ヒトマイクロバイオームプロジェクト
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出版：2007年10月17日
ヒトマイクロバイオームプロジェクト
ピーター・J・ターンボー、ルース・E・レイ、...ジェフリー・I・ゴードン 著者一覧
Nature 449巻 804-810ページ (2007)この記事を引用する
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461 Altmetric
メトリクス詳細
概要
ヒトの遺伝的・代謝的ランドスケープに含まれる微生物構成要素を理解し、それらが正常な生理学や疾患素因にどのように寄与しているかを理解するための戦略。
メイン
ヒトゲノムプロジェクトが完了する前、研究者の中には約10万個の遺伝子が見つかるだろうと予測していた者もいた。そのため、ヒトゲノムにはタンパク質をコードする遺伝子が約2万個しか含まれておらず、ミバエのゲノムと大差ないという発表には、多くの研究者が驚き、おそらく謙虚な気持ちになったことだろう。しかし、ヒトを構成するものの見方を広げれば、10万個の遺伝子が過小評価であることは明らかである。ヒトの体内や体上に生息する微生物（微生物叢と呼ばれる）は、ヒトの体細胞や生殖細胞を10倍も上回っていると推定される。これらの微生物共生体（マイクロバイオームと総称される）のゲノムを合わせると、ヒトが独自に進化する必要のない形質を備えていることになる1。ヒトを微生物とヒト細胞の複合体として、ヒトの遺伝的ランドスケープをヒトゲノムとマイクロバイオームの遺伝子の集合体として、ヒトの代謝的特徴をヒトと微生物の形質のブレンドとして考えると、浮かび上がるのはヒトの「超生物」の姿である。
ヒトの遺伝的・生理的多様性の範囲を理解するためには、マイクロバイオームと、構成微生物の分布と進化に影響を与える要因を特徴づける必要がある。これは、ヒトマイクロバイオームプロジェクト（HMP）の主な目標のひとつである。つまり、急速に進歩するテクノロジーと、その結果としての人間のライフスタイルと生物圏の変容が、人間の「ミクロ進化」に影響を与えるかどうか、またどのように影響を与えるか、それによって健康や様々な病気に対する素因に影響を与えるかどうかということである。
HMPは、ヒトゲノム計画の論理的な概念的・実験的拡張である。HMPは単一のプロジェクトではない。複数のプロジェクトからなる学際的な取り組みであり、それらは現在、米国（国立衛生研究所の医学研究のためのロードマップの次の段階の一部として）、ヨーロッパ、アジアを含む世界中で同時に開始されている。高度に並列化されたDNAシーケンサーと、質量精度と感度に優れたハイスループット質量分析計の登場は、微生物学を新たな時代へと押し上げ、その焦点を単一生物種の特性から生物群集全体の営みへと広げている。メタゲノミクスという新分野は、このような群集に含まれるゲノムや、それに対応するメッセンジャーRNA、タンパク質、代謝産物の特性を明らかにするものである2。
HMPは、今日最も刺激的で、悩ましい、基本的な科学的疑問に取り組むことになる。重要なことは、医療微生物学と環境微生物学の間にある人工的な障壁を取り払う可能性があるということである。HMPは、健康状態や病気に対する素因を決定する新しい方法を特定するだけでなく、ヒトの微生物叢を意図的に操作し、個人の生理学的背景の中でそのパフォーマンスを最適化するための戦略を設計し、実施し、モニターするために必要なパラメータを定義することが期待されている。微生物叢の機能的貢献の例と推測をBox 1に示す。
本稿では、HMPが直面する概念的・実験的課題と、それがもたらす可能性のある報酬について議論する。HMPは最も多くの微生物が生息する場所であるため、例を示す際には腸に焦点を当てる。
生態学とスケールに関する考察
ヒトのマイクロバイオームに関する疑問は、それが適用されるシステムという点でのみ新しい。同様の疑問は、何十年もの間、マクロスケールの生態系を研究する生態学者を刺激し、困惑させてきた。HMPは、巨視的な世界の研究から得られた生態学の原則が、ヒトの持つ微視的な世界にも当てはまるかどうかを明らかにすることが期待されている（811ページ参照）。特に、以下のような疑問がHMPによって答えられるかもしれない。個人のマイクロバイオータは、一日を通して、また寿命を通じて、どの程度安定し、回復力があるのか？家族間やコミュニティ間、あるいは異なる環境にあるコミュニティ間で、マイクロバイオームはどの程度類似しているのか？全てのヒトは識別可能な「コア」マイクロバイオームを持っているのだろうか？マイクロバイオームの遺伝的多様性（図1）には何が影響し、その多様性は、著しく異なるライフスタイルや様々な生理的・病態生理学的状態に対する微生物と宿主の適応にどのような影響を及ぼすのか？
図1：コアヒトマイクロバイオームの概念。
図1
コアヒトマイクロバイオーム（赤色）とは、ヒトのすべて、あるいは大多数において、ある生息環境に存在する遺伝子の集合である。生息環境は、体全体から、腸や腸内の領域などの特定の表面領域まで、さまざまなスケールで定義することができる。変動するヒトマイクロバイオーム（青色）は、より少数のヒトの特定の生息域に存在する遺伝子の集合である。この変動は、宿主の遺伝子型、宿主の生理的状態（自然免疫系と適応免疫系の特性を含む）、宿主の病態生物学（病気の状態）、宿主のライフスタイル（食事を含む）、宿主の環境（家庭や職場）、生息域を持続的にコロニー形成できない微生物の一過性の集団の存在などの要因の組み合わせから生じる可能性がある。コアの色のグラデーションは、ヒトのミクロ進化の過程で、新しい遺伝子がコアマイクロバイオームに含まれ、他の遺伝子が除外される可能性を示している。
フルサイズ画像
ヒトのマイクロバイオームに関する疑問を解決するためには、微生物叢をサンプリングする必要があり、このプロセスを行う前に時間的・空間的スケールを考慮する必要がある。例えば、ヒトの表面（すなわち、皮膚や腸などの粘膜表面）に存在する微生物群集は複雑な生物地理学を持っており、様々な距離で定義することができる。マイクロメートルスケール（腸の遠位部や粘膜バリアを横切る未消化の食物粒子に付着した微生物の分布）、センチメートルスケール（異なる歯の周りの群集の分布）、メートルスケール（腸の長軸に沿った群集の分布）。
