微生物コンソーシアムのコミュニティ-機能ランドスケープ

哉百名


第14巻 第2号 2023年2月15日発行 122-134ページ
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微生物コンソーシアムのコミュニティ-機能ランドスケープ
著者リンク オーバーレイパネルを開くAlvaro Sanchez 1 2 5 6 7, Djordje Bajic 1 5, Juan Diaz-Colunga 1 5, Abigail Skwara 1 5, Jean C.C. Vila 1 5, Seppe Kuehn 3 4 5 6
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https://doi.org/10.1016/j.cels.2022.12.011
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微生物群集の構成と機能を定量的に関連付けることは、微生物生態学の大きな目標である。微生物群集の機能は、細胞間の複雑な分子間相互作用の網から生まれ、それが株や種間の集団レベルの相互作用を生み出している。この複雑さを予測モデルに組み込むことは、非常に困難である。遺伝子型から量的表現型を予測する遺伝学の同様の問題にヒントを得て、群集の構成と機能をマッピングする生態学的群集機能（または構造-機能）ランドスケープを定義することができるだろう。本論文では、このような群集景観に関する我々の現在の理解、その用途、限界、および未解決の問題について概説する。この2つのランドスケープの類似性を利用することで、進化学や遺伝学の強力な予測手法を生態学に導入し、微生物コンソーシアムを設計・最適化する能力を向上させることができると主張する。

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キーワード
微生物コンソーシアム合成コミュニティ合成生態学フィットネスランドスケープコミュニティ機能ランドスケープ
はじめに
微生物は地球上のあらゆる場所に生息し、複雑で多様な生態系を形成し、生物圏全体において重要な役割を果たしている。このような環境的な役割に加え、少なくとも新石器革命の夜明け以降、微生物群衆はバイオテクノロジーへの応用に活用されてきた。微生物群集のバイオテクノロジーへの応用は、飲食物における伝統的な役割1,2,3,4から、バイオ燃料生産、5,6,7,8、廃棄植物材料の価値化、9,10,11バイオレメディー、12,13,14作物肥料、15,16など多くの用途で拡大しています17,18,19,20。

単一培養に比べ、微生物群にはバイオテクノロジーにおけるさまざまな利点があります。その中でも、微生物群集は特殊化と分業を可能にし17,21、多くの生化学的プロセスの効率を制限する生理学的・細胞学的トレードオフやその他の制約を回避することができます。また、コミュニティには、ゲノムサイズの制限から、単一の生物に見られるよりもはるかに多くの遺伝的多様性が存在する可能性がある（例えば、Mizrahi et al.22）。23 最後に、微生物コンソーシアムは、単一の同系個体群から単培養を開始し、無菌の実験室条件下で増殖させた場合でも、進化的・生態的プロセスにより自然に形成される。このことは、自然環境においても合成環境においても、微生物群集が微生物システムの自然な終着点であることを示唆しています。

関心が高まっているにもかかわらず、微生物コンソーシアムの工学的能力は、タンパク質32,33や代謝・遺伝ネットワークなど、生物レベル以下の他の生物系における工学的取り組みに遅れをとっています34,35。具体的には、微生物コンソーシアムが提供する集団的特性およびサービス（すなわち、その「機能」）は、個々のコミュニティメンバーの貢献と、互いおよび環境との相互作用から生まれます。個々の分類群の生理学的特性は相互作用を規定し、これらの特性はゲノムの多様性、制御の多様性、生活史に依存する。そして、これらの相互作用は非線形で歴史的に偶発的であることが多く、その集合作用から群集機能が発現する。つまり、構造から機能へのマッピングを、群集の各プロセスの詳細な説明から解析することは、比較的単純なコンソーシアムであっても、膨大な作業となるのである。このような複雑さの中で、我々はコミュニティの設計と制御の問題にどのようにアプローチすればよいのだろうか。

コミュニティーの構成と機能のマッピングは、タンパク質工学からヒントを得ることができます。
分子工学の分野は、非常によく似た目標を持ち、同じような問題に遭遇してきた。例えば、タンパク質工学の分野では、望ましい触媒活性を持つ酵素の設計を目指している。36,37,38 酵素の触媒活性は、そのアミノ酸配列にコードされており、アミノ酸間の多数の局所的および長距離的な生物物理学的相互作用から生じる酵素の集合的特性でもある。これらの相互作用は、酵素の折り畳まれた構造を作り出し、その安定性と分子間ダイナミクスを支配する。酵素の機能を実現するために、ありとあらゆるアミノ酸の相互作用を設計することは、明らかに困難である。しかし、配列と機能を予測するという単純な課題でさえ、生物物理学の主要な未解決課題であった。しかし、このことは、酵素機能を設計し、最適化する我々の能力を妨げるものではありません。アミノ酸配列と機能の関係を理解する過程で、タンパク質工学は、フィットネスランドスケープの理論が提供する洞察から大きな恩恵を受けてきました。有向進化では、遺伝子型-表現型マップを探索し、望ましい、あるいは最適化された機能を持つ遺伝子型を探索する（このマップは、外部から目的関数、すなわち「適合度」を課すことのできる有向進化では、しばしば適合度ランドスケープと呼ばれる）。この探索支援は、配列のランダム化と発現した表現型の選択を繰り返すことで、進化を模倣したプロセスで実施されます33。

