感染時の微生物に対する代謝産物および微量ミネラルの影響の解明
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エディトリアル記事
フロント Cell. Infect. 微生物学、2023年8月30日
Sec.微生物と自然免疫
第13巻 - 2023年｜https://doi.org/10.3389/fcimb.2023.1276271
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感染時の微生物に対する代謝産物および微量ミネラルの影響の解明
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論説 感染時の微生物に対する代謝産物と微量ミネラルの影響を理解する
トーマス・ナデラー1 アンドレ・ムー2,3 アンドリュー・J・モンテース4 タニア・ウォン・フォク・ルング5*1
1バイオメディシン・ディスカバリー研究所、生化学・分子生物学科、モナシュ大学、クレイトン、VIC、オーストラリア
2宿主-微生物相互作用研究所、ウェルカム・サンガー研究所、ヒンクストン、イギリス
3欧州分子生物学研究所（EMBL）-欧州バイオインフォマティクス研究所、英国、ヒンクストン
4米国テネシー州ノックスビル、テネシー大学微生物学部
5米国ニューヨーク州ニューヨーク、コロンビア大学小児科
研究テーマに関する論説
感染時の微生物に対する代謝産物と微量ミネラルの影響の理解
はじめに
感染に成功した微生物病原体は、その病原性決定因子を利用することによって感染を確立し、宿主の免疫反応を攪乱する。おそらくより重要なことは、感染部位の微小環境におけるこれらの病原体の生存と複製は、代替栄養源を利用する能力に依存していることである。これには、代謝経路の再配線がしばしば関与する。微生物の代謝活性の変化は、歴史的には、金字塔ともいえる生化学的検査によって微生物種を同定するために用いられてきた。しかし、過去20年間、微生物の代謝は、特に次世代シーケンサーに押され、軽視されてきた。
宿主の細胞代謝と免疫機能が交差するイムノメタボリズムという新たな分野が、微生物代謝への関心を再燃させている。宿主細胞の代謝リプログラミングは、免疫応答を変化させるだけでなく、微生物の増殖を支える栄養環境も変化させるからである。逆に、微生物の代謝は、免疫調節代謝産物を枯渇させることによって、免疫細胞の機能に影響を与える。宿主と病原体の相互作用の結果は、腸内だけでなく遠位臓器においても、食事や微生物叢由来の代謝産物によってさらに影響を受ける。このFrontiers Research Topicでは、感染時の宿主と病原体間の代謝クロストーク、これらの動態に影響を与える因子、および感染結果に対するそれらの影響に焦点を当てている。
免疫代謝
イムノメタボリズムは、自然免疫と適応免疫の両方の制御の中心となる新しい概念である。特定の代謝経路の活性化は、エネルギー（ATP）を生成するだけでなく、免疫細胞の機能を決定する（O'Neill et al.） 代表的な例として、マクロファージが細菌免疫原であるリポ多糖（LPS）で刺激された後に受ける代謝再プログラミングが挙げられる（O'Neill et al. これには、基礎代謝状態であるミトコンドリアの酸化的リン酸化（OXPHOS）から解糖への切り替えが関与している。LPSで刺激されたマクロファージでは、トリカルボン酸（TCA）サイクルのいくつかの中断が観察され、その結果、ミトコンドリアの代謝産物であるクエン酸、コハク酸、フマル酸、イタコン酸が蓄積し、それらが細胞質へ排出される。
図1
www.frontiersin.org
図1 代謝活動はマクロファージの機能を支配している。(左パネル）炎症性（M1）マクロファージは、TCAサイクルのいくつかの断裂の結果として、TCA代謝産物であるクエン酸、コハク酸、フマル酸、イタコン酸を蓄積する。クエン酸、コハク酸、フマル酸は炎症を促進する。イタコン酸は、その抗炎症作用と抗酸化作用によって恒常性を回復させる。(右図）抗炎症性（M2）マクロファージは解糖をダウンレギュレートし、TCAサイクル、OXPHOS、活性酸素種（ROS）の産生を促進する代謝経路をアップレギュレートする。