スケールにはさらに意味がある。コアマイクロバイオームとは、すべての、あるいは大多数のヒトのマイクロバイオームに共通する因子のことである。現在、地球上には67億人の人間がいる。様々な制約があるため、ヒトのマイクロバイオームは、限られた個体群から収集された限られた種類のデータを比較することによって特徴づける必要がある。腸のようなヒトの体内生息環境を、空間と時間における「島」と見なせば、マクロスケールの生態系研究から発展した島嶼生物地理学理論3が、観察される微生物の多様性を理解するのに役立つかもしれない。この理論では、生物群集の構成は、最初に生物種が群集に入る順番に強く依存する（多重安定状態として知られる現象4）。最初に接種された微生物群集が、後の段階での群集組成に重要な影響を及ぼすことは、動物実験から明らかである。例えば、マウスの腸内細菌叢では、母方からの伝播（血縁関係）の影響が、同系統の動物において数世代にわたって明らかである5。同様に、従来の方法で飼育されたマウスやゼブラフィッシュから無菌マウスやゼブラフィッシュへと、ある宿主から別の宿主へとマイクロバイオータを移行させる実験では、出生時に腸にコロニー形成できる微生物群集と、腸の生息環境そのものの特徴が、マイクロバイオータの選択に関与していることが示されている6。ヒトのマイクロバイオームを研究するためには、少数の特定の島（ヒト）を深く特徴づけることができる。あるいは、人口統計学的、地理的、または疫学的要因に基づいて選択された、より多数のヒトの粗い粒度の分析から一般的傾向を推測する、生物地理学実験に相当するものを実施することもできる。これらの戦略は相補的なものであり、後述するように、ヒトマイクロバイオームを完全に理解するためには両方が必要となる。
我々はヒトマイクロバイオームについて何を知っているのか？
ヒトマイクロバイオームについてはほとんど未解明であるが、最近の研究によって、その特徴に関するいくつかの興味深い手がかりが明らかになり始めている。
細菌系統は人によって大きく異なる
DNA塩基配列決定の低コスト化と高速化に加え、複雑なデータセットの解析に用いられる計算アプローチの進歩7,8,9,10,11により、いくつかの研究グループは、皮膚や口腔、食道、胃、結腸、膣を含む人体上あるいは人体内に生息する細菌群集の小サブユニット（16S）リボソームRNA遺伝子配列に基づく調査に着手している12,13,14,15,16,17（811ページ参照）。16S rRNA遺伝子はすべての微生物に存在し、正確なアラインメントを行うのに十分な配列保存性があり、系統解析に十分な変異がある。最も多く報告されているデータセットは腸内細菌に関するものであるが、培養によらないこのような調査を用いてサンプリングされた人の数はまだ限られている。ヒトの消化管に存在する10〜100兆個の微生物のほとんどは大腸に生息している。大腸菌の系統型（ファイロタイプ）の90％以上は、細菌綱の70の分類（ファイラ）のうち、ファーミキューテス門とバクテロイデーテス門の2つに属している。大腸から採取されたサンプルの場合、個体間の差は、一個人の異なるサンプリング部位間の差よりも大きい15。さらに、糞便は個人差を代表するものである5。血縁関係のない14人の成人から1年間に採取された18,348個の糞便16S rRNA遺伝子配列を対象とした最近の研究では、微生物群集構造に個体間で大きな違いがあることが示され、この期間中、各宿主の群集構成は概ね安定していることが立証された16。このような高い個体間多様性はどのようにして維持されているのだろうか？ヒトの腸内細菌叢の多様性に関する観察結果は、群集形成の中立理論の予測に合致する可能性がある。この理論では、ほとんどの生物種は同じ一般的ニッチ（生態学用語で、微生物の場合は「職業」を指す）、つまり最大のニッチを共有しており、したがって機能的に冗長である可能性が高いとしている18。したがって、この理論では、（16S rRNA遺伝子の系統で定義されるような）変化の激しいコミュニティでは、コミュニティのメンバー間の機能的冗長性が高くなると予測される。
生態系レベルの機能
比較メタゲノム解析によって、マイクロバイオームの機能的特性が明らかになった。メタゲノム解析技術をヒトのマイクロバイオームに応用した最初の報告は、血縁関係のない健康な成人2人を対象としたものであった。過去に配列決定されたすべての微生物ゲノムとヒトゲノムと比較して、これらの成人の腸内（糞便）マイクロバイオームの代謝再構築を行ったところ、いくつかの代謝経路に関与する遺伝子が有意に濃縮されたことが示された。異種物質（つまり異物）、糖鎖、アミノ酸の代謝、メタンの生産、2-メチル-D-エリスリトール4-リン酸経路を介したビタミンとイソプレノイドの生合成などである1。
比較メタゲノミクスの有用性は、宿主の表現型（肥満）が、特定の代謝経路に関与する微生物遺伝子の発現の程度と相関することを示した最近の研究によって、さらに強調されている19。微生物群集DNAは、遺伝的に肥満の動物（レプチンをコードする遺伝子に変異を持つob/obマウス）とその痩せた同腹動物（+/+またはob/+）の遠位腸内容物から単離され、その後配列が決定された。群集遺伝子の含有量から微生物群集の代謝を予測した結果、肥満に伴う腸内細菌叢は、食事からエネルギーを収穫する能力が増大していることが示された。特に、ob/obマウスのマイクロバイオームでは、難消化性の食事性多糖類を短鎖脂肪酸に変換し、宿主に吸収され、脂肪組織により複雑な脂質として蓄積される遺伝子が豊富であった。生化学的分析でもこの予測は支持された。さらに、成体の無菌野生型マウスに肥満マウス（ob/ob）または痩せ型マウス（+/+）の腸内細菌叢をコロニー形成させたところ、肥満マウスの腸内細菌叢を受け取ったマウスの脂肪率は、痩せ型マウスの腸内細菌叢を受け取ったマウスの脂肪率よりも有意に増加したことから、肥満に関連する腸内細菌叢は脂肪沈着を促進する（そして伝達される）能力が高いという結論が支持された19。このように比較メタゲノミクスと無菌動物モデルとの組み合わせは、インシリコ予測から全コミュニティ微生物叢機能の実験的検証へと進む一つの方法を示している。