アルゴリズムによるフィットネスランドスケープの探索に加えて、自然界に存在するタンパク質の配列変異の統計量を調べることによって、タンパク質設計の原理を推論するアプローチもあります。このアプローチにより、機能性酵素の合成設計42、フォールドの推定43、進化性44、アロステリーの解明45が可能になりました。この研究から得られた1つの重要な知見は、天文学的に大きなタンパク質配列可能空間の中で、天然の機能性タンパク質ははるかに低次元の部分空間に生息しているということです。この場合、共進化するアミノ酸の独立したグループが少ないため、低次元性が生じる。この結果は、タンパク質工学では、配列空間を網羅的に探索することは不可能であり、低次元の部分空間を制約付きで探索する必要があることを意味している42。コミュニティにおいても、同様の低次元的特徴が存在する可能性がある。群集の場合、これらの特徴は、再現された群集や環境全体にわたって存在量が共変する種や遺伝子型のグループとして出現するかもしれない。例えば、合成生物群集47,48やヒト微生物叢49を用いた研究により、種の存在量の変動はいくつかの集合的な様式で記述できることが示されている。コミュニティは多くの自由度（種の存在量、形質）を持っているが、低次元性は集団の創発的な特性である可能性があることに再度注意されたい。このような集団モードのコミュニティ機能における役割はまだ解明されていないが、この出現した低次元性を探ることで、機能的なコンソーシアムを設計するために探索しなければならない構成空間の大きさを劇的に減らすことができるかもしれない。

フィットネスランドスケープの理論を拡張して、微生物群集の機能を研究・工学化することは可能か？分子システムとは異なり、微生物群集は自己複製する複数の遺伝子型から構成され、それぞれが独自のフィットネスランドスケープを持っていることが重要な課題である。そのため、適応度マップの考え方を群集全体にどのように拡張できるかは、すぐにはわからない。特に、共同体全体ではなく、遺伝子型が独立して複製されることを考えると、共同体レベルの適応度という概念は明確に定義できない。50,51,52 より広義には、ランドスケープが存在するためには、コミュニティの構成にマッピングされるスカラー特性がフィットネスの観点から定義される必要はなく、コミュニティの任意の集合関数であり得る53,54,55。

近年、小規模ながら、フィットネスランドスケープの理論をコミュニティに拡張し、微生物コンソーシアムの設計の指針として役立てる方法を提案する研究が増えてきています。これらの研究やその他の研究56,57,58,61,62,63,64,65,66,67は、構造-機能（または組成-機能、群集-機能）ランドスケープを、与えられた生息環境と一連の条件における群集組成と機能の間の経験則マップとして正式に定義しています。微生物コンソーシアムの構造は、そのすべての遺伝子型 g = {g1,g2,...,gn} とそれぞれの存在量 xg = {x1,x2,...,xn} のリストで与えられます。分子適性ランドスケープが遺伝子型g（gは分子のDNA配列を表す）と量的表現型P（すなわちP（g））の間の写像であるとすれば、群集構造-機能ランドスケープは、存在量ベクトルxgとコンソーシアムの集合関数F（xg）の間の写像と概念化することができる。

この概念を有用かつ生産的なものにするためには、構造-機能ランドスケープと分子フィットネスランドスケープの類似点と相違点を明らかにし、理解することが重要である。この研究の目的は、コミュニティの構造-機能ランドスケープに関する我々の現在の理解を総合し、有望な方向性と未解決の問題を明らかにすることである。まず、単純な遺伝的ランドスケープにおける遺伝的相互作用（エピスタシス）と、単純な構造-機能ランドスケープにおけるその生態学的類似性との間の類似性を描くことから始める。次に、フィットネスランドスケープ理論の様々な概念がどのようにコミュニティに一般化され得るかを議論する。最後に、どのような条件で生態学的構造機能景観が定義され、興味のある集合的性質が種の構成に一意に依存すると言えるのかについて議論する。また、生態学的な洞察に加え、コミュニティのサービスや機能を設計・管理する我々の努力の指針となるような、適応度ランドスケープ理論のアイデアや手法に焦点を当てる。また、「ランドスケープ思考」68 が、微生物コンソーシアムのエンジニアリングに関連する課題を概念化する上で、有用な理論的枠組みを提供する可能性があることも強調している。

コミュニティ機能におけるランドスケープ思考の簡単な例。エピスタシスの生態学的類似性
フィットネス・ランドスケープの理論がどのように微生物群に適用されるかを理解するために、最も単純なシナリオから始めるのが有効であろう。最も単純な遺伝子型-表現型マップは、a → Aとb → Bという二つの突然変異からなり、「野生型」（ab）、二つの単一突然変異体：（AbとaB）、二重突然変異体（AB）という四つの可能な遺伝子型を定義します（図1A）。そして、両方の突然変異が表現型に独立して作用するとき、どのようにその効果を 組み合わせるかを説明するヌルモデルが必要になります。一般に、ヌルモデルは、突然変異が表現型に相加的に（規模によっては相乗的に）作用すると仮定しています。二重突然変異体ABの表現型と、ヌルモデル、相互作用のないモデルのもとでの期待値との間の偏差は、それらの突然変異の間のペアワイズ「エピスタシス」として知られています（図1A）。このようにエピスタシスは、突然変異間の相互作用の指標を与えてくれます。

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図1. 種間相互作用は群集機能に非加算的な効果をもたらす

(A）集団遺伝学において、2つの突然変異AとBは、それらの表現型効果が加法的に（規模によっては乗法的に）結合しないとき、相互作用すると言われる。この相互作用は加法性からのずれ（エピスタシス、εと呼ばれる）で定量化される。

