バクテリオファージはコロナウイルス感染症（COVID-19）の軌跡のゲームチェンジャーとなる可能性がある

哉百名

ファージ
Mary Ann Liebert, Inc.
バクテリオファージはコロナウイルス感染症（COVID-19）の軌跡のゲームチェンジャーとなる可能性がある

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36147892/

マルチン・W・ウォジェウォジッチ博士

論文情報

要旨
コロナウイルス病（Covid-19）のパンデミックは、2020年5月8日の時点で、少なくとも27万人の死者を出している。この研究は、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）ウイルスに感染した患者の死亡率を減少させるためのバクテリオファージの潜在的役割を強調するものである。Covid-19の死亡率の間接的な原因は、自然免疫系と適応免疫系の間のミスコミュニケーションであり、その結果、ウイルスに対する有効な抗体を時間通りに作り出すことができないことです。さらなる研究が緊急に必要であるが、呼吸器系における細菌の二次感染が、Covid-19によって高齢者に観察される高い死亡率に寄与している可能性がある。もし、細菌の増殖と抗体の産生の遅れがコビッド-19の死亡率に大きく寄与しているとすれば、患者の呼吸器系における細菌の増殖速度を低下させることにより、人体の適応免疫系が特異抗体を産生するために必要な追加時間を得ることができるかもしれない。それとは別に、SARS-CoV-2ウイルスに対する合成抗体の投与は、ウイルス量を減少させる可能性がある。細菌の増殖が抑えられ、合成抗体がウイルスと共有結合することで、患者の肺における炎症性液体の産生（間接的な死因）をさらに減少させることができるはずです。最初の目標は抗生物質で達成できる可能性がありますが、細菌の増殖速度を低下させるには、他の方法がより効果的であるか、あるいは抗生物質と併用できる可能性があり、それぞれの臨床試験を開始する必要があると私は主張します。

バクテリオファージは、どちらの目的も達成することができます。呼吸不全の原因とされる主な細菌種を捕食し、患者に無害な天然のバクテリオファージをエアロゾルで投与すれば、細菌の増殖速度を低下させることができる可能性があります。それとは別に、合成的に変化させたバクテリオファージを使って、SARS-CoV-2に対する特異的な抗体を迅速に製造することも可能である。これはノーベル賞を受賞した "ファージ・ディスプレイ "と呼ばれる技術で可能です。これがうまくいけば、患者はSARS-CoV-2ウイルスに対する自分自身の特異的抗体を作るための時間を余分に与えられ、過剰な免疫反応によって引き起こされる損傷を食い止めることができるのです。

キーワード：バクテリオファージ、細菌感染症、コビド19、ファージディスプレイ療法
パンデミックを引き起こしたウイルス
コロナウイルスのパンデミックは、2020年5月8日までに世界保健機関（WHO）が報告したように、27万人以上の死者を出している。私たちが観測する危機は、グローバリゼーションと、病気の原因となる新型ウイルス（SARS-CoV-2）の特性、Covid-19の共同作用によるものです。SARS-CoV-2とは、「Severe Acute Respiratory Syndrome COronaVirus 2」の略で、Covid-19の最も危険な症状の一つを表している。呼吸器標的ウイルスがもたらす脅威については、これまでも警告されてきましたが1、SARS-CoV-2ウイルスはかつてない速度で拡散し、我々の健康や経済に世界的に壊滅的な打撃を与えつつあります。私たちは、この危機に取り組むために、複数のアプローチを緊急に必要としています。

このショートコミュニケーションでは、SARS-CoV-2ウイルスに感染した患者の死亡率を減少させるために、天然のバクテリオファージを使用する可能性を強調することを試みます。Covid-19の患者はSARSを発症し、サイトカインストームを媒介とする非定型肺炎2 を引き起こす可能性があります3。

Covid-19の症状におけるバクテリアの意義の可能性
SARS-CoV-2のヒトへの入り口は、ウイルスがその均衡を崩す呼吸器系である可能性が最も高いとされている。

Covid-19患者の間接的な死因は、自然免疫系と適応免疫系の間のミスコミュニケーションかもしれない4。適応免疫反応は、新しい病原体を効果的に攻撃し始めるのに、自然免疫反応よりはるかに長い時間を要する。つまり、自然免疫系だけが感染と戦っている時期があり、この時期に、高いウイルス量に直面すると、自然免疫系の反応が攻撃的になりすぎて、他のシステムにダメージを与えてしまうことがあるのです。ウイルスの増殖により、自然免疫系は炎症物質（体液と炎症細胞）を肺に分泌します。その結果、肺は液体で満たされ、身体のガス交換能力を低下させます4。

