腸の健康 食事と遺伝学が出会うとき

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腸の健康 食事と遺伝学が出会うとき

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多様なマウス集団の遺伝子発現プロファイリングにより、脂肪の多い食事が炎症性腸疾患にどのように関与しているかが明らかになった。
2023年10月19日
https://doi.org/10.7554/eLife.92714

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Karthickeyan Chella Krishnan Corresponding authorです。
炎症性腸疾患（IBD）には、潰瘍性大腸炎やクローン病など、慢性的な腸の炎症を特徴とする疾患群が含まれる。これらの疾患はQOLに大きな悪影響を及ぼし、大腸癌のリスクも高める。IBDがどのようにして、またなぜ発症するのかは、まだ十分に解明されていない。

私たちの消化器系は常に食べたものに適応しており、さまざまな食物が腸細胞の遺伝子発現に変化を引き起こす。食事、遺伝、環境などの要因はすべて、腸の炎症を引き起こす役割を果たす可能性があり、慢性化して障害をもたらすこともある（Huang et al.） 特に、IBD罹患率の世界的な上昇は、脂肪分の多い食事摂取の増加と一部関連している（Maconiら、2010；Houら、2011）。しかし、マウスを用いた研究では、そのような食事が腸の炎症を増加させることが示されているが（Wangら、2023）、ヒトではその影響は個人差がある（Zeeviら、2015）。したがって、腸の炎症初期に遺伝子と食事がどのように相互作用するかを理解することは、IBDの発症メカニズムを理解し、関与する遺伝子を特定する上で極めて重要である。ヒトの遺伝的多様性は大きく、研究するための制御された環境を構築することは困難である。

システム遺伝学は、様々な環境因子と遺伝因子がどのように作用して疾患感受性やその他の形質に影響を及ぼすかを解明するアプローチである（Seldin et al.） システム遺伝学は、BXD組換え近交系のような、遺伝的差異が十分に文書化されたマウス系統の「ライブラリー」に依存する（Ashbrook et al.） この「遺伝的参照集団」を様々に制御された環境にさらすことで、遺伝子と環境の相互作用を正確に調べることが可能になる。

このたび、ローザンヌ工科大学のMaroun Sleiman、Johan Auwerxら（筆頭著者にXiaoxu Liを含む）は、脂肪の多い食事と腸の炎症との関係を研究するシステム遺伝学的アプローチにより、ヒトのIBD感受性に影響を及ぼす可能性のある候補遺伝子を同定できることを、eLife誌に報告した（Li et al.、2023年）。

まずLiらは、52匹のBXDマウス系統に普通食または脂肪過多食を与えた。マウスの腸の遺伝子発現プロファイルを解析したところ、全体として、脂肪の多い食事は炎症経路に関与する遺伝子の発現を増加させることが示された。しかし、ヒトと同じように、マウス系統は多様な遺伝子発現プロファイルを示した。実際、いくつかの系統は食餌の変化に抵抗性があり、遺伝的な違いが食餌の影響を覆す可能性があることが示された。

次にLiらは、脂肪分の多い食事を与えたBXDマウスの遺伝子発現プロファイルを、IBDのマウスやヒトから得られた既存のデータセットと比較した。平均して、IBDとBXDマウスで発現異常のある遺伝子は同じであり、脂肪の多い食事がIBDのような腸の炎症を引き起こしていることが示された。それぞれの系統の遺伝子発現は、IBD様炎症に対して「感受性」、「中間」、「抵抗性」のいずれかに分類するのに使用された。

最後に、ネットワークモデリング法を用いて、BXDマウスで共発現している遺伝子や、一緒に働く傾向のある遺伝子をグループ化した。脂肪分の多い餌を与えたマウスでは、得られた「モジュール」のいくつかは、IBDで調節異常となる遺伝子で濃縮され、そのうちの2つは腸の炎症の調節に関与する遺伝子を含んでいた。次にLiたちは、3つの基準を用いて、モジュール内のIBD炎症に関わる遺伝子を同定した。既存のヒトのデータセットに基づくと、これらの基準を満たした遺伝子のうち2つの遺伝子変異-Epha6とMuc4-は潰瘍性大腸炎とも関連しており、腸の炎症を制御する鍵となる可能性が示唆された（図1）。

図1

食事に関連した腸の炎症に関与する遺伝子を同定するためのシステム遺伝学的アプローチ。
52種類の多様なBXDマウス系統を、普通食（チャウ）または脂肪過多食に暴露した。その後、腸を採取し、遺伝子発現を測定した。さらにネットワーク・モデリング解析を行ったところ、腸内炎症に関連する遺伝子発現が明らかになった。

システム遺伝学と既発表のデータセットの強力な組み合わせによって得られたこの研究結果は、遺伝的体質と食事がIBDに対する脆弱性をどのように規定しているのかを明らかにするものである。また、この研究結果は、今後の研究のための新しいアイデアを生み出すのに利用できるデータセットを提供するものであり、腸に関連する炎症性疾患のより良い予防・治療戦略を開発するために重要である。また、このアプローチで同定された候補遺伝子が、腸の炎症に対する脆弱性を操作するために利用できるかどうかも今後の課題である。

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