(B-G） （B）経験的な測定により、B. mojavensis と B. thuringiensis の単独培養と一対の共培養のアミロリシス活性（単位 hr-1） に例えられるように、一対の微生物共培養の機能はしばしば単独培養の機能の和で表されることがわかった（データは Sanchez-Gorostiaga et al.56 より）。しかし、他のペアは著しい逸脱を示す。例えば、B. thuringiensisとP. polymyxaが形成するペア（C）は、両種が独立して作用した場合の期待値をはるかに超えるアミロース分解率を示している。このように、種の機能的寄与が相加的である状況（D）から逸脱する原因として、3つの異なるタイプの相互作用が考えられる。例えば、それぞれの種が分泌する酵素やその他の分子は、互いに作用して、アミロリシス活性を増強したり制限したりする（生化学的相互作用、E）。あるいは、ある種がパートナーの成長を促進（あるいは抑制）し、その集団のサイズを制限し、その結果、アミラーゼの正味の発現量を制限する可能性もある（F）。最後に、ある種の集団が、別の種によるアミラーゼの一人当たりの発現量に影響を与え、同様にこの機能の純生産量に影響を与える可能性がある（G）。

実際、エピスタシスという用語は、薬物相互作用69,70やストレス要因の組み合わせ71など、多様なシステムを記述するために用いられてきた。近年、我々（および他の研究者）はこの用語を生態系にも拡張し、8, 56, 57, 58, 61, 73, 74、そしてその基本的な考えは、コミュニティ機能の創発をモデル化する初期の努力に既に存在していた75, 76。

生態学において、最も単純なタイプのコンソーシアムは、g1とg2という2つの異なる遺伝子型だけを含むものである。同一の生息地に、これらの遺伝子型の一方（g1）、他方（g2）、または両方（g1とg2）の細胞を接種し、定義した培養時間後に各生息地の関心事を測定することができる。遺伝学におけるエピスタシスの概念との類似性から、一対のコンソーシアムの機能と、相互作用がないと仮定したヌルモデルでの期待値との偏差は、両遺伝子型間の機能的相互作用、すなわちエピスタシスに相当するものとして定義されている。

この考えを説明するために、図1Bと図1Cで、単純な構造-機能景観の最近の経験的な例を紹介する。この例では、Sanchez-Gorostiagaら56から引用した。興味のある機能は、バチロタ門の異なる菌株が分泌する細胞外アミラーゼ酵素によるデンプン分解速度である。したがって、相互作用がない場合、コンソーシアムのアミロース分解速度は、各遺伝子型の単独培養における機能の和になるはずである。実際、多くの遺伝子型ペアは、この相互作用のないモデルで非常によく記述された（例えば、図1Bに示すように、B. mojavensisとB. thuringiensisで形成されるもの）。しかし、興味深いことに、デンプン分解生物群集の他の遺伝子型ペアは、加法モデルから著しく逸脱し（図1C）、それらの間に強いペアワイズ機能的相互作用が存在することが示された。これらの相互作用は、これらの単純な群集機能ランドスケープにエピスタシス的な相互作用が存在することを示している56。

これらのペアワイズ相互作用のメカニズム的基盤は何であろうか？一般に、機能的相互作用は3つの異なるメカニズムから生じる可能性があります（図1D-1F）56。第一に、各共同体のメンバーの機能的貢献が互いに影響し合うことが考えられます。例えば、例として挙げた分泌酵素の例に戻ると、2つの生物種が分泌する酵素は、基質に対して独立して作用することがあり、その場合、それぞれの触媒速度は相加的となる。しかし、エンド-セルラーゼとエキソ-セルラーゼのように、基質に対して相乗的に作用する酵素もある。前者は後者のために新しい基質を作り、それぞれの活性の合計よりも高い活性に達する78。このような加法性からの逸脱は、細胞が存在しない場合でも起こるため、「生物学的」相互作用と呼ばれることがある。第二のタイプの相互作用は、ある遺伝子型が群集機能に寄与する量が変化することである。例えば、ある遺伝子型は、他の遺伝子型による一人当たりの機能貢献を促進または抑制し、その行動を変化させることがある。このような「行動的」相互作用には、ある種の化学シグナルが別の種の行動を変化させることがある79。あるいは、ある遺伝子型が別の遺伝子型の成長（したがって集団内の総細胞数）に影響を与えることもある。これらの「集団」相互作用は、文脈に依存した形で、生態系の集団機能を変化させることもできる。図1D-1Fに要約した3種類の相互作用は、経験的に分けることができる56。

高次の機能的相互作用
例えば、図2に示した例では、3種のアミロース分解菌の組み合わせコンソーシアムからなる構造-機能景観が示されている。この景観では、P. polymyxaとB. mojavensisまたはB. subtilisとの共培養が、加法モデルから予想される以上に機能を増加させることが示されており、強い対関係相互作用が存在していることを示している。しかし、P. polymyxaにB. mojavensisまたはB. subtilisを加えても、それらの菌株の追加効果はないため、有益な効果はごくわずかであった。この「収穫逓増」効果は、P. polymyxa単独で添加すると機能的に「有益」な同じ遺伝子型（例えば、B. subtilis）を、P. polymyxaとB. mojavensisが形成するコンソーシアムに添加すると機能的に中立であることを示している。このように、ある種をコンソーシアムに加えた場合の機能的効果は、1つの種が存在する場合と2つの種が存在する場合とで異なる。もし、種とその機能的効果の代わりに、突然変異とその適応度効果について話しているのであれば、これは高次エピスタシスの標準的な定義となるであろう73,80。

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図2. 微生物コンソーシアムにおける高次の機能的相互作用

