衆衛生科、麻酔科、杭州、中国
ユウ・ユンセン
浙江大学医学部第二附属病院産科（中国・浙江省杭州市
王力煥
貢献度
L.X.、H.L.、Y.Y.は、本試験の構想・設計を行った。L.X.、Z.M.、C.W.は、患者の募集とサンプル収集に貢献した。データ収集とデータ解析は、S.S.、Y.Y.、Z.M.、C.W.が実施した。データの解釈は、S.S.、Y.Y.、L.X.、H.L.が貢献した。原稿はL.X.とS.S.が執筆し、全著者が批評した。Y.Y.は原稿の修正に貢献した。最終原稿はすべての著者が読み、承認した。
筆者
Yunxian Yuに対応します。
倫理に関する宣言
倫理的承認と参加への同意
義烏母子病院研究倫理委員会（識別子A000002）から倫理的承認を得た。本研究は、義烏母子病院研究倫理委員会の倫理基準（識別子A000002）およびヘルシンキ宣言に従った。すべての参加者は、本研究に参加するために書面によるインフォームドコンセントを行った。
論文発表の同意
該当事項はありません。
競合する利益
著者は、競合する利害関係を宣言していない。
追加情報
出版社ノート
シュプリンガー・ネイチャーは、出版された地図や所属機関の管轄権主張に関して、中立を保っています。
補足情報
追加ファイル1：
補足表1. YBCと膣サンプルを用いた場合の特徴の比較。
追加ファイル2：
補足図1. サンプル(a)またはグループ(b)のレアファクション曲線。
追加ファイル3：
補足図2. グループ間のα多様性（Chao 1 index）の比較 a. SPB、Term、TPROM間のα多様性（Chao 1 index）の比較 b. PPROM、Term、TPROM間のα多様性（Chao 1 index）の比較 c. PPROMとSPB間のα多様性（Chao 1 index）の比較。
補足ファイル4：
補足図3. 主座標分析とグループ間の類似性分析 a.SPB, Term, TPROMグループ間の主座標分析 b.SPB, Term, TPROMグループ間の類似性分析 c.PPROM, Term, TPROMグループ間の主座標分析 d.PPROM, Term, TPROMグループ間の類似性分析 e.PPROM, Term, SPBグループ間の主座標分析 f. PPROM, SPB間の類似性分析。
権利と許可
オープンアクセス この記事は、クリエイティブ・コモンズ 表示 4.0 国際ライセンスの下でライセンスされています。このライセンスは、原著者と出典に適切なクレジットを与え、クリエイティブ・コモンズ・ライセンスへのリンクを提供し、変更があった場合にそれを示す限り、あらゆる媒体や形式での使用、共有、適応、配布および複製を許可します。この記事に掲載されている画像やその他の第三者の素材は、素材へのクレジット表示で別段の指示がない限り、記事のクリエイティブ・コモンズ・ライセンスに含まれています。素材が記事のクリエイティブ・コモンズ・ライセンスに含まれておらず、あなたの意図する使用が法的規制によって許可されていない場合、または許可された使用を超える場合、あなたは著作権者から直接許可を得る必要があります。このライセンスのコピーを見るには、http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/。クリエイティブ・コモンズ・パブリック・ドメインの献呈放棄（http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/）は、データへのクレジット表記がない限り、この記事で利用可能になったデータにも適用されます。
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Liu, X., Si, S., Huang, L. et al. 妊娠中の膣内フローラとその後の早産や産前膜破裂のリスク：中国からのネステッドケースコントロールスタディ。BMC Pregnancy Childbirth 23, 244 (2023). https://doi.org/10.1186/s12884-023-05564-y
引用元：ダウンロード
2021年12月13日受理
2023年3月31日受理
2023年4月12日発行
DOIhttps://doi.org/10.1186/s12884-023-05564-y
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キーワード
膣内フローラ
早産
産前産後の膜破裂について
BMC Pregnancy and Childbirth
ISSN: 1471-2393
お問い合わせ
投稿に関するお問い合わせ： bmcpregnancyandchildbirth@biomedcentral.com
一般的なお問い合わせはこちら ORSupport@springernature.com
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