消化器癌における免疫チェックポイント阻害剤への反応に関するバイオマーカー

哉百名


消化器癌における免疫チェックポイント阻害剤への反応に関するバイオマーカー
Meng Li、Denis Kaili、Lei Shi

論文追加情報

概要
消化器がんは、世界のがん死亡者数の大きな割合を占めており、公衆衛生上の大きな課題となっている。免疫療法は、近年、がん治療における顕著な成功例の1つと考えられています。その中でも、免疫チェックポイント阻害剤（ICI）療法は広く注目されており、多くの臨床結果がICIの有効性を支持し、幅広い種類の腫瘍において持続的な奏効と有意な寿命の延長が観察されています。しかし、ICIによる治療を受けた患者が十分な恩恵を受けていないことから、ICI治療の効果を予測するためのバイオマーカーの同定・開発がさらに注目され、探求が続けられています。腫瘍ゲノムから腫瘍微小環境における分子間相互作用、さらには循環バイオマーカーや患者の特徴まで、バイオマーカーの探索は、ハイスループットなシーケンサーやバイオインフォマティクスによって発展しています。GI癌のバイオマーカー探索には、より大規模なプロスペクティブ研究および特異的研究が必要である。このレビューでは、消化器系腫瘍のICI療法に使用される既知のバイオマーカーを要約する。さらに、他の腫瘍に適用されたいくつかのICIバイオマーカーも含め、GI腫瘍に対する洞察とさらなる検証を提供する。さらに、近年登場した単一細胞解析や機械学習によるアプローチについても紹介する。まだ明確な応用例はないが、これらの技術はバイオマーカー予測の応用において重要な役割を果たすと期待される。

キーワード 免疫療法、免疫チェックポイント阻害剤、バイオマーカー、奏功予測、消化器がん
コアチップ がん免疫療法や免疫チェックポイント阻害剤（ICI）は、近年、消化器（GI）がん治療に革命をもたらし、これまでにない臨床的ベネフィットをもたらしている。しかし、ICIを投与された消化器癌患者には十分な効果が得られないため、ICIの効果を予測するバイオマーカーの同定と開発が今解決すべき緊急課題となっている。本総説では、消化器癌におけるICI治療効果予測バイオマーカーの利用について要約し、開発中の新規バイオマーカーについて述べる。また、他の腫瘍における重要なバイオマーカーについても紹介し、消化器癌研究の最先端の参考資料とすることを目的としています。

はじめに
消化器（GI）がんはすべてのがんの中で最も多く、GIがんの発生率および死亡率は年々増加しており、特に大腸がん（CRC）は若返りの傾向も伴っています[1]。GIがんは、主に食道、胃、胆道系、肝臓、膵臓、小腸、直腸、肛門などのGI系および関連消化器官に発生するがんです。中でも、肝細胞がん（HCC）は罹患率、死亡率ともに最も高い。例えば、2000年から2016年にかけて、HCCの死亡率は43％増加し（100000人あたり7.2人から10.3人）、米国では5年生存率は18％にとどまっています[2]。消化器がんの治療戦略には、手術療法、化学療法、放射線療法、標的治療、免疫療法などがあり、中でも免疫療法は近年注目されています。

免疫療法は、比較的新しい治療戦略として広く注目されており、主に免疫チェックポイント阻害剤（ICI）、腫瘍ワクチン、免疫細胞療法などがあります。その中でも、ICIは最も広く用いられています[3]。免疫チェックポイントは、正常細胞が免疫の細胞障害性機能を制御するために使用し、正常な組織の破壊を回避するものです。しかし、腫瘍細胞はこの仕組みを借りて、身体の免疫監視やクリアランスから逃れることができます[4]。ICIはこの抑制効果を排除することができ、免疫細胞を再活性化させて働く状態にし、腫瘍細胞を破壊することができます。

よりよく研究されているICIは、CTLA-4阻害剤とプログラム細胞死タンパク質1/プログラム細胞死リガンド1（PD-1/PD-L1）阻害剤です。イピリムマブ（抗CTLA-4）はメラノーマの治療薬として2011年にFDAから承認され、その後、PD-1阻害剤のペムブロリズマブとニボルマブがメラノーマ、転移性非小細胞肺がん（NSCLC）、DNAミスマッチ修復欠損・マイクロサテライト不安定高（dMMR/MIS-H）腫瘍の治療薬として承認されています［5,6］。免疫チェックポイントは上記に限らず多数存在しますが、比較的類似した作用機序を有しています。例えば、PD-1は腫瘍細胞のPD-L1と結合し、T細胞ががん細胞を攻撃する能力を無効化することができます。その結合はT細胞の共抑制シグナルとして働き、身体の免疫反応をネガティブに制御する。一方、腫瘍細胞はPD-L1の発現を上昇させ、T細胞の活性化を抑制することができます。この抑制はICI治療後に解除され、今度はT細胞が正常な機能を発揮できるようになります[7]。このような点から、現在、免疫療法は消化器がんの治療法として期待されています。

免疫療法は持続的な臨床効果をもたらしますが、研究により免疫療法の効果には限界があることが分かっており、より正確な臨床効果を予測するためのバイオマーカーの研究は非常に重要です[8]。ICI反応性を予測するためのバイオマーカーは、広範囲に渡って調査・開発されています。消化器系悪性腫瘍の様々なバイオマーカーが臨床応用されており、患者が適切な標的治療オプションを選択するのに役立っています。このレビューでは、消化器系腫瘍の治療におけるICIへの反応性を予測するためのバイオマーカーを紹介します。また、他の腫瘍に適用されたバイオマーカーもいくつか紹介し、GI腫瘍に対するさらなる参考と検証を行うことを意図しています（図（Figure1）.1）。さらに、シングルセル解析や機械学習など、近年登場した新しいアプローチについても紹介します。