微生物コンソーシアムの機能を形成する3次相互作用の一例を示す。この場合、コンソーシアム内の細胞が放出する一連の酵素によるデンプン分解速度が逓減することになる。Sanchez-Gorostiaga et al. 56 P. polymyxa（P）のモノカルチャーに B. subtilis（S）または B. mojavensis（M）のいずれかを加えると、一対の機能的相互作用によってその機能は劇的に向上する。しかし、P. polymyxaの共培養にB. subtilisまたはB. mojavensisのどちらかをもう一方の相手と添加すると、機能への影響は中立または負となる。このことは、ある種をコンソーシアムに加えた場合の機能的効果が、第二の種が存在する場合には異なる可能性があることを示しており、高次機能的相互作用（HOFI）が存在することを示している。

高次機能的相互作用（HOFI）は、上述の例以外にも、サトウキビバイオリファイナリーコンソーシアムによるエタノール生産8、ショウジョウバエ腸内細菌群コンソーシアムによる宿主寿命延長57、合成コンソーシアムの代謝活性74、さらに最近では、単純定義生物群集における遺伝子発現においても観察されている81。例えば、サトウキビのバイオリファイナリーコンソーシアムでは、HOFIが、細菌間の一対一の相互作用がエタノール純収量に及ぼす大きな負の影響を弱めていることが分かっています。8 一対一の相互作用だけから、私たちのバイオリアクターで細菌の生物多様性が高まると、エタノール収量は低下すると予想されたでしょう。しかし、その逆で、ほとんどの細菌のペアがエタノール収量に負の影響を及ぼしたものの、この有害な効果は、生物群集の豊かさが増すにつれて消え、純粋な酵母の単培養と同程度の平均レベルに達した。8 この他にも、HOFIを特徴付ける最近の試み56、57、61にもかかわらず、HOFIの影響と意味についての理解はまだ非常に不完全なものであった。HOFIはいつ構造-機能景観を複雑にし、いつ単純化するのだろうか？機能的に安定な平衡の数と安定性にどのような影響を与えるのか？これらはまだ未解決の問題であり、機能的微生物生態学におけるオープンフロンティアである。

グローバルエピスタシスと単純な機能効果方程式の出現の生態学的類似性
構造-機能景観の予測モデルをボトムアップで（相加的、対、3次相互作用などを組み合わせて）構築することは、一般に困難である。相互作用の複雑さが2次、3次で終わるという保証はない56 。したがって、ランドスケープの予測モデルを構築するために測定する必要のある相互作用の数は爆発的に増加する可能性がある。代替案としては、最近の量的遺伝学の発展に触発された方法で、グローバルな機能的相互作用を定義することで提供される。遺伝的相互作用は、「グローバルエピスタシス」効果（突然変異の適応度効果が遺伝的背景の適応度によって予測される）と「特異的エピスタシス」効果（突然変異の適応度効果のうち背景適応度に依存しない部分をとらえる）の和として分割できる82 (Figure 3A)。

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図3.グローバルエピスタシス グローバルエピスタシスの類似性は、微生物コンソーシアムへの新種の追加による機能的効果を説明する。

(A）量的遺伝学の研究により、突然変異の適応度効果は、それが生じた遺伝的背景の適応度に対する単純な線形回帰によってよく予測されることが示されています。したがって、エピスタシスは、このような線形フィットによって捉えられるグローバルな成分（赤）と、そのフィットの残差（緑）によって表される、遺伝的背景の適合度だけからは予測できない特有な成分の合計として分割することができる。線形回帰の成功は、必ずしも基礎となる線形関係が存在することを反映しているわけではなく、むしろ線形モデルが分散のかなりの部分を説明できることを意味している（例えば、ReddyとDesai82を参照）。

(B）グローバルエピスタシスと生態学的な並行関係を定式化することができる：ある種が群集（生態的背景）に加わることによって生じる生態系機能への影響は、生態的背景の機能自体による線形回帰によってよく予測される。種は、より高い機能を持つ背景（赤線）、またはその逆（青線）において、より有益な（またはより有害な）機能的効果を持つことができます。ある種の機能的効果は、グローバルなものではなく、特異的な成分によって支配されている場合がある（黒線）。データは、合成腸内細菌群集の酪酸生産量59、プランクトン群集のバイオマス85、多種類植物群集の地上部バイオマス86、土壌細菌群集のキシロース酸化87、細菌コンソーシアムのアミラーゼ分泌に対応している56。

このような相互作用の分割方法を、微生物コンソーシアムにも適用できるのでしょうか。最近の研究では、ある種をコンソーシアムに追加した場合の機能的効果は、背景となるコンソーシアムの機能に対する線形回帰によって、遺伝系で観察されてきたのと同様に、確かによく予測されることが分かってきました。重要なのは、コンソーシアム内の異なる種が、その「機能的効果」（すなわち、それらが存在するときと存在しないときの群集機能の変化）と、それらを加えた背景の群集の機能との間に異なる量的関係を示す傾向があることである。84 例としては、収穫逓減、コスト増加、収穫加速、その他のパターンがある（図 3B）。ある種が示す特定のグローバルな機能パターンが、その種の形質や相互作用する種の形質にどのように依存するかは、まだ十分に理解されていない。さらに、この単純な「グローバル」エピスタシスが、コンソーシアムにおける一対の相互作用や潜在的な高次の相互作用からどのように出現するかを理解することは、遺伝的適性ランドスケープにおけるグローバルエピスタシスの起源を理解するために現在行われている作業を拡張し補完する上で重要であろう82,88,89,90。