異なる微生物生態系から得られたメタゲノム・データセットを比較することで、それぞれに重要な形質を明らかにすることもできる20。このような解析の例を図2に示す。このセクションで説明するヒトとマウスの腸内マイクロバイオームデータセットは、3つの環境群集から得られたデータセットと比較されている。海の底にある腐敗したクジラの死骸（クジラの滝として知られている）、農業土壌の群集、サルガッソー海の調査である20,21。各データセットからDNAシーケンスのリードを抽出し、Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes（KEGG）データベースの注釈付き遺伝子と照合した22。腸内細菌叢は、環境微生物叢と比較して、KEGGカテゴリーに割り当てられた予測遺伝子や、糖質代謝および糖鎖代謝のパスウェイに富んでいることがわかった（図2）。これらの特徴がヒトマイクロバイオームに共通する特徴であるかどうかを判断するには、より多くのヒト腸内細菌叢の詳細なシーケンス解析が必要である。(サンプリングの問題については、ヒトの微生物群集の設計比較のセクションを参照）。
図2：腸内マイクロバイオームと他の配列決定済みマイクロバイオームとの機能比較。
図2
a, KEGG代謝カテゴリーに割り当てられた予測遺伝子の相対的存在量。いくつかの腸内細菌叢データセットが分析された：マウスの腸内データセット（n = 5動物）19とヒトの腸内データセット1。3つの「環境」マイクロバイオームデータセットも分析した：鯨の落下データセット（n = 3サンプル、3つの別々の鯨の落下から）20、農業土壌データセット20、およびサルガッソー海データセット（n = 7サンプル）の組み合わせ21。各データセットから前方DNAシーケンスリード（キャピラリー装置から）を抽出し、KEGGデータベース（バージョン40；BLASTX best-BLAST-hit E value < 10-5）から参照微生物ゲノムおよび真核生物ゲノムにマッピングした22。最良のBLASTヒットは、各シーケンスリードをKEGGオーソロググループに割り当てるために使用され、次にKEGGパスウェイとカテゴリーに割り当てられた。次に、6つのデータセットそれぞれにわたる約15,000のKEGG-カテゴリー割り当ての分布を使用して、それぞれ約45,000のKEGG-カテゴリー割り当てを持つ2つの結合データセットを構築した。アスタリスクは、環境データセットと比較して腸内データセットで有意に濃縮または枯渇したカテゴリーを示す（χ2検定、多重仮説に対するボンフェローニ補正を使用、P < 10-4）。少なくとも2つのマイクロバイオームにおいて、0.6%以上の相対的存在度（つまり、あるパスウェイへの割り当てを全パスウェイへの割り当てで割った値）で見つかった代謝パスウェイが選択された。これらの相対存在量の値は、相対的な濃縮度（黄色）と枯渇度（青色）の指標であるzスコア20に変換された。データは、ユークリッド距離測定法（Cluster 3.0）40を用いて、マイクロバイオームと代謝経路ごとにクラスタリングした。結果はJava Treeview41を用いて可視化した。環境データセットのクラスタリングは、ピアソンの相関（中心または非中心）、スピアマンの順位相関、ケンドールのタウ、都市ブロック距離など、使用した距離測定基準に関係なく一貫していた。最も識別性の高い12のKEGGパスウェイを示す（平均腸内相対存在量と平均環境相対存在量の比に基づく）。各代謝パスウェイのKEGGカテゴリーは色の付いた四角で示されている。対応する色の四角がないパスウェイ名には、胞子形成（細胞の増殖と死滅に関与）とリン酸化酵素系（膜輸送に関与）が含まれる。腸内細菌叢は、胞子形成に関与するタンパク質（ファーミキューテス類の相対的存在量が高いことを反映している）、および多糖類と単糖類の輸入と分解に関与する経路に富んでいる。
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HMPが成功するためには何が必要だろうか？
この国際的な取り組みが開始されるにあたり、いくつかの要素が揃う必要がある。
より多くのリファレンスゲノムの配列決定
現在のところ、複雑な微生物群集のメタゲノム解析は、適切な参照ゲノムが利用できるかどうかによって制限されている。これらの解析はまた、これらの群集を構成する生物系統のニッチに関する知識不足によっても制約を受ける。現在進行中のヒト腸内細菌叢の系統的多様性を代表する100の培養ゲノムの塩基配列を決定するプロジェクト23は、メタゲノム研究の解釈に参照ゲノムがいかに役立つかを示している。前述のヒトおよびマウスの腸内細菌叢データセットから得られた毛細管配列決定リードを、公表されている微生物および真核生物のゲノム（KEGGデータベースバージョン40（文献22））、およびバクテロイデーテス（Bacteroidetes）、ファーミキューテス（Firmicutes）、およびアクチノバクテリア（Actinobacteria）に属するヒト腸内細菌の最近配列決定された17のゲノム（http://genome.wustl.edu/pub/）（BLASTX best-BLAST-hit E value < 10-5; http://www.ncbi.nlm.nih.gov/BLAST）と照合した。これらの解析から、腸内細菌ゲノムを追加するごとに、配列の一致の質とメタゲノムリードの割り当ての割合が増加することが示された。
選択された種レベルの系統型の複数の分離株から得られたゲノムを含む、より多くの参照ゲノムの配列を決定することは、腸のような特定の生息環境における主要な系統内および系統間の遺伝的変異に関する疑問に答えるのにも役立つはずである。例えば、ファーミキューテス類とバクテロイデーテス類のメンバーを比較することで、これら2つの部門間の遺伝的重複や特殊性の程度を知ることができるはずである。腸管遠位部におけるコロニー形成の密度が並外れて高い（管腔内容物1mlあたり1011-1012個）ことから、これらの余分なゲノムは、宿主内および宿主間の腸内微生物の進化における水平的遺伝子転移の役割24や、これらの微生物の遺伝子含量がそれらの系統発生史をどの程度反映しているかをより正確に決定する機会にもなるであろう。
参照ゲノム配列を得るためには、現在培養できない微生物を回収する新しい方法を開発することが極めて重要である。最近、系統学的マーカーを用いた蛍光in situハイブリダイゼーション、フローサイトメトリー、全ゲノム増幅とショットガンシークエンシングなど、いくつかの方法を用いて、TM7門候補のメンバーの部分ゲノムアセンブリが得られ、培養可能な代表的な微生物が存在しない微生物群を初めて見ることができた25。さらに、ゲル状の微小液滴に細胞を封入する方法などは、模擬的な自然環境における微生物のハイスループット培養を可能にすることを目的としている26。