図1
図1
消化器がんにおける免疫チェックポイント阻害剤関連バイオマーカーの概要と、開発中の新規バイオマーカーの一部。A: 腫瘍ゲノム関連バイオマーカー。このカテゴリーのバイオマーカーは、3つのグループに分けられる。DNA損傷と ...
腫瘍ゲノムバイオマーカー
腫瘍変異負荷
腫瘍変異負荷（TMB）は、タンパク質コード領域における非同義語の変異の分布密度、または単に腫瘍に存在する変異の数を表しています（表（Table1）.1）。通常、腫瘍サンプルで評価した遺伝子のエクソンコード領域における置換や挿入、欠失のメガベースあたりの変異の総数と定義され、通常100万塩基あたりの変異数（Mut/MB）として検出されます[9]。従来、TMBの測定には全エクソームシーケンス（WES）が用いられており、これがTMB判定の標準とされてきた。しかし、WESを用いた検出はコストが高く、また検出速度も比較的遅いため、最近では次世代シーケンサー（NGS）パネルによるTMBの正確な判定が適用されています[10]。また、NGSによる非同義一塩基変異（SNV）数の定量化、その後のアルゴリズム検証、WESへの拡張も、近年実現可能なアプローチの一つである[11]。

表1
表1
消化器癌で使用される、あるいは価値のあるバイオマーカーの概要
近年の複数の報告によると、TMBの増加はICI療法の奏効と関連し、TMBが高いことはICIの有効性と有意に関連していた[12]。多くの汎癌治療において、TMBの増加がICI療法のバイオマーカーとして使用されることを支持するデータが多く存在します。27種類のがんを含むレトロスペクティブ研究によると、PD-1抗体で治療した場合、TMBが高い患者ほど臨床転帰と客観的奏効率（ORR）が良好であることがわかりました[13]。韓国で行われたペムブロリズマブの第II相試験では、WESにおける400以上のSNVを高TMBと定義しました。その結果、TMBの高値は高いORR（89％）と関連し、中程度のTMB群（100～400SNV）のORRは20％、低TMB群のORRは7％に過ぎず、TMB高値とICI有効性に同様の正の相関、すなわちTMB値が高いほど患者の全奏功率が高いことを示しています[14]。

別のレトロスペクティブな研究では、NSCLCと同様に様々なタイプのメラノーマ患者のTMBレベルも、低（1～5Mut/MB）、中（6～19Mut/MB）、高（≥20Mut/MB）に分類された。その結果、TMBが高値の患者はICI治療に対する奏効率が58％と最も高く、無増悪生存期間（PFS）も12.8カ月と最も長かった。他の2治療群では奏効率はわずか20％、PFSはわずか3.3カ月だった[15]。別の研究では、4064人のNSCLC患者からTMB（カットオフ値20 Mut/Mb）を検出し、TMBが高レベルの患者（TMB-H）は、低レベルの患者（TMB-L）に比べて抗PD-1/L1剤で治療した場合、全生存期間（OS）と疾患制御率（DCR）が著しく高いことが示されました[16]。同様の結果は、抗PD-1/L1抗体による治療を受けたNSCLC患者78人のコホートにおいて、TMB-H集団で有意に優れた耐久性臨床効果（DCB）とPFSを示した別の研究でも示されました[17]。さらに、KEYNOTE-158のプロスペクティブ解析において、Marabelleら[18]は、肛門、胆道など10種類の進行固形がんを対象に、TMB（tTMB）と臨床転帰の観点からペムブロリズマブ単剤治療の関連を評価した。その結果、有効性については、tTMB高値群（10Mut/MB以上と定義）の方がtTMB低値群（10Mut/MB未満）よりもORR（29％対6％）が良好であり、耐久奏効（約3年のフォローアップ）中央値は未達、tTMB低値群は33.1moにとどまることが明らかにされた[18]。

上記の研究からのデータは、ICIの効果を予測する上で高レベルのTMBが重要な役割を果たすことを示しており、GI癌におけるTMBの結果は、他の腫瘍型と例外ではない。抗PD-1抗体toripalimibを用いた第I相試験において、TMBが高い（＞20 Mut/Mb）転移性胃がん（GC）患者は、TMBが低い患者と比較して生存期間においてより良い反応を示した（15 mo vs 4 mo）[19,20]。進行したGC患者では、高TMB（≧12 Mut/MB）の患者は、低TMB（＜12 Mut/MB）の患者に比べ、効率（33.3％ vs 7.1％）およびOS時間（14.6 vs 4.0 mo）が著しく良好であった[20]。転移性CRCの研究では、TMB-HグループはPFSを達成したものはなく（追跡調査中央値＞18ヶ月）、TMB-LグループはPFSがわずか2ヶ月で、TMB-L患者の約66％がさらなる疾患を発症した[21]。結論として、ICI治療における高レベルのTMBは、患者の治療効率の改善と予後改善を意味する。

2020年の米国臨床腫瘍学会で発表されたいくつかの研究は、TMBがバイオマーカーとしてまだ限界があるものの、免疫療法または併用療法におけるTMBの予測価値を確認しました。さらに、いくつかの一般的な問題は、GI癌の適用においても、他の広範な腫瘍型においても、さらに注意を払うべきものである。第一に、どの患者がICI治療の恩恵を受けられるかを正確に判断する基準として、明確なTMBのカットオフ値は存在しない[22]。第二に、プロテオミクスレベルでの検査は、免疫反応を引き起こすいくつかの変異が、わずかな遺伝子 のサブセットに由来する場合があるため、腫瘍細胞の膜上の変異負荷を明確に把握することができるかもしれ ない[23]。第三に、ICIの効果をさらに正確に予測するために、対立遺伝子頻度などの因子が考慮されるかもしれない[24]。

dMMR/MSI-H
MSIはマイクロサテライト不安定性、MMRはミスマッチ修復機能を意味する。両者は密接に関連しており、例えば、MMR機能が熟達した状態（pMMR）であれば、MSIを修復して安定性を保つことができる（MSS）。一方、MMR関連タンパク質のいずれかの発現に異常が生じ、MMR機能が欠損した状態（dMMR）になると、細胞の修復機能に異常が生じ、複製時にDNAに変異を蓄積させ、最終的にMSIの発生につながる[25]。MSIは、高度に不安定なもの（MSI-H）、低く不安定なもの（MSI-L）、安定なもの（MSS）に大別される。dMMRとMSI-Hはほぼ等価であり、pMMRとMSSも等価である[26]。