クエン酸はアセチルコエーに変換され、プロスタグランジン（PG）などの炎症性脂質メディエーターの産生に向けられる（Infantino et al.） コハク酸は転写因子低酸素誘導因子1α（HIF-1α）を安定化させ、解糖と炎症性サイトカインIL-1βの産生を促進する（Tannahill et al.、2013）。最近、フマル酸は、I型インターフェロン（IFN）活性化におけるその役割から、炎症性代謝物として注目された（Hooftmanら、2023）。フマル酸はミトコンドリアにストレスと損傷を与え、呼吸を損ない、ミトコンドリアRNA（mtRNA）を放出し、サイトカインIFNβの産生を誘導する。こうして、上記の代謝産物はマクロファージを炎症性のM1様表現型に偏極させる。炎症後、イタコン酸はミトコンドリアマトリックスで酵素アコニテートデカルボキシラーゼ1、Acod1（Irg1とも呼ばれる）によって産生される。イタコン酸は抗炎症作用と抗酸化作用を発揮し、恒常性バランスを回復させる（Peace and O'Neill、2022）。
対照的に、抗炎症性（M2様）マクロファージは解糖をダウンレギュレートし、脂肪酸酸化（FAO）やグルタミノリシスなどの異化経路を通じてOXPHOSをアップレギュレートする（Jhaら、2015；Liuら、2017）（図1右パネル）が、これも感染症の解決に重要な役割を果たしうる。例えば、M2様マクロファージの動員は、ブドウ球菌性皮膚／軟部組織感染症の解決に重要な炎症後解決期への移行を促進する（Thurlowら、2018）。興味深いことに、微生物病原体が免疫代謝を破壊して感染を促進する可能性があることが認識されつつある（Yamadaら、2020；Wong Fok Lungら、2022；Tomlinsonら、2023）。
微生物代謝が免疫代謝に及ぼす影響
生きた微生物病原体は宿主に深刻な代謝ストレスを与え、LPSや他の病原体関連分子パターン（PAMPs）に関連したマクロファージの再プログラミングを無効にしてしまう。例えば、肺感染時、多剤耐性肺炎クレブシエラは、熱で死滅させた病原体やその精製LPSによる刺激とは異なる気道代謝反応を誘導する（Wong Fok Lungら、2022年）。この応答は、細菌クリアランスに必要な非常に炎症性のシグナル伝達に関連する解糖よりも、免疫抑制と感染に対する耐性を促進するOXPHOSに燃料を供給する代謝経路の増加によって特徴づけられる。さらに、宿主の代謝産物であるイタコン酸は、代謝活性の高いK. pneumoniaeの感染時に特に顕著である。この免疫調節代謝物が欠乏すると、肺炎桿菌感染に対する宿主の耐性が失われ、代わりに過剰な炎症と免疫病理を伴うようになる（Wong Fok Lungら、2022年）。イタコン酸やアデノシンなどの抗炎症代謝物が骨髄細胞の免疫抑制を促進する役割については、UrsoとPrinceが論じている。
グラム陽性細菌病原体である黄色ブドウ球菌は、持続感染を引き起こすために同様の代謝戦略を用いる。黄色ブドウ球菌のバイオフィルムが、免疫抑制性骨髄系細胞の誘導と抗炎症性サイトカインIL-10の産生を介して炎症を抑制する能力は、黄色ブドウ球菌が乳酸を産生することに起因している（Heimら、2020年）。この代謝産物はヒストン脱アセチル化酵素11（HDAC11）を阻害し、IL-10の転写を促進する。これらのことから、PAMPSとは対照的に、活発な細菌代謝が代謝クロストークを通じて感染の結果を決定する上で極めて重要な役割を果たしていることが強調される。
微生物病原体の代謝産物への適応
病原体は免疫クリアランスを回避するために免疫代謝を操作することができるが、生存を確保するためには代謝環境にも適応しなければならない。感染時に宿主や微生物細胞から産生される代謝産物や代謝副産物の中には有毒なものもあり、微生物の適応を促す強い選択圧がかかる。UrsoとPrinceは、細菌病原体がどのように自らの代謝と転写プロファイルを変化させ、体力を最適化するかについて、特に親電子物質であるイタコン酸や活性酸素種にどのように応答するかについて、詳細な概要を示している。
さらに、MitchellとEllermannは、腸内病原体においてシグナル伝達分子として働き、病原性を制御する、宿主細胞や微生物細胞、また食事由来の長鎖脂肪酸（LCFA）に焦点を当てている。