短い遺伝子断片と生物の関連付け
メタゲノム解析のデータセットの大部分は未アセンブルの配列データから構成されているため、遺伝子を生物に、あるいは少なくともより広範な分類学的分類に結びつけることも大きな課題である。いくつかのアプローチが存在するが27,28,29、ほとんど短い配列リードを含む大規模データセットを、系統学的マーカー遺伝子に頼らずに自動解析するツールは開発されていない。したがって、膨大な数の短い配列リードを系統的に分類する正確でスケーラブルな方法の開発が不可欠である。
マーカーに依存しない系統分類の一般的なアプローチとしては、リード中の短いヌクレオチド配列（または「単語」）の頻度に基づくマルコフモデルを使用する方法と、相同性検索を使用して各配列断片を系統樹のコンテキストに配置する方法がある。統計的サンプリングの問題から、マルコフモデルベースのアプローチは、特に短い配列や異種ゲノムの配列の場合、比較的感度が低いと思われる。相同性検索ベースのアプローチはおそらくより正確で、各配列をマルチプルアラインメントと系統樹のコンテキストに置くという利点もあり、さらなる研究に利用できる。しかし、同定可能な相同遺伝子のない配列はこの方法では解析できない。これら2つの一般的な戦略を組み合わせることが、各メタゲノムに関連する機能を理解するための最良のアプローチであると考えられる。
これらのアプローチを検討する際には、3つの重要な問題がある。第一に、それぞれの方法を用いて得られた系統分類が、特に遺伝子の水平移動に直面した場合に、どの程度正確なものとなりうるかを理解することが重要である。第二に、何百万もの配列を含む巨大な系統樹を生成するための、より優れた、より高速でスケーラブルなヒューリスティックスを見つける必要がある。第三に、ゲノムとコードされるタンパク質の機能の両方が、各配列の全体的な構成に及ぼす影響を説明する最良の方法を特定することが重要である。特に、異なるタンパク質ファミリーにおける不均質な進化速度は、検索ベースの手法にとって大きな問題となる。一次構造レベルでのかなりの類似性は、時間の経過とともに持続しない可能性があり、タンパク質の二次構造や三次構造は通常未知であるため、構造ベースのアラインメント技術を使用することができない。
ヒトの微生物群集の比較をデザインする
当然のことながら、HMPの初期段階では、疾患状態に焦点を当てることに大きな圧力がかかるだろう。しかし、疾患素因や病因に対する微生物叢の影響を評価する前に、「正常な」状態を定義する必要があり、これには時間、資源、規律が必要となる。
健康な個体から参照用マイクロバイオームの初期セットを作成する方法を設計する際には、いくつかの問題を考慮する必要がある。例えば、一卵性双生児や二卵性双生児とその母親に最初の焦点を当てるべきか。家族構成におけるサンプルの位置は？彼らは何歳で、どのような人口統計学的属性（例えば、田舎か都会か、環境やライフスタイル）か？多様な文化的・社会経済的背景を持つ人々から、搾取されることなくサンプルとメタデータ（つまり、「関連する」環境と宿主のパラメータ）を入手するために克服しなければならない倫理的・法的・物流的障壁は何か？例えば、検体内の多様性（α多様性）、検体間の多様性（β多様性）、ある個体における体内生息環境間、ある生息環境における家族間の多様性を測定する必要があるのか。また、地表に生息する微生物群集のサンプリングには、どのようなプロトコルを使用できるのか、あるいは使用すべきなのか。この最後の問題は、技術的に未解決の大きな問題である。現在のところ、皮膚や膣粘膜などの様々な体表面から、再現可能かつ代表的な方法で、ヒト細胞を十分に含まない十分な量の微生物を採取し、マイクロバイオームの塩基配列を決定する方法は存在しない。また、このサンプリングをどのような時間的・空間的スケールで行うべきかも不明である。
多くの生態学的研究がそうであるように、われわれは、少数の部位（個々の人間や身体の生息環境）を深くサンプリングするか、広くサンプリングするかのどちらかを選択しなければならない。広範なサンプリングであれば、群集の構造と機能を制御する一般的な原理を明らかにすることができる。しかし、種や遺伝子の分布を推定するためには、少数の個体から体内生息地を深くサンプリングする必要がある。この推定によって、より少ない個体から深くサンプリングするか、より多くの個体から浅くサンプリングするかのトレードオフをモデル化することができる。ヒトにおける遺伝的変異の共通パターンを記述しようとした国際ハップマップ・プロジェクト30とは異なり、異なる微生物群集における多様性の量については、ベースラインとなる予想値がない。また、新しい超並列シークエンシング技術が急速に発展していることから、ゲノム断片の解析・アセンブル能力を維持しながら、シークエンシングのカバレッジを手頃な価格で最大化する方法を特定するための系統的なテストが必要となる。
最終的な目標は、コミュニティの違いを代謝機能や疾患の違いと関連付けることである。したがって、HMPのもう一つの重要な課題は、コミュニティー間の「距離」の概念を定義し、この距離を宿主生物学や様々なメタデータと関連付けることである。UniFrac11,31,32をはじめとする系統解析技術は、16S rRNA遺伝子データセットについてこの問題に取り組んでおり、メタゲノムデータの評価にも拡張できる可能性がある。距離を定義した上で、多変量データセットを統一されたフレームワークに統合し、ヒトの健康や疾病に影響を及ぼす可能性のあるマイクロバイオームの構成要素を特定できるように、統計的手法を開発・改良する必要がある。
HMPはまた、比較ゲノム学にとどまらず、微生物群集構造（マイクロバイオータ）、遺伝子含有量（マイクロバイオーム）、遺伝子発現（「メタトランスクリプトーム」と「メタプロテオーム」）、代謝（「メタメタボローム」）を考慮した統合的な「システムメタゲノミクス」アプローチへの移行を研究者に要求する。マイクロバイオームにおける特定の遺伝子や転写産物の相対的な存在量を決定するための「機能的遺伝子アレイ」の作成に向けて、ある程度の進展が見られている33,34,35。遺伝子アレイの感度を向上させ、このアプローチをヒトマイクロバイオームのような複雑な群集に適用するには、さらなる研究が必要である。相補的DNAライブラリーの構築と塩基配列決定は、別のアプローチを形成しており、これらはすでに環境サンプルから微生物や真核生物のmRNAを調べるために使用されている36,37。しかし、高濃度の転写産物（例えばrRNA遺伝子からの転写産物）を除去するための高スループットな方法が必要である。