dMMRは様々な種類の腫瘍で発生し、特に大腸、胃、小腸、前立腺など消化器系のがんでよく見られます[27]。dMMR/MSI-H腫瘍はpMMR腫瘍と比較して体細胞変異率が非常に高く、ネオアンチゲンとして作用し免疫反応を高めるシフトコードペプチドを多数発現していると考えられている[28]。2017年、米国FDAは固形dMMR/MSI-H腫瘍患者の治療薬としてPD-1阻害薬ペムブロリズマブを初めて承認しました[29]。複数の腫瘍型を対象としたKEYNOTE-012、016、028、158などの複数の臨床試験により、ペムブロリズマブはdMMR/MSI-H腫瘍の患者の治療において有望な耐久性アウトカムを有することが示されています[24]。

消化器がん、特にCRCの治療において、dMMR/MSI-Hは比較的確立されたバイオマーカー群であると考えられています。KEYNOTE-164臨床試験研究では、11人のdMMR-CRC、21人のpMMR-CRC、9人のdMMR非CRC患者の3つのコホートで、ペムブロリズマブの有効性が評価されました。dMMR-CRCのコホートでは、免疫関連のORRが40％、20週間のPFSが78％、pMMR-CRCのコホートでは、ORRが0、20週間のPFSが11％であった。PFSおよびOSの中央値は、dMMR-CRC集団では達成されなかったが、pMMR-CRC集団ではそれぞれ2.2カ月および5.0カ月であった。これらの結果は、dMMR患者がICIによる治療の有力な候補であることを実証しています[30]。Luら[31]は、GI患者におけるICIの臨床的有用性を調査した。彼らは、DCBの発生率は、MSI-L/MSS/pMMR患者（28.6%）よりもdMMR/MSI-H患者（59.1%）で有意に高いことを示しました。また、PFSの中央値は、MSI-L/MSS/pMMR患者（2.67mo）よりもdMMR/MSI-H患者（7.24mo）の方が有意に長かった[31][31]。これらのデータは、dMMR/MSI-H患者は他のグループよりもICI反応が良好であることを明らかにしている。dMMR/MSI-Hは、GI癌、特にCRCにおいて確立されたバイオマーカーとして、信頼性の高い臨床データを有しています。他の消化器癌への応用も注目され、さらに探求されるべきものである。

コピー数変化
最近、コピー数増加（CNgain）とコピー数減少（CNloss）を含むコピー数変化（CNA）が、ICI療法において予測的な役割を持つことも示されている。ICI治療を受けたメラノーマ患者において、CNlossはレスポンダーで低いことが判明した[32]。また、ICIに関連する免疫機能の一部は、がんゲノムアトラス（TCGA）データセットのGCおよびCRCにおいて、CNAと負の相関があることが判明しました[33]。詳細なデータは、Luらによる研究[31]で詳しく紹介されています。彼らの研究では、ICIで治療されたGI癌患者93人の腫瘍サンプルが検査されました。CNA負荷は、総CNA、CNgain、CNlossの測定値を含み、CNgain/CNlossは、各サンプルに存在するCNgain/CNlossの遺伝子の総数として定義された[31]。彼らは、GI群で治療を受けたDCB患者とNDB（no durable benefit）患者の間でCNA burden indexに有意差があり、DCB患者はNDB患者より有意にCNA burdenが低く、CNA burdenが低いことがICIの予後と相関している可能性を示唆することを発見した。DCB率は、CNgain/CNlossが同じ低値の群と高値の群でより顕著であった。さらにOSとPFSを検討したところ、低負荷群の方がより良好なデータを得ることができた。本調査に基づき、CNAが低い群ではOS中央値が長くなることが示された（全てのコホートで達成されたわけではない）。PFSについても、CNAが低い群ほどPFSが長く、いずれも10mo以上であることが示唆された[31]。さらに、ベバシズマブ併用療法を行ったCRCに関するSmeetらの研究[34]は、ICI治療のバイオマーカーとしてのCNAの可能性について、別の観点からも示している。彼らの研究では、3つのCNA群が定義され、低負荷CNA群の腫瘍はこの併用療法の恩恵を受けないことが示され、その結果、ICI療法が優れた選択肢であることが確認されました。同様に、ICIの予測バイオマーカーとしての低負荷CNAの可能性も確認されました[34]。

特筆すべき点として、TMBとCNAの併用を考慮すると、DCBを発症した患者の割合は、TMB-低/CNA-高サブグループ（1/28）に比べ、TMB-高/CNA-低サブグループ（12/14）が有意に高いことが挙げられます。OS中央値（未達成）もTMB-high/CNA-lowサブグループが他の3サブグループに比べ有意に長かった（TMB-Low/CNA-Low, 17.3 mo; TMB-High/CNA-High, 12.37 mo; TMB-Low/CNA-High, 6.23 mo）[31] 。この結果は、これら2つのバイオマーカーを併用することで、より高い精度が得られる可能性を示唆している。

IFN-γシグナルとMDM2
腫瘍に関連するシグナル伝達経路内の変化も、チェックポイント阻害剤のメカニズムだけでなく薬剤耐性に関連し、ICIの効果に影響を与える[35]。IFN-γは、免疫反応を刺激するサイトカインであり、免疫細胞を活性化するための重要なシグナルの一つである。また、IFN-γは細胞表面の受容体に結合することで、腫瘍細胞の死滅につながる一連の事象を引き起こすことができる。さらに、IFN-γは腫瘍のPD-L1の発現を増加させ、MHCの発現を増加させ、抗原提示細胞における抗原提示を促進させることができます[36]。