死滅し、ウイルスに感染したヒト呼吸器細胞の残骸は、ウイルス感染の副作用である細菌増殖の基質となりうる。この細菌の増殖により、自然免疫系が近くの肺胞にさらに炎症物質を分泌する。5 このプロセスは、ウイルスが肺細胞を攻撃し続けることで加速され、その結果、細菌が餌とする細胞の残骸の基質がさらに作られる。その結果、自然免疫系が肺に過剰な炎症性液体を追加し、ガス交換を阻害して緊急に人工呼吸が必要となり、敗血症を引き起こして死に至ることがある。

SARS-CoV-2が高齢者にとって危険なのは、ウイルスに特異的な抗体の産生が遅れる（あるいは産生されない）ことが原因であると考えられる。Covid-19の免疫に関する最近の詳細なレビューでは、ウイルスに対する宿主の免疫学的反応に関する最新の知見がまとめられており、若年者と高齢者の間で疾患の進行に明らかな差があることが指摘されている4。

免疫老化（免疫機能の低下）は抗体の産生を遅らせる可能性があり、高齢の患者では通常予想される（図1B）6,7。このことが、Covid-19患者に見られる年齢依存の高い死亡率の原因の一部になっているかもしれない（図1A,B）。Covid-19に関するデータはまだ少ないものの、過去にインフルエンザに感染したことがあると、宿主は肺炎球菌のコロニーを獲得しやすくなるという証拠があり8,9、したがって、ウイルス感染がヒト呼吸器系に細菌のコロニーを引き起こすというメカニズムが知られているのである。さらに、他のウイルスについても、ウイルスと細菌の共起がよく知られています10。

図1.
図1.
SARS-CoV-2ウイルスの増殖（赤の曲線）、細菌の増殖（紫の曲線）、宿主の抗体産生（青の曲線）の4つのシナリオにおける理論的な時間経過を示す。(A）ウイルスに対する抗体産生に問題のない若い健康な個体 ...
生態学者はこの過程を "継代 "と呼ぶが、医学者は "二次感染 "という言葉を使う。例えば黄色ブドウ球菌、肺炎球菌（ニューモコッカス）、Aerococcus viridans、Haemophilius influenza、Moraxella catarrhalisはインフルエンザ患者に通常見られる細菌で、他の呼吸器系常在菌と同様に、時に感染を引き起こす病原体に変化する11。

最近のレビューによると、Acinetobacter baumaniiやKlebsiella pneumoniaeなどの細菌感染症がCovid-19患者、特に集中治療室環境で記録されています。二次感染もまた、ステロイド投与と正の相関があった2。

Covid-19に起因する高い死亡率の少なくとも一部は、呼吸器系の細菌感染によるものである可能性があります12,13が、その数についてはまだ正確に推定されていません。また、診療所で受診する患者の数が圧倒的に多いことや、どの患者をどの時点で細菌検査に入れるかの基準により、これらの数について信頼できる推定値を出すことに問題があるのかもしれない。武漢の最近の報告では、死亡した患者の少なくとも50％が二次感染を発症している。12 これらの二次感染の発症に与えられた時間の中央値は17日であるが、時間の幅は非常に大きい。急性呼吸窮迫症候群が発症する前に、細菌感染が定着し始めるというのは、もっともな話である。

インフルエンザなどのウイルスシナリオでは、緑膿菌などの細菌が急速に広がることが知られている14,15。さらに、第一線の自然免疫系の迅速かつ膨大な反応により、肺の構造を変化させ（線維化を引き起こし）、酸素摂取量をさらに減少させて呼吸器組織に永久損傷を与える全身性炎症が引き起こされる。しかし、この反応がSARS-CoV-2ウイルスに対する身体の反応によるものか、あるいは細菌（緑膿菌など）の感染に対する身体の反応によるものかはまだわかっておらず、感染の経過とともに異なる可能性があると推測している。