構造-機能ランドスケープ概念の有用性
これらの予測的な機能効果方程式が存在することの重要な帰結は、ある種をコンソーシアムに加えることによって、その機能がどのように変化するかを合理的な精度で予測することが可能になることである。このことは、構造-機能ランドスケープという概念を遺伝学から生態学研究に持ち込むことの最も重要な利点の1つであろうことを示している。すなわち、遺伝学で開発された分析・統計ツールの数々を、これらのランドスケープの推定やナビゲーションに応用することができるのである。例えば、近年、測定された遺伝子型-表現型関係の小さな部分集合から完全な遺伝子型-表現型ランドスケープを推定する機械学習手法がいくつか開発されている。これらの方法論は、一定の環境条件下でDNA配列から生物学的機能を予測することに大きな成功を収めている91,92,93。例えば、私たちは最近、微生物群集の全メンバーの機能効果方程式を「つなぎ合わせた」単純なモデルの予測力をテストしました。84 図4に要約したこの非常に単純なアプローチは、定義した分類群の中で形成されうるすべてのコンソーシアムについて、さまざまな群集機能を予測する上で優れた働きをしました。重要なのは、構造-機能ランドスケープを完全に予測できることで、これらの機能を最大化・最小化する群集組成を特定することが可能になり、群集機能をボトムアップで設計する道が開かれたことである。限られた観測データから群集機能ランドスケープを再構築するための機械学習やニューラルネットワークの応用は、まだ初期段階にある。しかし、有望な結果が発表されつつあり、また、回帰に基づくアプローチによる小規模コンソーシアムの景観の予測に成功したことは、心強い兆候である75。

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図4. 生態学におけるグローバルエピスタシスのようなパターンは、生物群集の構成と機能の定量的な関係を推測するのに役立つ可能性がある。

(A）生物種の機能効果式（FEE）さえ分かれば、生物種から構成される組み合わせコンソーシアムの機能を予測することが可能です。例えば、簡単な手順として、それぞれのFEEを繰り返し適用することで、つなぎ合わせることができる(84)。

(B）例えば、私たちは最近、このアプローチによって、新たに形成されたコンソーシアムについて、その構成メンバー全員のこの機能に関連するFEEをあらかじめ特徴づけておけば、そのコンソーシアムが生産するピオベルジンの量を正確に予測することができることを示しました。

(進化遺伝学で開発され、測定された遺伝子型の少ない部分集合から量的表現型を予測することに成功した方法を、生態学に導入するのである92。

景観の視点は、統計的な観点から群集設計の問題にアプローチすることを可能にする。我々は、この観点から、構造-機能景観に影響を与える上述の複雑なプロセスの階層を、単純な記述にすることを提案する。実際、私たちの最近の研究でも、このような視点を持つことで、ゲノムと表現型の対応付けや、群集組成と創発機能の対応付けのための単純なルールが明らかになることを示唆している84。こうした進歩にもかかわらず、こうした構造-機能ランドスケープのトポグラフィーについてはまだ明確になっておらず、進化工学的アプローチでコミュニティを最適化するためにはこの点が重要である。

生態学的構造-機能ランドスケープの地形と航行性
フィットネスランドスケープの地形は、進化や他の探索プロセスによるナビゲーションのしやすさの指標となる。滑らかなシングルピークランドスケープは、険しいランドスケープよりも容易にナビゲートすることができる。特に、有害な突然変異間の強い正の相互作用（逆符号エピスタシス）は、複数のフィットネスピークの存在に必要であるため、ランドスケープの航行性を決定する上で重要な役割を果たす96。

フィットネスランドスケープをナビゲートするために使用される最も単純な進化的アルゴリズムは、最高のフィットネスの変異体の選択とその後の配列ランダム化からなる2段階のプロセスを反復するものである。これらは "丘登り "探索アルゴリズムの一種であり、特に滑らかな地形に対してうまく機能する。一方、多くの異なるピークを持つ険しいフィットネスランドスケープは、局所的な情報はグローバルな情報ではないため、Hill-climbingアプローチによる探索はより困難である63,97。同じ論理で、生態学的コミュニティ-機能景観の険しさも、Sánchezらのレビューにある有向進化アプローチのような類似のヒルクライム探索アルゴリズムによるナビゲーションのしやすさを決定する。険しい地形では、このような最適値が数多く存在し、あるピークでの構造（群集組成）と機能のマップを理解しても、他のピークでの構造-機能マップについては、一般に情報を提供できない。つまり、相対的な存在量の変化が機能に最も大きな影響を与える遺伝子型は、ある局所最適から別の局所最適へと区別される可能性があり、またされるであろう。原理的には、どのような有向進化アルゴリズムも、最適でないコミュニティで立ち往生し、最適な遺伝子型の配置を見つけることができない可能性がある。

ランドスケープの学習
構造-機能ランドスケープを探索するための有向進化を補完するアプローチとして、回帰またはより洗練された機械学習手法によってランドスケープを学習する試みがある。この方法では、多様な遺伝子型からなる多数の群集のデータを収集し、目的の機能を測定する。ここで、Fは使用する回帰が規定する関数型（線形モデル、ランダムフォレストなど）、yiは組成xgiの群集について測定した関数（分解率、病原体抑制など）である。このようなアプローチは、構造-機能ランドスケープに特定の関数形式を仮定しているため、有向進化アプローチとは異なる。この統計的アプローチは、オーバーフィットやモデルの誤指定など、あらゆる推論問題の課題に直面する。