Grassoら[37]は、T細胞が放出するIFN-γが新生抗腫瘍免疫応答の増幅に寄与していることを示しました[37]。ペムブロリズマブで治療したNSCLC患者7人を含むKarachaliouら[38]の研究では、IFN-γの高い発現がNSCLC患者のより良いPFSおよびOSと関連する可能性があることが示されました[38]。Higgsら[39]は、同様にIFN-γ関連シグナルが上昇した患者は、進行NSCLCにおいてOS中央値が長く（18.1～22.7 mo vs 6.5-7.7 mo）、ORRが良好（6倍高い）であったことを示しました[39]。以上の結果から、IFN-γのGI癌への応用が期待される。

KEYNOTE-028は、GIがんを含む20の異なる腫瘍型の患者を対象としたペムブロリズマブの第Ib相試験である。食道のコホートでは、23名の患者が登録され、IFN-γのシグネチャーが検出され、ICIに対する反応を予測する傾向を示しました[40]。GCでは、GC進行の約10％にエプスタイン・バー・ウイルス（EBV）が関与しており、EBV GCの特徴としてPD-L1過剰発現が提示されています。また、佐々木らの研究では、IFN-γシグナルが関与していることが示されています[41]。同様に、ペムブロリズマブで治療したGC患者を含むKEYNOTE-012臨床試験では、IFN-γ関連遺伝子がOSおよびPFSと相関することが示されました[42]。全体として、これらの結果は、GI癌におけるICIの有効性を予測する上でのIFN-γの役割を明らかにする有用な情報を提供するものです。

IFNGR1/2、JAK1/2、IRF1などのIFN-γ経路に関連する遺伝子の変異も、ICI療法を受ける患者の予後不良と抵抗性につながります[35,43]。JAKはこの経路の重要なキナーゼであり、JAK1/2シフト変異はIFN-γの産生不全につながる。Shinら[44]は、JAK1/2変異がCRC患者における抗PD-1療法への抵抗性と関連していることを示しました[44]。これらの結果は、JAKの変異がICIの有効性を低下させることを示唆しています[44,45]。

MDM2は、マウスダブルミニッツ2ホモログとして知られており、E3ユビキチンリガーゼです。MDM2が増幅や不適切な制御により過剰発現すると、P53の活性化を阻害し、腫瘍の成長・進行を加速させます[46]。加藤ら[47]は、複数の腫瘍型を持つ患者155人のゲノムプロファイルを解析し、MDM2増幅を持つ6人の患者が治療失敗までの時間（TTF）が2ヶ月未満であることを発見しました。6例のうち4例（すべてMDM2増幅）では、ICI前治療と比較して2.3～42.3倍のハイパープログレッションを示した[47]。また、最近の研究では、MDM2が高発現している細胞株は、T細胞を介した腫瘍の死滅に対してより強力であり、MDM2を標的とすることでICIの有効性が改善されることが示されました[48]。これらは、MDM2の増幅型変異体とICIの有効性の間に負の相関があり、治療を受けた後に腫瘍が過進展を起こすことを可能にしている可能性を示唆しています。

MDM2-P53軸の機能不全は、GI癌の主要な原因である。HCCの主な危険因子には、慢性ウイルス感染症や代謝性疾患が含まれ、これらはすべてMDM2-P53軸の機能不全を通じてHCCに寄与している可能性があります[49]。HCCの予後マーカーに関するWuらの結果[50]は、MDM2がBIRC5だけでなく下流の転写因子にも直接作用してその発現を調節し、それによってICI療法の感受性と有効性を低下させることを示しました[50]。利用可能な臨床データからの関連性に基づき、MDM2はHCCにおけるICIを予測するためのより特異的な負のバイオマーカーであると予想されるが、これを確証するためにはさらなるプロスペクティブ研究が必要である。

腫瘍免疫微小環境関連バイオマーカー
PD-L1発現
PD-L1は、臨床研究において豊富なデータを持つ最も研究されているバイオマーカーの一つである[51]。免疫組織化学で測定された腫瘍のPD-L1の発現は、ICIの有益性を予測するために開発された最初のバイオマーカーの一つです[52]。GC、CRC、HCCなどのGI癌では、PD-L1の発現とICIの有効性の間に正の相関があります[53,54]。多くの臨床試験でPD-L1の有効性を示すデータが得られ（Keynote-059, Keynote-010, Attraction-02, Checkmate-057, Checkmate-012など）、FDAはアジュバント治療またはセカンドライン治療のバイオマーカーとしてPD-L1発現の適用を承認している。

とはいえ、PD-L1発現は、包括的な単独バイオマーカーとしてはまだ限界があり、やや議論の余地がある。上記の試験では、Keynote-059とAttraction-02の両方がPD-L1陽性患者において高い奏効活性を示したが、データはPD-L1陰性患者においても同様に奏効活性を示している[55]。PD-L1発現の限界に関して、以下の点が注目される。まず、腫瘍の微小環境では、PD-L1発現は空間的・時間的な不均一性を伴うダイナミクスと多様性を示します[56]。単一時点で検出されたPD-L1発現は、ICI反応の評価に完全に使用することはできません[57]。第二に、PD-L1検出基準は標準化されておらず、正確な陽性スコアや閾値が定義されていない[56,58]。抗体の使用量の不整合や検出閾値の不整合などの問題が、染色システムの標準化をも困難にしています[59]。分子レベルでは、PD-L1発現には2つの要素があります。腫瘍細胞関連遺伝子の変異と、浸潤性T細胞から分泌されるIFN-γによって誘導されるPD-L1の発現です。前者は構成的発現であり、ICIの効果とはあまり関係がないのに対し、後者は誘導的発現であり、腫瘍組織のT細胞近傍領域に集中し、ICIの効果と密接な関係がある。しかし、この2種類のPD-L1は厳密に区別されていないため、PD-L1が高発現している患者には効果がないという誤った結論になりやすい[60]。第三に、PD-L1発現の検出方法は、十分な感度と精度を有していません。関連研究の分析では、ICIに対する奏効率は、PD-L1発現陽性腫瘍では36％から100％であったのに対し、PD-L1発現陰性腫瘍では、奏効率は0％から17％であった[52]。