また、Covid-19については、人体が抗ウイルス抗体を獲得するまでの時間と、高齢者の死亡における細菌の役割の相互関係もまだよく分かっていない。

統合的アプローチの提案
もし、細菌の増殖が、抗体の産生の遅れとともに、コヴィド-19の死亡率に大きく寄与しているとすれば、人体の適応免疫系が抗体を産生するために必要な追加時間は、患者の呼吸器系における細菌の増殖速度を下げることによって得られる可能性があります。肺の中の細菌の増殖を止めることができれば、肺の中の液体の増加率も減少するはずである。ただし、ウイルスの増殖は指数関数的なので、免疫反応を鈍らせるためには、細菌量と同時にウイルス量も減らす必要があるかもしれません。

天然型バクテリオファージの可能性-細菌への直接兵器として
バクテリオファージは、特定の種類の細菌を選択的に攻撃するウイルスで、人間を含む動物細胞には無害である。100年前にFrederick W. TwortとFélix d'Hérelleによって発見され16、地球上の生態系17に広く分布し、ヒトに存在する細菌を含む広い宿主域に存在している18。

バクテリオファージの攻撃は特異的であり、1種のバクテリオファージが1種の細菌（あるいは1種の細菌の特定株）のみを標的とすることが示されている19。この特異性は、この2者の間の「赤い女王」の共進化過程も指し示している20,21。(1) バクテリオファージは感受性細菌に付着し、宿主細菌細胞に排他的に感染する。(3）その後、細菌は破壊され（溶解）、バクテリオファージの新しいコピーが放出され、近隣の同種の細菌にのみ感染する。

このようにバクテリオファージと細菌の相互作用は知られていたが、「抗生物質革命」によって、バクテリオファージとその医療応用に関する研究は長年にわたってほとんど行われてこなかった。抗生物質が細菌感染の主な治療法として採用されたのは、単一の細菌種を特異的に標的とするバクテリオファージとは対照的に、抗生物質が汎用的であるという事実が主な理由です。また、抗生物質は通常、即効性があり、効率的で、比較的安価に製造できるという利点もある。しかし、抗生物質の使用には、いくつかの欠点もあります。さらに重要なことは、抗生物質の使い過ぎによって、細菌が抗生物質に対する耐性を獲得し、抗生物質が効かない「スーパーバグ」23,24が発生する可能性があることである。

現在のCOVID-19パンデミックでは、世界中の入院患者の約70％が治療の一環として抗生物質を投与されています25。このことは、抗生物質耐性菌の出現の危険性をさらに高め、細菌感染と戦うための代替戦略の開発の必要性をより一層高めています。抗生物質とは異なり、バクテリオファージによる治療では、バクテリオファージ自体も耐性菌の発生に適応することができるため、耐性菌の発生をはるかに抑えることができます26。

また、バクテリオファージの存在が、人間の健康や患者の回復にプラスの効果をもたらすことも示唆されており、バクテリオファージが微生物叢の恒常性にある程度関与していることが示唆されています27。例えば、腸に感染して下痢を引き起こす細菌、Clostridium difficileの代替治療法を研究しているグループは、この病原体を死滅させるのに有効な多数のバクテリオファージを特定しました28。バクテリオファージがヒトや動物のモデルに利用されている例や、現在開発中のバクテリオファージを用いたさまざまな生体工学的手法も紹介されています29-31。

ウイルスに対する治療用抗体の迅速な産生に使用されるバクテリオファージ
バクテリオファージが細菌感染に対抗できることが再発見されたのはごく最近のことですが、分子レベルのツールとしての利用が成功し、ノーベル賞受賞につながりました32。

ファージディスプレイと呼ばれる技術を用いると、バクテリオファージは組み換え抗体を素早く作ることができる可能性がある33。この抗体作製技術はMERS-CoV用に開発され、応用に成功した34。ファージディスプレイでは、免疫患者の血清からACE2相互作用をブロックする技術を設計することができた。Yin-Yang biopanning 法は、ファージディスプレイによるモノクローナル抗体の単離に粗抗原を利用する可能性を浮き彫りにしている。この方法のもう一つの利点は、バクテリオファージ・ディスプレイ・ディープLsで作製したモノクローナル抗体をヒト化できることです36。