定向進化のアプローチと同様に、ランドスケープが非常に険しい場合、回帰のアプローチは困難に直面する。このシナリオでは、任意の局所最適はモデルによってよく近似されるが、このモデルは、ある遺伝子型を追加または削除した場合の影響が非常に異なる、別の局所最適の近傍で、モデルの訓練を受けていない機能98を劇的に予測できない可能性がある。例えば、50の遺伝子型を持つ種の集合を考えてみよう。これらの遺伝子型からなるすべての可能なコミュニティーの完全な空間は、250または1015の可能なコミュニティーである。このサイズの空間が本当に険しく、多くの局所最適を含む場合、構造-機能マップを学習するには、各最適とその周りで機能に影響を与える遺伝子型を一つずつ列挙する必要がある。たとえ50の遺伝子型であっても、理論的には可能かもしれないが、実際には、計算上でも不可能な作業である。したがって、これらの景観の険しさを制御するものは何か、また、景観がどの程度険しいかについて何がわかっているかを問うことは極めて重要である。

構造-機能景観のナビゲーションは、グローバルな機能的効果に関連している可能性がある。
よく知られているカウフマンNKモードのようなランドスケープの単純なモデルでは、ランダムなエピスタティック（非加法）相互作用の頻度が険しさを決定し、エピスタシスが増加すると険しいランドスケープが形成されることになる。NKモデルにおけるエピスタシスはランダムであり、遺伝子型内のどの部位も他のどの部位とも等しくエピスタシス的相互作用を持つ可能性があることが重要なポイントである。コミュニティーの構造-機能という文脈では、高レベルのエピスタシスは、機能に非加法的に影響を与える遺伝子型間の多くのランダムで強い相互作用と類似している。このようなエピスタシスが地域社会の構造-機能ランドスケープに広く見られるかどうかは、構造-機能ランドスケープが列挙されたほんの一握りの事例を見る限り、まだ何とも言えないところである。これは重要な未解決の問題であり、今後の研究によって解決されるべきものである。

しかし、最近のタンパク質におけるランドスケープの研究から、険しさは多くの強いエピスタシス相互作用の必要な結果ではないことが明らかになってきた。むしろ、強いエピスタシスを持ちながら、滑らかなランドスケープを持つタンパク質もある。これはどうしてなのでしょうか？88 この意味を理解するために、タンパク質の通常モード、すなわち摂動に反応するタンパク質中の全原子のコヒーレントな運動を考えてみよう。これらのモード（振動）は、異なる剛性を持っており、系に摂動が加わったときにどのように反応するかを決定する。ソフトモードとは、タンパク質中のすべての原子が持つコヒーレントな運動のうち、ソフトなものを指すと考えることができます。この場合、タンパク質に摂動を与えると、系はそのモードを励起します。

ソフトモードを持つタンパク質の実験的研究により、突然変異がソフトモードに沿った物理的変形を引き起こすことが示されています88,101。要するに、タンパク質は、物理的であれ突然変異であれ、あらゆる摂動に対してソフトモードに沿った形でしか応答できないのです。小さな摂動がある限り、2つの摂動は単純に加算され、系をソフトモードに沿わせることになります。このように、突然変異は、タンパク質中の原子の物理的な位置に与える影響において、ほぼ相加的である。エピスタシスは、タンパク質の物理的な変形という観点ではなく、触媒活性や熱安定性のような機能に対する突然変異のペアの影響として定義されます。しかし、ここが重要なのですが、系がソフトモードを持つ場合、変異の影響 が高度に相関しているため、系内の変異間のエピスタティック相互作用が強く制約さ れます88 。この場合、ソフトモードを持つネットワークは、多様な摂動に対して、遺伝子発現のパターンに共通の変化を与えて応答する。つまり、制御ネットワークの応答は低次元であることが制約されているのだ。ソフトモードを持つ系に存在する低次元景観は、起伏が少なく、局所最適にとらわれないより迅速な進化を促進する。

微生物群集における群集機能景観に話を戻すと、もし遺伝子型間の機能的相互作用がランダムであれば、景観はナビゲートしにくく、有向進化や景観学習法は困難に直面すると予想される。しかし、コミュニティの構造-機能ランドスケープが上記のようなソフトモードを持つとしたらどうでしょうか？コミュニティーの文脈では、これは何を意味するのだろうか？上記のタンパク質の例とのアナロジーとして、遺伝子型の豊富さをタンパク質中の原子の物理的位置のアナロジーと考えることができるだろう。この場合、ソフトモードは、例えば、単一の支配的な主成分に沿った存在量の首尾一貫した変動として現れるでしょう。そして、生物界に生じた摂動は、主にそのモードに沿った存在量ダイナミクスを駆動するように制約される。このような変動様式は、少数の種からなる単純な生物群集で観察されており47,48、また最近では宿主となる微生物群でも観察されている49。この場合、遺伝子型間のエピスタティックな相互作用のパターンは、非ランダムで制約のあるものになる。このような状況では、構造-機能景観は険しいものではなく、滑らかで、回帰によって学習可能であり、有向進化によって航行可能であると予想される。

我々は、タンパク質や遺伝子制御ネットワークにおけるフィットネスランドスケープの理論が、どのようにコミュニティにマップされるかという上記のスケッチが、現時点では推測に過ぎないことを強調する。我々の目的は、タンパク質、遺伝子回路、その他の生物学的な低次構造のシステムにフィットネスランドスケープ理論を適用することによって得られる多くの知見から、これらのランドスケープの険しさを制御する可能性のあるもっともらしいシナリオを提案することにある。最後に、コミュニティ・ランドスケープの概念の有効性は、タンパク質の遺伝子型-表現型マップがそれを必要としないのと同様に、コミュニティが選択の単位であることを必要としないことを強調したい。なぜなら、一般にコミュニティは選択の単位ではないからである。したがって、コミュニティがフィットネス値を持つという考え方は混乱を招くかもしれない。これはほとんどの自然環境において言えることであるが、群集が人工的な群集レベルの選択（例えば、Swensonら50、Blouinら51、Sánchezら52）に応じることができるという証拠が増えつつあり、この場合、任意の群集レベルの機能が群集レベルでの適応値として割り当てられる可能性が出てきた。群集レベルの選択の限界は現在調査中であるが、少なくとも有向進化や人工淘汰の文脈では、群集を選択の単位とみなせるという確かな理論的・経験的証拠がある52。