腫瘍浸潤リンパ球
腫瘍浸潤リンパ球（TILs）は、抗腫瘍能を有する適応免疫の有効な機構であり、様々な種類のがんにおいて予後や免疫療法への反応と関連することが示されています[61]。TILsは腫瘍組織の領域に由来し、自己の腫瘍を特異的に認識し、特異的なMHC制限腫瘍溶解活性を有しています[62]。腫瘍の免疫浸潤の異なるタイプの中で、免疫炎症とICI治療の関係はより明白です。

免疫炎症は、腫瘍実質におけるCD8+およびCD4+ Tリンパ球の存在によって特徴付けられ、免疫チェックポイント分子の発現を伴い、ICI治療が腫瘍免疫応答を生成する可能性があることが明らかにされました[63]。治療前のサンプルの分析は、反応者の浸潤縁にCD8+ T細胞の相対的な豊富さを示し、治療中の連続サンプリングは、腫瘍実質へのCD8+ T細胞の浸潤の増加を示した[64]。他のデータでは、CD8+ TIL密度が高い患者は、密度が低い患者と比較して、PFSとOSが長いことが示された[65]。同様に、GI癌を含む一連の患者のレトロスペクティブ研究において、腫瘍生検サンプルのTILは生存率の改善と関連することが示されました[66]。CRC肝転移に関するXiaoらの研究[67]では、CD8+TILが高い患者は、低いCD8+TILの患者よりも無再発生存期間（RFS）が著しく長かった（RFS中央値：Unmet vs 55.8 mo、3年RFS 71.6 vs 55.3%）[67]. そして、PD-L1発現と組み合わせることで、より高い精度でTILの予後判定が可能であることが示された。また、食道がんでは、PD-L1発現と高CD8+ TILsを併用したコホートでは、OSの延長が示された[68]。ペムブロリズマブで治療し、急速な奏効を示したCRC患者の末梢血解析では、CD8+ TILsに高いCD39発現も認められ、CD39+ CD8+ TILsがGI癌の有望な予測バイオマーカーとなる可能性が示唆されています[69]。

リキッドバイオプシーバイオマーカー
循環腫瘍DNA、循環腫瘍細胞、エクソソーム
リキッドバイオプシーの非侵襲性は、組織生検が提供しない利点を追加しながら、手術のサンプリングと比較して患者の苦痛を軽減します。リキッドバイオプシーは、組織生検の避けられない不均一性を克服し、複数のサンプリングを可能にし、腫瘍の変化に関するリアルタイムのデータを提供し、比較的包括的な結果を提供します[70]。循環腫瘍DNA（ctDNA）、循環腫瘍細胞（CTC）、およびエクソソームは、一般的にリキッドバイオプシーの有望なバイオマーカーである。

ctDNAは主に死んだがん細胞から放出され、またはCTCから直接分泌されることもあり、腫瘍ゲノム全体に関する情報を反映し、そのデータの可変性は、治療レジメンを通して腫瘍進行の動的モニタリングの実現可能性を提供します[71]。複数の研究により、ICIで治療した異なるがん種の患者において、高いctDNA変異がOSと予後不良に関連することが示されている[24]。Leeら[72]は、抗PD-1療法中にctDNAが持続的に上昇したメラノーマ患者は、PFSとOSが短く、より良好な反応を示さなかったことを示しました[72]。また、消化器癌では、ステージI-IIIのCRC患者25名において、2年RFSはctDNA陽性患者で66％、陰性患者で100％であった。さらに、ctDNAは再発率に負の傾向を示し、以前の結果と一致した[73]。抗PD-1薬による治療を受けた46名の進行GC患者の研究では、ベースラインのctDNAの変異状態が患者のPFSに影響を与え、中央値で7.4ヶ月（検出不能ctDNA）対4.9ヶ月（検出可能ctDNA）であった[74]。このことは、ctDNAが進行したGC患者におけるICI療法への反応性の潜在的な陰性バイオマーカーとして機能する可能性を示唆している。最近の報告では、CTCの検出と腫瘍の転移との関連も指摘されています。その結果、進行した頭頸部がん患者のCTCではPD-L1が過剰発現しており、PD-L1とCTCの複合検出はICI効果予測のバイオマーカーとして可能性があることが明らかにされました[75]。

エクソソームは、腫瘍に関連するタンパク質、代謝物、RNA、DNA、脂質を運ぶ細胞外小胞であり、生検に必要な情報のほとんどをカバーし、重要なバイオマーカーとして機能することができます[76,77]。Zhangら[78]は、肝転移を有するGC患者におけるエクソソームレベルの上昇を発見した。血清中のエクソソームレベルは健常者よりもGC患者で高く、血清中のエクソソーム数はGCのステージと正相関していました[78]。さらに、血漿中エクソソームにおけるPD-L1のmRNA発現はICIの効果と相関しており、抗腫瘍免疫に関与するエフェクターリンパ球の抑制につながり、ICIの効果を低下させる可能性があることが明らかにされています[79]。さらにGCでは、Fanら[80]によると、エクソソームPD-L1高値群は低値群に比べ、OSが有意に低いことが示された。彼らのサブグループ解析では、この差は初期のGCでさらに顕著であることがわかり、エクソソームPD-L1高値はGCの早期ステージの予測因子として使用できることが示唆された[80]。エクソソームとPD-L1アッセイの組み合わせは、GI癌において有益な意味を持つ。しかし、エクソソームはバイオマーカーとして依然として課題を抱えており、その量と純度を正確に測定するためにさらなる調査が必要であることに留意する必要がある。

消化器系がんにおけるその他のバイオマーカー
上記のバイオマーカーのうち、GI癌で研究または応用されているものの詳細を表Table1.1にまとめました。そしてここでは、上記のバイオマーカーに加えて、患者の特徴、ネオアンチゲン、炎症指標、エピジェネティクスなど、他の様々な腫瘍でより頻繁に出現するバイオマーカーについても説明し、まとめています（表（Table2）.2）。これらのバイオマーカーは、ICI治療を受けたGI癌におけるさらなる前向きな研究と開発に値すると同時に、新規のバイオマーカーを同定するための新しいアイデアを提供するものである。