Elucidator（http://www.rosettabio.com/products/elucidator）やSEQUEST（http://fields.scripps.edu/sequest）などのプロテオミクスツールも、複雑なサンプルの分析に利用できる。また、包括的な微生物タンパク質配列データベース（例えば、Protein Clusters; http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?db=proteinclusters）は継続的に更新されている。さらに、メタゲノミックデータセットからカスタムデータベースを作成し、質量分析データセットの解釈に利用することもできる38。ヒトの微生物群集が支えている生物学的変換に関する知識が限られていることを考えると、メタメタボロミクスは困難である可能性が高い。高精度の装置が存在するにもかかわらず、代謝物同定のためのツールやデータベースを開発する必要がある。(例えば、フーリエ変換イオンサイクロトロン共鳴質量分析計の質量精度は100万分の1-10以下である）。この状況は、何千ものヒト関連代謝物のカタログを作成し、検索可能なデータベースを作成するための意欲的な取り組みが進行中であることによって助けられるはずである39。このような相補的な測定により、ヒトの微生物群集の特徴をはるかに豊かに把握できるようになる。また、健康な状態に典型的な変動を定義し、疾患に関連する逸脱を検索することも可能になる。
データの保存と配布
HMPだけでなく、環境のメタゲノム調査によっても膨大な量の情報が生成されるため、さまざまな種類のデータを寄託、保存、マイニングするための新たな手順と能力の向上が求められる。重要な目標には以下のものが含まれる：アノテーションのための最低限の標準セット、メタデータを寄託するための柔軟でシンプルかつオープンなフォーマット（関連するパラメーターはほとんど未知であるため、臨床研究を教訓とする）、一般ユーザー向けの効率的な解析ツールで、幅広く適用可能なもの（様々なデータタイプのメタ解析用ツールを含む）、研究コミュニティの計算ニーズをサポートする適切なサイバーインフラストラクチャー。
モデルシステムの利用
HMPはヒトを対象としているが、ヒトでは実験できないようなモデル生物やその他の実験系が必要である。これらの実験系は、群集がどのように活動し、宿主と相互作用するかを明らかにし、群集の頑健性を決定する要因を明らかにし、群集の構成や性能のバイオマーカーを同定する。野生型および遺伝子操作された無菌動物が、一生の様々な段階で、数個の配列決定されたメンバーから構成される単純化された微生物群集、またはより複雑なコンソーシアムでコロニー形成された場合、宿主の遺伝子型、微生物の多様性、および食餌などの環境要因など、いくつかの変数を制約する機会を提供するため、有用となるはずである。マイクロ流体を用いた単一細胞の選別や測定技術を含むin vitroモデルは、微生物の生物学的特性や微生物間の相互作用の結果を定義するのに役立つはずである。
HMPのステージングモデル
これらすべての考察に基づき、HMPのステージングの一つの可能性をボックス2に概説する。データの探索は、さまざまな意味でグローバルなものとなる。それは地球とそこに住む（人間）住民を包含する。数学から統計学、コンピューターサイエンス、計算生物学、微生物学、生態学、進化生物学、比較ゲノム学、遺伝学、環境・化学工学、化学・生化学、人間システム生理学、人類学、社会学、倫理学、法学に至るまで、臨床科学、生物学、物理工学の専門知識を持つ人々が参加する必要がある。そのためには、科学者、政府、資金提供機関の間の調整が必要である。そしてそれは、人間の健康だけでなく、生物圏の持続可能性に関わる人間活動の結果を記録し、理解し、それに対応するための世界的な努力の一要素でもある。陸域および海洋生態系の変化を監視する微生物観測所が世界中に設置されたように、HMPの初期の成果として、さまざまな環境におけるヒトの微生物生態を監視する「ヒト観測所」の設置が望まれる。
結びの言葉
HMPがもたらす多くの成果が予測される。例えば、健康の新たな診断バイオマーカー、ヒト微生物叢のメンバーやそれらが産生する化学伝達物質を含む21世紀の薬局方、ヒト微生物叢が産生し、特定の基質を処理できる酵素に基づく産業応用などである。重要な成果のひとつは、ヒトの栄養要求量の理解が深まることである。その結果、マイクロバイオームの知識に基づいて策定された、食品の生産、流通、消費に関する新たな推奨事項が生まれる可能性がある。
ボックス1：腸内細菌叢の機能的貢献の例
通常ではアクセスできない栄養素および／またはエネルギー源の食事からの採取、およびビタミンの合成
食品の栄養価やエネルギー価は絶対的なものではなく、個人の微生物叢の消化能力に部分的に影響される1,19,42,43,44。このことは、栄養不良や肥満のリスクのある個人を特定し、その微生物生態を考慮した、より個別化された栄養学的見解に基づいて治療することに意味がある。
異種物質の代謝とその他の代謝表現型
微生物叢は、薬物代謝と生物学的利用能の調節因子として、ほとんど未解明である。微生物叢のバイオレメディエーションのような機能、例えば摂取された発癌物質の解毒などは、腸内外の様々な新生物に対する宿主の感受性に影響を与えるかもしれない。さらに、微生物叢によるシュウ酸塩の代謝は、腎臓結石の素因と関連している45。また、微生物による胆汁酸の修飾は、宿主の脂質代謝に影響を与える44。微生物叢に代謝の表現型（メタボタイプとも呼ばれる）を付与することで、健康や疾患感受性の個別化バイオマーカーのレパートリーが増えるはずである。
腸上皮細胞の再生
腸上皮細胞の再生は、部分的には微生物叢と免疫細胞との相互作用に影響される。その影響は、腫瘍形成のしやすさ46から、傷ついた粘膜バリアの修復能力47にまで及ぶ可能性がある。無菌マウスは、コロニー形成されたマウスに比べて腸上皮細胞の更新速度が遅い47。新生物と物理的に関連する微生物群集と、新生物からさまざまな程度に離れた微生物群集を比較することで、がん発症に関する新たなメカニズム的洞察が得られるかもしれない。