群集組成は群集機能を一意に決定するのか？
最後に、この部屋の中の象のようなものを取り上げておこうと思う。微生物群集の構成と機能の関係を知ることは、微生物群集を理解し、設計する我々の能力に大きな影響を与える可能性があることを読者に納得していただけたと思うが、そのようなマップが必ずしも常に存在するわけではないのであろう。ある時点で測定された生態学的機能は、その時点の群集の構成にどの程度依存しているのだろうか？この問題は、一見したところ、より微妙なところがある。例えば、微生物群集の重要な機能として、代謝物から分泌酵素に至るまで細胞外分子を生産することが挙げられます。これらの分泌分子の濃度変化は、分泌分子の生産速度に依存し、それは実際、コンソーシアムの異なるメンバーの存在量とそれぞれの一人当たりの生産速度に依存する（図1）。しかし、分泌分子の濃度は、分子分解、生化学的不活性化、対象領域外への拡散など、標的分子を除去する分解プロセスの速度にも依存し、必ずしもコミュニティの現在の状態には依存しない。このことは、群集の機能の現状が、現在の組成だけでなく、むしろ集合の歴史に依存するような状況を作り出す。この考え方は、おそらく簡単な数学的モデルによって最もよく説明される。

ある体積の細胞外分子（例えば酵素E）の蓄積速度を公式に次のようにモデル化することができる。

ここで、h(.)は環境パラメータzの集合と現在の種の存在量ベクトルxgの関数として酵素の分泌速度を表し、λ(.)はすべての可能な経路を通る酵素の純喪失速度を表している。後者は酵素濃度Eだけでなく、zに取り込まれた環境パラメータ（プロテアーゼ、酵素阻害剤、あるいはpHなど酵素の安定性に影響を与える環境パラメータの濃度を含む場合がある）にも依存するはずである。もちろん、環境と遺伝子型はそれぞれ独自の方程式に従うが、これはLewontinによって紹介された方程式を高次元に拡張したものである。

ここで、r(.)とk(.)はそれぞれxgとzの時間発展を支配する力学的方程式を示す。一般に、これらの方程式を積分すると、Eがxgだけの数学的関数、あるいはxgとzの関数になるとは考えられない。これは、多くの群集レベルの形質について言えることであるが、ある時点でのコンソーシアムの機能は、一般に、その時点での構成によって一義的に定義されないという事実を反映するものである。むしろ、群集を現在の組成状態に導いた群集形成の特定の動的プロセス（すなわち、形成史）の結果であり、同様に、zで捉えた環境パラメータの動的履歴の結果であるはずである。

ということは、群集の構造と機能を一意に対応付ける関数は、一般に存在しないということだろうか？上記の議論から、一般的には存在しないように思われる。しかし、ある時点のコミュニティの機能が、その時点のコミュニティ構成によって一意に定義できるような、重要な限界や実用的なケースはたくさん存在するのである。このような重要なシナリオを説明するために、先ほどの例に戻って、興味のある機能は標的の細胞外酵素の濃度であるとしよう。この場合、構造-機能ランドスケープがうまく定義されるためには、ある時間における分泌酵素の濃度とその時間の群集組成の間に1：1のマップを提供する関数E（xg）が存在するはずである。この関数が存在する一つの極限は、Eとzのダイナミクスがxgの（集団）ダイナミクスと比較して非常に速いときに起こります。この極限では、xgはEとzが平衡するのに必要な時間スケールでほぼ一定なので、これが大きく変化する前にE（とz）はxgのあらゆる値に対して局所的な平衡状態を見つけることになる。一般性を損なわない範囲で、(E,z) = λ(z)E という単純なケースを考えてみよう。タイムスケール分離の極限では、構造関数ランドスケープはE(xg) = h(z∗,xg)/λ(z∗) となり、zで捉えられた関連する環境変数も急速に平衡化し、一般的に（必ずしもそうではないが）各xgに対して一定値（z*）に達することが分かる。この場合、メモリー効果やヒステリシスが細胞単位で存在し、k(xg,z∗)に非線形性があるような特殊な状況を除けば、すべてのxgは一意のE値と関連づけられる可能性がある。

タイムスケールの分離は、現実の狭い範囲のシナリオにしか適用されない、かなり厳しい制限であるが、構造-機能ランドスケープは一般に定義されないが、群集が定常状態にあるときには存在しうるという、より大きなポイントを提起するものである。多くのバイオテクノロジー分野では、連続培養装置や継代培養によって、生物群集を定常状態（またはそれに近い状態）に維持することができる（図5）。ケモスタットでは、種の構成とすべての環境パラメータが定常状態になるはずです。前述の例に戻ると、目的の酵素 E の濃度は、集合履歴に依存せず、xg の平衡濃度に一意的に連動するはずである（前項で述べたヒステリシスを除けば）。連続的に継代されたコンソーシアムの場合、少なくとも継代が一定の条件下で行われた場合には、経験的にコミュニティは「世代的安定性」の状態に収束することが一般に見出されている67,102。