表2
表2
消化器系腫瘍における今後の開発に値するバイオマーカーのまとめ
患者さんの特徴に関連する要因
ICI治療の効果は、性別、年齢、体内環境の恒常性など、患者さんの特性にも大きく依存します。これらの特徴を消化器癌に応用することは、まだ多くのデータで裏付けられていませんが、これらの特徴とICI治療の有効性の相関は、今後の研究のための新しいアイデアを提供し、他のマーカーと組み合わせて予測精度を向上させることが可能です。言及に値する最初の点は、ICIの有効性と患者の性別との相関の可能性である。Confortiら[81]が行った20のランダム化比較試験を含むメタアナリシスでは、ICIの有効性は女性よりも男性患者で良好であると報告されている[81]。Schreiberら[82]は、女性は男性と比較してより効果的な免疫監視機構を持っており、この免疫監視能力により女性は進行した腫瘍において免疫原性が低くなることを示唆した。彼らはさらに、女性は免疫逃避機構が強く、そのため免疫療法に対してより抵抗性がある可能性があることを示唆した[82]。

年齢もまた重要なマーカーである。加齢と免疫機能の制限の間には関係があり、自然免疫反応と獲得免疫反応の両方に大きな影響を与える[83]。西島ら[84]は、ICIによる治療を受けた75歳未満の患者において、より良好なORRとの関連を報告している[84]。また、腸内細菌叢の割合や多様性も同様にICIの有効性と関連することが分かっており、有効な患者はポリフェノールが多く、ルーミーコッキファミリーが多い傾向があります[85]。腸内細菌叢は、宿主の免疫システムを変化させ、代謝を調節することによって、がんの発生と進行の過程に影響を与えることができます[86]。ICI治療の前後に2ヶ月間抗生物質を投与された患者は、抗生物質を投与されていない患者よりも臨床的有用性が著しく低いことが証明されたが、これはおそらく抗生物質が腸内細菌叢と患者の特定の優勢な腸内フローラの恒常性を崩壊させたためであろう[87]。

POLEとネオアンチゲン
TMBとdMMR/MSI-Hは腫瘍ゲノムレベルのバイオマーカーであることは前述のとおりであるが、それに対応して、ここでもう一つ興味深いものを提示する必要があり、それはPOLEである。ポリメラーゼε（POLE遺伝子にコードされる）は、DNA複製の際にエラー訂正を行い、複製プロセスの正確さを保証している[88,89]。POLEの変異は、エラー訂正機能に重大な影響を与え、多数の体細胞変異の蓄積とTMBの上昇をもたらす。腫瘍におけるCD8+リンパ球の浸潤も著しく増加し、腫瘍特異的ネオアンチジェンの産生を促進する[90-92]。CRC患者6517人を含むDomingoらによるレトロスペクティブ研究[90]から、そのうち66人（1.0%）が最も変異負荷の高いPOLE変異を有し、すべてMSSであることが判明した[90]。しかし、MSS型の患者であっても、高い変異プロファイルを持つことは言及に値する。Howittら[93]は、子宮内膜癌におけるPOLE変異が、腫瘍ネオアンチゲン負荷の上昇と腫瘍浸潤細胞におけるPD-1の過剰発現をもたらすと報告している[93]。これらの結果は、POLE変異が予後マーカーとしての役割を持つことを示し、POLEの検出はICI療法の生存利益を予測するためにGI癌にも適用可能であることを示した。

TMB、dMMR/MSI-H、POLEはいずれもバイオマーカーとして有効な指標であり、この3つの間には関連性がある。先に述べたように、POLEの変異はTMBを高値にすることがある[11]。Chalmersら[11]は、MSI-Hは通常高レベルTMBのサブセットとして使用できるとし、MSI-Hサンプルの大部分はTMBも高レベル（83％）で、その97％はTMB≧10Mut/MBであったとした。とはいえ、腫瘍の種類にもよりますが、胃がん、十二指腸がん、小腸腺がんなどの消化器がんでは、MSI-Hと高TMBがほぼ同時に認められます[11]。両者は、GI癌におけるICIへの反応性を予測するための複合バイオマーカーとして使用することができます。

上記の3つのバイオマーカーに共通するのは、いずれもネオアンチゲン生成を増加させるということである。TMBのレベルが高いと、免疫原性のネオアンチゲンが発生する可能性が高くなる可能性がある[94]。MSI-HおよびPOLEにおける高レベルの体細胞突然変異もまた、ネオアンチゲンを増加させる[30]。それは、これらの腫瘍細胞が免疫細胞に認識されやすいことを意味し、その場合、ICIの効果もより顕著になる。ネオアンチゲン遺伝子プロモーターのハイパーメチル化は、免疫編集と腫瘍の免疫逃避に重要である可能性が示唆されている[95]。したがって、ネオアンチゲンは、GI 癌の ICI バイオマーカーを探索する範囲にも含まれている。ネオアンチゲンは、高い特異性と強い免疫原性を持つだけでなく、免疫療法の理想的な標的でもある。ネオアンチゲンの提示と認識は、ICI治療の結果に大きく影響するため、ICIの効果を予測するための重要な標的であることは間違いありません[96]。研究により、原発性肺腺癌では、クローン性ネオアンチゲン負荷がより長いOSと関連することが示されています[94]。ネオアンチゲンとGI癌の治療の臨床的有用性との関係は、追加的かつより具体的なデータによって裏付けされる必要がある。

炎症性指標
GI 癌は、腫瘍に関連した炎症プロセスがしばしば免疫寛容を確立し、腫瘍の成長と転移を促進し、発癌性シグナル伝達経路を活性化するという点で他の種類の腫瘍と類似している[97]。好中球対リンパ球比（NLR）や乳酸脱水素酵素（LDH）などの従来の炎症指標のいくつかは、様々な腫瘍のICI反応バイオマーカーとして使用されており、GI癌においても有望なマーカーとして機能する可能性がある[98]。ICI治療を受けた66人のメラノーマ患者に対して行われた血液検査では、血清LDHのベースライン値及びICI治療中のLDHの変化が、患者の反応及び生存期間と相関することが判明し、ベースライン血清LDH値が高く、治療中にベースラインから10％上昇すると、ICIの効果が劣る可能性が高いとされています[99]。NLRもまた、バイオマーカーとしてより確立されている。PD-1/L1阻害剤で治療した進行固形がん患者におけるNLR動態研究によると、NLRが高い患者のOS中央値は8.5ヶ月であり、NLRが低い患者のOS中央値は19.4ヶ月であった[100]。同様の結果がJiangらによって得られ[101]、高NLRはOSおよびPFSの不良と関連することが示された[101]。