抗体療法をウイルス性疾患の制御に用いることはすでに検討されており、いくつかの治療法はヒトでの試験が承認されています37。一例として、ProteoGenix社は、ナイーブ抗体ヒトライブラリー（LiAb-SFMAX™, scFv, Fab, IgG）または免疫ヒト抗体ライブラリー（COVID-19生存者の血漿から得られた）をファージディスプレイディープL (https://bit.ly/2LlOsVQ) によってスクリーニングすることにより、治療用抗体の早期発見を開始しています。このことは、治療用抗体創製の加速が非常に可能であることを示しています。

したがって、Covid-19パンデミックの死亡率を低下させるためにバクテリオファージを使用する方法は、主に2つあります。バクテリオファージは、患者の呼吸器官内の細菌数を減少させるために使用することができ、またバクテリオファージディスプレイディープLsは、SARS-CoV-2に対する合成抗体を効率的に製造するために使用することができます（図1D）。

私は、Covid-19患者の治療にバクテリオファージ（呼吸器系の問題を引き起こすことが知られている主要な細菌種を標的とする）のカクテルを使用すること、およびファージディスプレイ・ディープLsを使用して、感染の初期段階でSARS-CoV-2を標的とする合成抗体を作成することの一連の臨床試験を提案する。

バクテリオファージ療法に関するさらなる考察-キラーとしてのバクテリオファージ
呼吸不全を引き起こすことが知られている主要な細菌種を捕食するバクテリオファージをエアロゾルに適用することで、細菌の増殖速度を低下させることができる可能性がある（図1C）。これは、生態学的な被食者-捕食者の調節と同様に、自己調節的に起こる可能性がある。バクテリオファージ集団の指数関数的な成長（主に捕食する細菌の集団によって制限される）により、特に細菌集団がすでに大きく成長している場合、迅速なクリアランスが可能になるはずである。この関係は、Lotka-VolterraまたはKill-the-Winner人口モデルによって記述することができます38-40。

41 バクテリオファージの予防投与は、人工呼吸器関連肺炎の状況下で、抗生物質耐性黄色ブドウ球菌感染動物の肺の細菌負担を軽減し、生存率を向上させました。呼吸器系の問題をよく引き起こす細菌種はよく知られており、特定の細菌種を捕食するバクテリオファージはスクリーニング法によってすぐに特定できるため、必要に応じて、バクテリオファージの選択と最適な標的細菌を専門家グループによって迅速に特定することができます42。必要に応じて、マイクロバイオームの定量的配列解析が使用できる可能性があります43。

この方法が有効であるためには、臨床試験中に満たさなければならない前提がある。(1) 細菌感染症を発症する確率が高いコホートを選択しなければならない。(2）最適な細菌候補を標的とし、その細菌の集団増殖を抑えるのに最も効果的なバクテリオファージを正しく選択することが保証されなければならない。(3) バクテリオファージは、患者の自然免疫系や適応免疫系を阻害しないこと。(4) 患者が使用したバクテリオファージに対する抗体を持たず、また、SARS-CoV-2に対するよりも早くバクテリオファージを除去するための抗体を作らないこと。肺炎系でのバクテリオファージ療法から、生体内でバクテリオファージが細菌を迅速に溶解することで、抗生物質治療と比較して自然炎症反応を増加させないことが分かっている44。しかし、これは抗生物質耐性の問題よりもはるかに深刻ではない。なぜなら、その1つのバクテリオファージの有効性が低下するだけで、バクテリオファージもまた、それに対する耐性を克服するために適応する可能性があるからである。(6）最後に、バクテリオファージは1種類の細菌に特異的であり、バクテリオファージが有益な細菌を傷つける可能性はほとんどありませんが、これはやはり臨床試験で検証されるべきでしょう。ここで注意しなければならないのは、重要な時期に細菌の増殖を抑えることで、その結果、患者がCovid-19感染から回復するための時間をより多く確保することができるということです。

細菌の集団増殖速度を低下させる
抗生物質に対する反応は、予想よりも遅かったり小さかったりすることがあります。これは、抗生物質耐性株と、細菌のバイオフィルム形成によりその領域での抗生物質の拡散速度が遅いことの両方によるものと考えられる46。また、結核のシナリオで肺について示されたように、場合によっては、標的組織への抗生物質の浸透も組織のタイプに依存する47。患者の肺のマイコバクテリア感染部位は、複雑な構造と血管の乏しいことが示されており、このような届きにくい、治療が困難な疾患部位への薬剤分布が阻害され、さらに薬剤濃度が最適でなくなることが指摘されています。このため、バクテリオファージ（患者の呼吸器系に異なる方法で入り込み、抗生物質とは異なる作用を示す）を使用することで、SARS-CoV-2ウイルスに感染した患者の死亡率を低下させる可能性がある。