微生物叢由来代謝産物の影響
宿主と病原体の動態は、常在微生物やその代謝によってさらに複雑になる。例えば、嫌気性腸内細菌叢による食物繊維の発酵の最終産物である短鎖脂肪酸（SCFAs）は、微生物感染症やその他の炎症性疾患後の良好な転帰と関連している。Zhangらはミニレビューの中で、敗血症関連脳症（SAE）に対する免疫反応に対するSCFAの有益な効果を要約している。これらはSCFAの抗炎症作用と抗酸化作用によってもたらされる。Lopezらは、炎症性腸疾患（IBD）におけるSCFAの免疫調節効果と治療効果について論じており、腸内細菌叢を変化させる宿主因子と微生物由来の代謝産物の産生について検討することで、宿主-病原体-微生物叢の相互作用のサイクルを閉じている。
結論
本Research Topicの論文は、宿主、病原体、マイクロバイオーム間の代謝的クロストークが感染の結果にどのように影響するかを示している。in vivo感染に対する免疫応答の形成における微生物の代謝活性の影響を示す最近の研究（Heimら、2020；Tomlinsonら、2021；Wong Fok Lungら、2022；Tomlinsonら、2023）を踏まえて、病原性戦略としての微生物の代謝の可能性が見直されている。さらに、細菌が微小環境内の代謝産物を共利用する能力は、細菌の生存と適応を可能にしている。
著者の貢献
TWFL： 執筆-原案、執筆-校閲・編集。TN、AMu、Amo： 執筆-校閲・編集
資金提供
TNはNHMRC（オーストラリア）のアイデアグラント1163556の支援を受けている。AMuはEMBL-EBIおよびWellcome Sanger Institute Research Fellowshipの支援を受けている。TWFLはNIH（米国）の助成金K99 HL157550の支援を受けている。
謝辞
図1はBioRender.comで作成した。
利益相反
著者らは、本研究が利益相反の可能性があると解釈されるような商業的または金銭的関係がない状態で実施されたことを宣言する。
発行者注
本論文で表明されたすべての主張は、あくまでも著者らのものであり、必ずしも所属団体や出版社、編集者、査読者の主張を代表するものではない。本記事で評価される可能性のあるいかなる製品、またはその製造元が主張する可能性のある主張も、出版社によって保証または支持されるものではない。
参考文献
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キーワード：免疫代謝、宿主-病原体相互作用、細菌代謝、微生物代謝活性、微生物叢由来代謝産物、イタコン酸、アデノシン、代謝クロストーク
引用 Naderer T, Mu A, Monteith AJ and Wong Fok Lung T (2023) Editorial： 感染時の微生物に対する代謝産物および微量ミネラルの影響を理解する。フロント。細胞。Infect. Microbiol. 13:1276271.
受理：2023年8月11日 2023年8月11日；受理された： 2023年8月16日；
発行：2023年8月30日
編集・査読者
アンネマリー・H・マイヤー（オランダ、ライデン大学
Copyright © 2023 Naderer, Mu, Monteith and Wong Fok Lung. これはクリエイティブ・コモンズ表示ライセンス（CC BY）の条件の下で配布されるオープンアクセス記事です。原著者および著作権者のクレジットを明記し、学術的に認められている慣行に従って本誌の原著を引用することを条件に、他のフォーラムでの使用、配布、複製を許可する。これらの条件に従わない使用、配布、複製は許可されない。
*文責 Tania Wong Fok Lung, tw2595@cumc.columbia.edu
免責事項：本論文で表明されたすべての主張は、あくまで著者個人のものであり、必ずしも所属団体や出版社、編集者、査読者の主張を代表するものではない。本記事で評価される可能性のあるいかなる製品、またはその製造元が主張する可能性のあるいかなる主張も、出版社によって保証または支持されるものではありません。
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