エピジェネティックマーカー
エピジェネティックな変化もまた、潜在的なバイオマーカーとして注目されている分野である。上述のように、TMBの高値はICI反応の良さと相関する傾向があるが、TMBが低値の腫瘍の中には、エピジェネティックな修飾によって腫瘍腫瘍新生抗原の免疫原性を向上させ、代わりにICIの有効性が良くなる場合がある[102]。GCでは、体細胞エピジェネティックプロモーターの変化も、免疫編集や腫瘍脱出と関連することが記述されている[103]。また、CCファミリーケモカインリガンド9（CXCL9）がエピジェネティックに修飾されてその生物学的機能を抑制し、最終的にエフェクターT細胞がその免疫機能のために腫瘍床に浸潤することを阻害することが示されている[104]。DNAメチル化制御された遺伝子とICI反応との関連性を検討した報告では、ICIに反応した患者において研究された21の関連遺伝子の中で変異TET1が有意に濃縮されていることが示された。さらに、変異型TET1は、より高いORR、より長いPFS、およびより良いOSとDCBと強く関連しており、これは複数の癌種にわたる新しい予測バイオマーカーとして機能する可能性がある[105]。

メチル化などの修飾に加え、miRNAもまた、さらなる発展のために関心を集めている。エピジェネティクスにおいて、miRNAの定量は、最も利用しやすいマーカーの一つです。miRNAは、LAG-3、TIM-3、BTLA、またはCTLA-4のような他の多くの免疫チェックポイントと同様に、PD-L1発現の直接的または間接的な調節因子であり得ます[106]。NSCLCにおける研究では、血清miRNAプロファイルがICIに対する応答者を識別できることが示されました。その研究において、Fanら[107]は、miR-93、-200、-27a、-28、-424、および他のmiRNAの発現増加が予後と有意に関連していることを見出し、miRNAの予測価値を強調した[107]。TET1、miRNA、その他のエピジェネティックな例の出現は、GI腫瘍の分野でさらに探求されるべき可能性がまだあることを示唆している。

バイオマーカーを最適化するための新たな技術
シングルセルシーケンス解析
さらに、精密医療の概念の進化に伴い、バイオマーカー研究も同じ傾向に直面しています。腫瘍は、異なる進化を遂げる細胞集団を含んでおり、これは腫瘍の不均一性としても知られている性質で、治療や腫瘍転移に対する抵抗性の主要なドライバーであり、ICIの効果に影響を与える要因の1つである[108]。特にTMEにおける不均一性を十分に理解することが不可欠である。単細胞解析技術によるTMEの不均一性と様々な細胞型の表現型の解析は、いくつかの限界はあるものの、既存の治療戦略の最適化や新しい治療戦略の発見に役立ち、現在使用されているバイオマーカーの有効性を向上させることができます。ブドウ膜メラノーマでは、単一細胞解析により、CD8+ T細胞が従来のPD-L1ではなくLAG3を優位に発現していることが明らかになり、このタイプの腫瘍の治療にはICIが限定的であることが明らかになりました[109]。これは、異なる腫瘍のコンテキストにおけるバイオマーカーの選択は、さらに分類され、検討されるべきであることを示している。GI癌では、単一細胞解析技術も注目すべきインパクトを与えている。GI間質性腫瘍の研究において、Maoら[110]は、単一細胞のトランスクリプトーム解析を適用し、その異質性を明らかにしました。彼らはまた、高い増殖率を持つ腫瘍細胞関連シグネチャーが、腫瘍の悪性度や転移の高いリスクと関連していることを観察し、これが予後マーカーまたは補完因子として機能する可能性を示唆しています[110]。DiらによるCRCの研究[111]では、T細胞の表現型が単一細胞マスサイトメトリーによってマッピングされた。彼らは、腫瘍病変におけるT細胞の不均一性の増大と免疫抑制性T細胞表現型を同定した。この免疫抑制性TMEを変化させることは、ICI反応を改善するために重要であり、単一細胞解析はCRCにおける免疫反応を改善するために非常に貴重な情報を提供します[111]。

上記のトランスクリプトミクスとは別に、シングルセル解析ではマルチオミクスがより注目される。Zhouらの研究[112]では、シングルセルのマルチオミクスシーケンスを用いて、体細胞コピー数が変化した線維芽細胞の割合が、隣接する正常組織よりもCRCで非常に高いことが明らかにされました。また、5つの遺伝子（BGN、RCN3、TAGLN、MYL9、およびTPM2）は、CRCの予後不良の線維芽細胞特異的バイオマーカーとして同定された[112]。この研究は、シングルセル・マルチオミクス解析が不可欠かつ重要な部分であるCANベースの新しいバイオマーカーをさらに探求し、同様にGI癌におけるICI反応バイオマーカーの研究において新しいアイデアを提供するものである。

機械学習
バイオインフォマティクス、機械学習、人工知能の発展とともに、バイオマーカーはさらに改善されるでしょう。例えば、Luら[113]の研究では、ICIで治療した転移性GI癌患者の腫瘍サンプルは、免疫腫瘍学（IO）関連の遺伝子標的の配列を決定し、予測モデルとしてRNA署名（IOスコア）を構築するために線形サポートベクトル機械学習戦略のアプリケーションと結合された。DCBとNDBの判別精度はそれぞれ94%と83%に達し、IOスコアは従来のバイオマーカーよりも高いオッズ比を持つ優れた予測値を示した[113]。