免疫系の発達と活性
腸内微生物群集は、自然免疫系48と適応免疫系49の両方に影響を及ぼし、腸内外で見られる免疫障害に関与している。例えば、炎症性腸疾患の患者では、腸内微生物群集に対する免疫応答が調節不全に陥っているようである。クローン病患者を対象としたゲノムワイド関連研究では、自然免疫応答と適応免疫応答の両方に関与するヒト遺伝子がいくつか同定されている50。さらに、腸内病原体によるコロニー形成に対する感受性は、抗菌性化合物をコードする宿主遺伝子の発現を変化させる微生物叢の能力に影響される48,51。さらに、喘息の発症率は、小児期の細菌への曝露52および幼児期の広域抗生物質による治療53と相関している。
心臓の大きさ
無菌動物はコロニー形成された動物に比べ、体重に占める心臓の割合が小さい54。この表現型の根底にあるメカニズムはまだ解明されていないが、この発見は、ヒトの生理機能がマイクロバイオームによってどの程度調節されるかを研究することの重要性を強調している。
行動
無菌マウスはコロニー形成マウスに比べて運動量が多い43。ヒトにおいても行動学的な影響があるかどうかを研究することは興味深い。微生物叢はヒトの行動に影響を与えることで、自分自身や宿主に利益をもたらすように進化したのだろうか？神経学的に活性な化合物の産生の変化（微生物叢による直接的なもの、あるいは微生物叢が介在する、これらの化合物の生合成や代謝に通常関与する産物をコードする宿主遺伝子の発現調節による間接的なもの）は、神経発達障害や精神疾患と関連があるのだろうか？
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ボックス2：ヒトマイクロバイオームプロジェクトのステージングに関する提案
この概念化では、HMPは3層の取り組みとして描かれており、第1層は3つの構成要素（または柱）で構成されている。
第一層：初期データの取得と解析
第一の柱：リファレンスゲノムのディープドラフトアセンブリーの構築
16S-rRNA遺伝子に基づく「包括的な」調査により、特定の生息環境における微生物部門の培養代表者を選択する。
ヒトに関連する16S rRNA遺伝子の系統型（これは「仮想微生物体」と呼ぶことができる）の一般にアクセス可能なデータベースを作成し、体内生息地内および体内生息地間、個体内および個体間、そして別々の研究間の比較を可能にすることで選択を容易にし、系統樹を構築するためのより高速で優れたアラインメントアルゴリズムを開発する。
配列データをパブリックドメインに寄託することに同意した上で、既存の培養コレクション（公的なものと「私的なもの」の両方）から関心のある系統型を入手する。
現在培養できない生物を培養する技術を改善する。
パンゲノム解析（すなわち、種レベルの系統型の複数の分離株の特性解析）のための「種」のサブセットを選択し、水平遺伝子移動を検出するためのより良い方法を開発する。
Protein Structure Initiative (http://www.structuralgenomics.org)へのデータフローを確保し、それによってデータを取得する。
配列決定された単離株は、生息地、生育条件、表現型に関する情報とともに、微生物を維持・配布できる公的な培養レポジトリに寄託する。
第二の柱：参照用マイクロバイオームデータセットの取得
一卵性双生児、二卵性双生児のペアとその母親に焦点を当てる。
異なるDNA配列決定プラットフォームの長所と短所を見極める。
予備的なレベルで、サンプル内（α）多様性とサンプル間（β）多様性の特徴を明らかにする。
バイオメディカルおよび環境メタゲノムデータセットが、サンプルのメタデータとともに寄託されている使いやすい公開データベースが利用できるようにする。
16S rRNA 遺伝子と群集のメタゲノミックデータセットを比較するためのツール（距離測定基準）を開発し、最適化する。
配布機能を備えた検体・データアーカイブの構築
現在および将来の機能的メタゲノミクススクリーニングのための大規模インサートマイクロバイオームライブラリーの作成
環境メタゲノミクスイニシアチブと連携し、リソースやツールの開発努力を強化・共有する。
第3の柱：適度な数のサンプルから、より浅い16S rRNA遺伝子と群集メタゲノム・データセットを取得する。
家族のサンプリングを拡大し（例えば、父親、兄弟姉妹、双子の子供など）、サンプリングする個人の年齢範囲を拡大し、人口統計学的、社会経済的、文化的変数を調査する。
社会構造、技術、ライフスタイルが急速に変化している国々を含む、グローバルなサンプル収集ネットワークを確立する。
これらの多様な多変量データセットを比較するための計算ツールと測定基準を開発し、最適化する。
コミュニティDNAの塩基配列決定に使用したのと同じ生物学的標本を用いて、トランスクリプトーム、プロテオーム、メタボロームを解析するためのツールを開発し、より高スループットな解析のためのツールを開発し、最適化する。
微生物群集の形成と頑健性を制御する原理を明らかにするための実験モデルの設計とテスト
第二段階：異なるクラスターを代表する個体の選択、追加のディープシーケンス
ヒトマイクロバイオームの「完全な」特徴を明らかにするために必要なサンプリング深度と個体数を推定する。
他の哺乳類微生物群集や環境中のヒト関連微生物種や遺伝子系統の近縁種を探索し、これらの微生物のゲノムを配列決定する（ニッチの定義；第1層へのフィードバック）。
第3層：グローバルヒトマイクロバイオーム多様性プロジェクト
地理的、人口統計的、文化的に多様な個人の大規模サンプル（定義予定）のマイクロバイオームを浅いレベルで配列決定する。
異なる臨床「パラメータ」を持つ個人を選び、関連研究とバイオマーカー探索を実施する。
微生物や遺伝子の貯蔵庫（例えば、土壌や水源）を大規模に配列決定し、この情報をヒトマイクロバイオームへのエネルギー、物質、遺伝子、微生物系統のフラックスと関連付ける（微生物観測所やヒト観測所の助けを借りて）。
得られた知識を応用し（例えば、診断テスト、治療法、世界のフードチェーンを改善する戦略の開発に向けて）、人々（一般市民、政府、この分野の現在および将来の研究者を含む）を教育する。
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参考文献
ヒト遠位腸内細菌叢のメタゲノム解析。Science 312, 1355-1359 (2006).