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図5. 生態学的構造-機能マップが存在するための条件

説明のために、多様な初期種プールから実験室内での定期的な移し替えによって群集を安定化させ、本文で例として取り上げたアミロリシス活性に似た酵素機能を測定する場合を例に挙げる（図1も参照のこと）。棒グラフは各移転時の群集の構成を示している。構造-機能マップは3つのシナリオで存在することになる。(1)生態系の動態が再現可能であると仮定して、初期組成を機能に対応付ける場合、(2)動的安定性のある群集（例えば、転送6-10）で最終組成を機能に対応付ける場合、(3)不安定な群集で、機能動態（酵素濃度Eとその活性に影響を与える環境パラメータz、本文参照）が集団動態と比較して速い場合にのみ、最終組成を機能に対応付ける場合、である。

バイオテクノロジーで注目されるもう一つの状況は、シングルバッチの合成コミュニティである。これは、バイオリアクターに複数の群集メンバーを定義された初期存在量で共培養することによって形成される。このコンソーシアムを一定期間培養した後、目的の機能を測定する。ここで、構造-機能ランドスケープが明確に定義されていることの要件は、バッチ内のコンソーシアムの集団動態が高い再現性を持ち、収穫時に同じ最終的な群集状態に決定論的に収束していることである。この場合、環境変数と種数変数の両方を含むバッチ内の全ダイナミクスは、コンソーシアムのメンバーの開始時の存在量によって一意に決定される。したがって、各初期コミュニティ状態xgは、収穫時の関数（すなわち、E）の単一の値によって特徴付けられ、両者の間に1：1の写像が定義される（図5）。上記のモデルに関する具体的な仮定を超えて、この最後のシナリオには経験的な証拠も存在する。その第一の証拠は、群集形成時の群集構造と動態の顕著な再現性と決定論である。例えば、海洋生物群集では、3つの機能ギルドの再現性のある継承が多糖類粒子上で確実に起こる105。このことは、コロニー化する特定のニッチと十分に多様な地域種プールがあれば、形成される群集の構造は再現可能であることを示唆している。この経験則は、明確な機能的問題（この場合は多糖類の分解）に対する収束的な生態学的解決法が存在することを示唆しているが、証明にはなっていない。同様の結果は、グルコースやその他の低分子化合物の濃縮においても観察され27,28、海洋マイクロバイオームにおけるバクテリアの機能クラスに関する調査においてより広く詳述されている106,107。同様に、宿主と関連したコミュニティも、宿主ごとに非常に保存されたメタゲノム構造を示すことから、機能ランドスケープは、構造が機能に密接にかつ確実に関連する、明確に定義された対象であると示唆される。今後は、このマッピングを定量的に学習し、その知識をコミュニティの設計や行動予測に活用することが重要である。

まとめ
遺伝子型-表現型マップや遺伝学におけるフィットネスランドスケープの生態学的拡張として、コミュニティ-ファンクションランドスケープという微生物コミュニティのシステム生物学で勢いを増しているコンセプトの概要を紹介しました。ランドスケープ概念を生物群集のレベルで十分に活用するためには、自己複製を行う生物群集と、非複製分子を構成要素とする酵素のような生物系との間に存在する重要な差異を考慮することに注意する必要がある。例えば、酵素のアミノ酸配列は、突然変異が導入されると、（一般に）安定する。一方、ある生態系に新しい種を導入すると、それと相互作用する他のすべての種の個体数が、直接的にも間接的にも変化する（これも一般的）。つまり、群集組成は動的なプロセスであり、ある特定の状態で簡単に凍結することはできない。したがって、生物群集の一員を加えることは、酵素に突然変異を加えることと同じではなく、このアナロジーを拡大解釈しすぎないように注意しなければなりません。同様に、多くのコミュニティ機能は、そのコミュニティの構成によって直接決定されるわけではないという事実にも留意することが重要である。むしろ、コミュニティ機能には独自のダイナミクスがあり、ある時点におけるその価値は、そのコミュニティの集合の歴史や過去の出来事の産物であることもあり得るのである。したがって、ある群集機能は、それが測定された時点の群集の特定の構成によって必ずしも符号化されるとは限らない。最後に、フィットネスランドスケープが一定の環境条件下で遺伝子型とフィットネスを対応させるように、群集組成と機能の関係も環境変化に敏感であることを認識することに注意しなければならない。環境の変化が具体的にどのように生物群集の機能を変化させるかは、まだ十分に理解されていないため、さらなる調査が必要である。このような注意点があるにもかかわらず、生物群集の構成と機能の関係が確かに強い場合、しばしば限界があることが分かっている。実際、最近、前者から後者を定量的に予測する試みが成功しており、コミュニティ・ランドスケープの概念の有用性を楽観視することができるようになった。

読者の皆様には、私たちが非常に豊かで、潜在的にかなり実りある研究分野の表面を削っているに過ぎないことは明らかであろう。進化工学におけるフィットネスランドスケープの探求と構造-機能ランドスケープの探求の間にある平行性は、コミュニティの構成と機能の間のマッピングに対する理解や、微生物コンソーシアムを設計する能力に対する重要な洞察を与えてくれるかもしれません。量的遺伝学の分野では、遺伝子型-表現型マップの再構築やナビゲーションを行うための強力な方法論が構築されており、また、これらの遺伝的ランドスケープの起源を理解するための強力な概念的・理論的枠組みが開発されている。定量的遺伝学とコンピュータサイエンスから生まれたこれらの手法と考え方を微生物生態学に拡張することで、微生物群集の機能を理解し工学的に応用する能力を飛躍的に向上させることができるだろう。この総説が、このような取り組みの一助となれば幸いである。

謝辞
A.S. はスペイン科学技術省から PID2021-125478NA-100 プロジェクトで支援を受けた。S.K.はNSFグラントMCB 2117477, EF 2025293, MCB 1921439の支援を受けている。

利害関係者の宣言
A.S.は、Cell Systemsの編集委員である。

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