結論
ICIの分野での研究は着実に増加している。GI 癌においても、ICI に関連する研究が出現しており、腫瘍免疫療法における ICI の重要性を様々な角度から取り上げている。また、最近進行中のGI癌の多くの研究は、ICIの多様化の可能性を強調しており、特に併用療法やネオアジュバント療法において、ICIの有用性がさらに研究されています。化学療法と標的薬剤の併用により、これらの研究は、微小転移性GIがんの根絶、ICIに対する耐性の克服、ICI治療の改善に関する洞察を与えている。そのための貴重な参考資料として、現在進行中の多くの臨床研究を表Table33にまとめた。しかし、これらの進行中の臨床試験は、ICIに対する反応を予測するための1つまたは複数のバイオマーカーを特に対象としていないことに注目する必要があります。むしろ、ICI療法と他の治療法の併用についてであり、今回のテーマとはあまり関連性がないかもしれません。しかし、これらの臨床試験は、バイオマーカー同定のためのデータ解析に使用できる有用な情報を豊富に提供してくれる。

表3
表3
消化器腫瘍の免疫チェックポイント阻害薬治療で実施されている併用療法またはネオアジュバント療法に関する臨床試験
消化器がんでは多くの新しいバイオマーカーが同定されているが、メラノーマやNSCLCなどの他の腫瘍型と比べると相対的に研究が不足しており、臨床試験による検証もまだ不十分である。本総説では、GI癌における研究で支持されているバイオマーカーだけでなく、他の腫瘍においても腫瘍ゲノム情報、TME、リキッドバイオプシー、エピジェネティックや患者の特徴などの観点から、ICI反応に関連する情報としてバイオマーカーをまとめています。これらのマーカーのうち、TMBとPD-L1に関する研究はさらに改善する必要があり、特にPD-L1発現については、PD-L1陰性患者においてICIに反応することが多くの研究で示されており、カットオフ値の定義が十分に明確でない[52]。独立したバイオマーカーとして、PD-L1はまだ議論の余地があると考えられています。さらに、患者の特性に関連するマーカーも矛盾するデータがあり、現在の研究は体系的ではなく、十分に明確ではなく、いくつかの大規模なプロスペクティブ研究によって確認する必要がある[114,115]。注目すべきもう一つの重要な点は、現在のGI癌のICI予測バイオマーカーは、ほとんどがCRC症例に焦点を当てており、GCやHCCなどの他のGI癌には比較的適用されておらず、さらなる研究投資が必要であることである。

今後のバイオマーカーの動向としては、単一のバイオマーカーでは不十分な場合が多いことを考慮し、エピジェネティクスと腫瘍ゲノムの情報の組み合わせ、サブグループ解析におけるTMBとCNAなど、2つ以上のバイオマーカーを組み合わせる戦略が注目される。精度を高めるためには、複数の因子を統合することが必要です。そして、ICI療法の継続的な研究とともに、併用療法やネオアジュバント療法のバイオマーカーも、精密治療をさらに推進するために、その開発に歩調を合わせる必要がある。一方、ビッグデータとバイオインフォマティクスの発展に伴い、機械学習、人工知能、単一細胞解析などの最先端技術の適用も増え、さらなる最適化と改良が進み、腫瘍免疫療法の有効性が着実に向上していくでしょう。現在の研究においては、より前向きな研究が必要であり、より多くのデータがこれらの計算機モデルの最適化に役立つと考えられます。このような観点から、ICIを正確に予測するためのバイオマーカーの同定は始まったばかりであり、まだ多くの課題が残されており、今後の大きなトレンドとなる可能性があります。

脚注
利益相反に関する声明 著者は、この論文について、競合する利益や金銭的な利益を申告していない。

証明と査読 招待論文; 外部査読あり。

査読モデル。単盲検

査読を開始した。2021年2月22日

最初の決定 2021年8月19日

論文掲載 2021年12月21日

専門性の種類 専門分野：オンコロジー

原産国/地域 国・地域：中国

ピアレビューレポートの科学的品質分類

グレードA（Excellent）。A

Bランク(非常に良い) B

Cランク（良い）。C

Dグレード（普通）。D

グレードE（Poor）。0

P-レビュアー Kocollari A, Pompella L, Serban ED S-Editor: Fan JR L-Editor: Wang TQ P-Editor: ファン・ジェイアール

投稿者情報
Meng Li, School of Life Sciences, Chongqing University, Chongqing 400044, China.

Denis Kaili, Department of Surgery, Wexner Medical Center, The Ohio State University, Columbus, OH 43210, United States.

Lei Shi, School of Life Sciences, Chongqing University, Chongqing 400044, China.NC.UDE.UQC@lihs.

記事情報
World J Gastrointest Oncol. 2022 Jan 15; 14(1): 19-37.
オンライン公開 2022 Jan 15. doi: 10.4251/wjgo.v14.i1.19
PMCID：PMC8790411
PMID：35116101
Meng Li、Denis Kaili、およびLei Shi
Meng Li, 重慶大学生命科学院, 重慶 〒400044, 中国
投稿者情報
著者の貢献。Li M と Shi L は研究のデザインに参加し、表と図を作成した。Li M、Kaili D、Shi L は原稿執筆に参加し、すべての著者が最終原稿を読み、承認した。
中央大学基礎研究費、No.2019CDYGYB024による支援を受けています。

対応する著者 Lei Shi, PhD, 重慶大学生命科学学部准教授, No.174 Shazheng Street, Shapingba District, Chongqing 400044, China.nc.ude.uqc@lihs.Nc.Ude.Uqc@lihs

Received 2021年2月22日; Revised 2021年9月8日; Accepted 2021年12月21日.
著作権 ©The Author(s) 2022. 白水堂出版グループ株式会社発行。All rights reserved.
この記事は、社内エディターによって選ばれ、外部審査員によって全面的に査読されたオープンアクセス論文です。クリエイティブ・コモンズ 表示 非商用 (CC BY-NC 4.0) ライセンスに従って配布されており、原著作物を適切に引用し、非商業的な利用であれば、他の人がこの作品を配布、リミックス、翻案、基にし、異なる条件でその派生物をライセンスすることが許可されています。参照： https://creativecommons.org/Licenses/by-nc/4.0/
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