論文
ADS
CAS
Google Scholar
メタゲノミクス委員会. The New Science of Metagenomics： The New Science of Metagenomics: Revealing the Secrets of Our Microbial Planet (The National Academies Press, Washington DC, 2007).
マッカーサー、R.H.&ウィルソン、E.O. Theory of Island Biogeography (Princeton Univ. Press, Princeton, 1967).
Google Scholar
Ambramsky, Z. & Rosenzweig, M. L. 生産性と多様性の関係： げっ歯類群集に反映されたティルマンのパターン。Nature 309, 150-151 (1984).
論文
ADS
Google Scholar
Ley, R. E. et al. 肥満は腸内微生物の生態系を変化させる。Proc. Natl Acad. USA 102, 11070-11075 (2005).
論文
ADS
CAS
Google Scholar
Rawls, J. F., Mahowald, M. A., Ley, R. E. & Gordon, J. I. ゼブラフィッシュとマウスから無菌レシピエントへの腸内細菌叢の相互移植により、宿主の生息環境の選択が明らかになった。Cell 127, 423-433 (2006).
論文
CAS
Google Scholar
Ludwig, W. et al. ARB: a software environment for sequence data. Nucleic Acids Res. 32, 1363-1371 (2004).
論文
CAS
Google Scholar
RDP-II（リボソームデータベースプロジェクト）：高スループットrRNA解析のための配列とツール. Nucleic Acids Res. 33, D294-D296 (2005).
論文
CAS
Google Scholar
DOTUR, a computer program for defining operational taxonomic units and estimating species richness. Appl. Environ. Microbiol. 71, 1501-1506 (2005).
論文
CAS
Google Scholar
NAST: A multiple sequence alignment server for comparative analysis of 16S rRNA genes. Nucleic Acids Res. 34, W394-W399 (2006).
論文
CAS
Google Scholar
Lozupone, C., Hamady, M. & Knight, R. UniFrac - 微生物群集の多様性を系統的に比較するためのオンラインツール。BMC Bioinformatics 7, 371 (2006).
論文
Google Scholar
Gao, Z. et al. ヒト前腕表在性皮膚細菌群の分子生物学的解析。Proc. Natl Acad. Sci. USA 104, 2927-2932 (2007).
論文
ADS
CAS
Google Scholar
Pei, Z. et al. ヒト食道遠位部における細菌相. Proc. Natl Acad. Sci. USA 101, 4250-4255 (2004).
論文
ADS
CAS
Google Scholar
Bik, E. M. et al. ヒト胃内細菌叢の分子生物学的解析。Proc. Natl Acad. Sci. USA 103, 732-737 (2006).
論文
ADS
CAS
Google Scholar
Eckburg, P. B. et al. ヒト腸内細菌叢の多様性。Science 308, 1635-1638 (2005).
論文
ADS
Google Scholar
Ley、R. E., Turnbaugh、P. J., Klein、S. & Gordon、J. I. 微生物の生態学：肥満と関連するヒト腸内微生物。ネイチャー444、1022から1023（2006）。
論文
ADS
CAS
Google Scholar
Hyman, R. W. et al. ヒト膣上皮の微生物。Proc. Natl Acad. Sci. USA 102, 7952-7957 (2005).
論文
ADS
CAS
Google Scholar
Hubbell, S. P. Neutral theory and the evolution of ecological equivalence. Ecology 87, 1387-1398 (2006).
論文
Google Scholar
Turnbaugh, P. J. et al.エネルギー収穫能力が増大した肥満関連腸内細菌叢。Nature 444, 1027-1031 (2006).
論文
ADS
Google Scholar
Tringe, S. G. et al. 微生物群集の比較メタゲノミクス。Science 308, 554-557 (2005).
論文
ADS
CAS
Google Scholar
Venter, J. C. et al. サルガッソー海の環境ゲノムショットガン配列決定。Science 304, 66-74 (2004).
論文
ADS
CAS
Google Scholar
ゲノム解読のためのKEGGリソース. Nucleic Acids Res. 32, D277-D280 (2004).
論文
CAS
Google Scholar
自己の視野を広げる：ヒト腸内細菌叢イニシアチブ（HGMI）。National Human Genome Research Institute <http://www.genome.gov/Pages/Research/Sequencing/SeqProposals/HGMISeq.pdf (2005).
Google Scholar
ヒト腸管遠位部における共生細菌の進化。PLoS Biol. 5, e156 (2007).
論文
Google Scholar
Podar、M. et al. 複雑な微生物群集における低存在量生物のゲノムへの標的アクセス。Appl. Microbiol. 73, 3205-3214 (2007).
論文
CAS
Google Scholar
Zengler,K.ら、Cultivating the uncultured. Proc. Natl Acad. Sci. USA 99, 15681-15686 (2002).
論文
ADS
CAS
Google Scholar
TETRA: DNA配列中のテトラヌクレオチド使用パターンの解析と比較のためのウェブサービスとスタンドアローンプログラム。BMC Bioinformatics 5, 163 (2004).
論文
Google Scholar
可変長DNA断片の正確な系統分類。Nature Methods 4, 63-72 (2007).
論文
CAS
Google Scholar
von Mering, C. et al. 多様な環境における微生物群集の定量的系統評価。Science 315, 1126-1130 (2007).
論文
ADS
CAS
Google Scholar
国際ハプロマップ・コンソーシアム. ヒトゲノムのハプロタイプマップ。Nature 437, 1299-1320 (2005).
Lozupone, C. & Knight, R. UniFrac: 微生物群集を比較するための新しい系統発生学的手法。Appl. Environ. Microbiol. 71, 8228-8235 (2005).
論文
CAS
Google Scholar
Lozupone,C.A.、Hamady,M.、Kelley,S.T.&Knight,R.定量的・定性的β多様性測定は、微生物群集を構造化する要因について異なる洞察をもたらす。Appl. Environ. Microbiol. 73, 1576-1585 (2007).