診療所でCovid-19を標的とした抗生物質を集中的に使用すると、病院内でさらに耐性菌が蔓延する可能性があります。バクテリオファージを使えば、この問題から解放されるかもしれません。また、Covid-19後のシナリオで、この問題を軽減するためにバクテリオファージを使用することに光を当てることができるかもしれません。

合成抗ウイルス抗体の使用によるウイルス負荷の軽減
2つ目のアプローチを成功させるためには、臨床試験中に満たさなければならない前提条件があります。(1）予後が悪く（80歳以上）、ウイルス量が多いコホートを選択すること、（2）人体内のウイルスエピトープとそれ以外のものを標的とする抗体を正しく選択すること、（3）抗体が免疫系の障害（アナフィラキシーショック）を引き起こさないこと、（4）用量と頻度が数学的にモデル化されていること、（5）送達システムが効率的であることです。

知見のギャップ
候補となるバクテリオファージを選ぶ前に、既知の相互作用の可能性を確認するために、注意深く文献調査を行う必要がある。例えば、一部の細菌は、関連するバクテリオファージに曝されるとバイオフィルムを形成することが明らかにされています。ほとんどのバクテリオファージは宿主である細菌を殺しますが、殺さないまま微生物内に生息できるものもあります49。また、最近の研究からの教訓を慎重に踏まえる必要があります。例えば、重篤な呼吸不全を有するCovid-19患者において、複雑な免疫調節障害が観察されています50。

この通信の執筆中に、最初の免疫学的レビューが出版され、著者らは科学界が取り組むべき知識の大きなギャップを明らかにした4。

ハイゲインアプローチ
しかし、もしバクテリオファージ療法を用いた治療法が開発されれば、迅速かつ安価に製造できるため、実用化される可能性が高い。ファージディスプレイディープLからの抗体生産は、生産コストがかかりますが、最近の進歩により、開発は簡単なはずです。また、バクテリオファージは保存や輸送が容易です。バクテリオファージは、SARS-CoV-2のパンデミックを軽減するための実用的なツールになる可能性があると思います。特に、細菌の二次感染や高いウイルス量を持つ患者さんにおいてです。大きな副作用が出る可能性も低く、多くの命を救う可能性を秘めていると思います。自然の美しさは、人を殺すこともあるが、人を救うこともあるのだ。

謝辞
人間の健康と基礎免疫学に関する建設的な議論を提供してくれたAntal Martinecz, Fei-Chih Liu, Urszula Berge, Leon Berge, Carl Morten M Laaneに謝意を表する。Jan LavenderとJodie Burnett-Wrenに特別な謝意を表する。

著者情報
競合する経済的利害は存在しない。

資金提供について
この記事に対する資金提供は受けていない。

記事情報
ファージ（ニューロシェル）。2020年6月；1(2): 60-65.
オンライン公開 2020 Jun 23. doi: 10.1089/phage.2020.0014
PMCID: PMC9041474
PMID: 36147892
マルチン・W・ウォジェウォジッチ、PhDcorresponding author 1 , 2
1Cancer Registry of Norway (Kreftregisteret), Institute of Population-Based Cancer Research, Etiology Group, NO-0304, Oslo, Norway.（ノルウェーのがん登録機関）。
2School of Biosciences, University of Birmingham, B15 2TT, United Kingdom（バーミンガム大学バイオサイエンス学部、バーミンガム）。
著者名Corresponding author.
Address correspondence to: Marcin W. Wojewodzic, PhD, Cancer Registry of Norway (Kreftregisteret), Institute of Population-Based Cancer Research, Etiology Group, NO-0304, Oslo, Norway on.teretsigertferk@cizdowejow.nicram。
著作権 © Marcin W. Wojewodzic 2020; 発行：Mary Ann Liebert, Inc.
このオープンアクセス論文は、クリエイティブ・コモンズ・ライセンス（http://creativecommons.org/licenses/by/4.0）の条件の下で配布されており、原著を適切に引用することを条件に、いかなる媒体においても無制限の使用、配布、複製を許可しています。
PHAGEからの記事。Therapy, Applications, and Researchの記事は、Mary Ann Liebert, Inc.の好意によりここに提供されています。
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