論文
CAS
Google Scholar
環境中の選択遺伝子を検出するための機能性遺伝子アレイの開発と評価。Appl. Environ. Microbiol. 67, 5780-5790 (2001).
論文
CAS
Google Scholar
微生物生態学研究におけるマイクロアレイの応用。Microb. Ecol. 52, 159-175 (2006).
論文
CAS
Google Scholar
Gao, H. et al. 全コミュニティRNA増幅法によるマイクロアレイを用いた微生物群集RNAの解析。Appl. Environ. Microbiol. 73, 563-571 (2007).
論文
CAS
Google Scholar
Poretsky, R. S. et al. 環境試料中の微生物遺伝子転写物の分析。Appl. Environ. Microbiol. 71, 4121-4126 (2005).
論文
CAS
Google Scholar
環境サンプルから作成したメタゲノムcDNAライブラリーにおける真核生物のオープンリーディングフレームの同定。Appl. Environ. Microbiol. 72, 135-143 (2006).
論文
CAS
Google Scholar
Ram, R. J. et al. 天然微生物バイオフィルムの群集プロテオミクス。Science 308, 1915-1920 (2005).
論文
ADS
CAS
Google Scholar
Wishart, D. S. et al. HMDB: The human metabolome database. Nucleic Acids Res. 35, D521-D526 (2007).
論文
CAS
Google Scholar
ヒトのメタボロームデータベース（HMDB）。バイオインフォマティクス 20, 1453-1454 (2004).
論文
CAS
Google Scholar
Java Treeview - マイクロアレイデータの拡張可能な可視化. Bioinformatics 20, 3246-3248 (2004).
論文
CAS
Google Scholar
脂肪蓄積を制御する環境因子としての腸内細菌叢。Proc. Natl Acad. Sci. USA 101, 15718-15723 (2004).
論文
ADS
Google Scholar
Backhed、F.、Manchester、J. K.、Semenkovich、C. F.、Gordon、J. I. 無胚芽マウスにおける食事誘発性肥満に対する抵抗性の基礎となるメカニズム。Proc. Natl Acad. Sci. USA 104, 979-984 (2007).
論文
ADS
CAS
Google Scholar
Martin, F. J. et al. マウスモデルにおける微生物-哺乳類代謝相互作用のトップダウンシステム生物学的視点。Mol. Syst. Biol. 3, doi:10.1038/msb4100153 (2007).
Sidhu、H., Allison、M. J., Chow、J. M., Clark、A. & Peck、A. B. Oxalobacter formigenesのプロバイオティクス投与によるラットモデルでの高尿酸血症の急速な回復。J. Urol. 166, 1487-1491 (2001).
論文
CAS
Google Scholar
Chu, F. F. et al. Gpx1およびGpx2遺伝子が破壊されたマウスにおける細菌誘発腸がん。Cancer Res. 64, 962-968 (2004).
論文
CAS
Google Scholar
Pull、S. L., Doherty、J. M., Mills、J. C., Gordon、J. I. & Stappenbeck、T. S. 活性化マクロファージは、傷害に対する再生応答に必要な大腸上皮前駆細胞ニッチの適応的要素である。Proc. Natl Acad. USA 102, 99-104 (2005).
論文
ADS
CAS
Google Scholar
Hooper、L. V., Stappenbeck, T. S., Hong, C. V. & Gordon, J. I. Angiogenins: a new class of microbicidal proteins involved in innate immunity. Nature Immunol. 4, 269-273 (2003).
論文
CAS
Google Scholar
Mazmanian, S. K., Liu, C. H., Tzianabos, A. O. & Kasper, D. L. 共生細菌の免疫調節分子は、宿主免疫系の成熟を指令する。Cell 122, 107-118 (2005).
論文
CAS
Google Scholar
ウェルカム・トラスト・ケースコントロール・コンソーシアム。7つの一般的な疾患の14,000症例と3,000の共有対照のゲノムワイド関連研究。Nature 447, 661-678 (2007).
Cash、H. L., Whitham、C. V., Behrendt、C. L. & Hooper、L. V. 共生細菌による腸内殺菌レクチンの直接発現。Science 313, 1126-1130 (2006).
論文
ADS
CAS
Google Scholar
Braun-Fahrlander,C.ら、学童期におけるエンドトキシンへの環境暴露と喘息との関係。N. Engl. 347, 869-877 (2002).
論文
Google Scholar
Kozyrskyj, A. L., Ernst, P. & Becker, A. B. 幼少期の抗生物質使用による小児喘息リスクの上昇。Chest 131, 1753-1759 (2007).
論文
Google Scholar
Wostmann, B. S., Bruckner-Kardoss, E. & Pleasants, J. R. グルコース-アミノ酸流動食を与えた無胚乳マウスの酸素消費量と甲状腺ホルモン。J. Nutr. 112, 552-559 (1982).
論文
CAS
Google Scholar
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謝辞
紙面の都合上、多くの優れた研究を引用できなかったことをお詫びする。
著者情報
著者および所属
Peter J. Turnbaugh、Ruth E. Ley、Jeffrey I. Gordonは、ワシントン大学医学部ゲノム科学センター（米国ミズーリ州セントルイス、63108）所属、
ピーター・J・ターンボー、ルース・E・レイ、ジェフリー・I・ゴードン
Micah Hamadyはコロラド大学ボルダー校コンピューターサイエンス学科に在籍している、
マイカ・ハマディ
Claire M. Fraser-Liggettは、米国メリーランド州ボルチモア、メリーランド大学医学部、ゲノム科学研究所に在籍、
クレア・M・フレイザー＝リゲット
Rob Knightはコロラド大学ボルダー校化学・生化学科に在籍している、
Rob Knight
その他の情報
http://npg.nature.com/reprints。
通信はJ.I.G. (jgordon@wustl.edu)まで。
権利と許可
転載と許可
この記事について
この記事の引用
Turnbaugh, P., Ley, R., Hamady, M. et al. Nature 449, 804-810 (2007). https://doi.org/10.1038/nature06244
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発行日
2007年10月17日
発行日
2007年10月18日
DOI
https://doi.org/10.1038/nature06244
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