鞭毛の中核をなすタンパク質であるフラジェリンは、宿主細胞が病原体や常在菌に反応するかしないかに重要な役割を果たしている。

鞭毛と呼ばれるらせん状の付属器官を持ち、細胞の運動を可能にする細菌の画像。鞭毛の中核をなすタンパク質であるフラジェリンは、宿主細胞が病原体や常在菌に反応するかしないかに重要な役割を果たしている。

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adi6265

クレジット：Kateryna Kon/science source
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1926年、Journal of Pathology and Bacteriology誌は、あまり知られていないジフテリア研究者、A. T. Glennyの免疫学的メモを掲載した。その出版物の表XLIIIで、彼はジフテリア毒素に対するモルモットの免疫反応に対するカリウムアルミニウムの顕著な効果を報告している(1)。アルミニウムの存在下で毒素を注射された動物は、毒素だけにさらされた動物に比べ、はるかに強固な抗原反応を示した。熱殺菌した細菌抽出物からなる「アジュバント」を追加したところ、同様の免疫原性効果を示すことが他の研究者によって発見された。後にこの現象は、著名な免疫学者チャールズ・ジェインウェイによって、「免疫学者の汚い小さな秘密」(2)と表現された。グレニーがつまずき、ジェインウェイが前面に押し出したのは、適応免疫応答の生成における自然免疫系の重要な役割であった。このような応答がどのようにして生じるのかを理解するためには、自然免疫シグナル伝達がどのように制御されているのかについての深い知識が必要であり、私たちはそれをマイクロバイオームの観点から研究したのである。
現在では、強力な適応応答には自然免疫の活性化が必要であり、多くのアジュバントが自然免疫受容体のリガンドであることが広く受け入れられている(3)。後者は、病原体によって発現される高度に保存された分子パターンと結合するように進化してきたため、パターン認識受容体とよく表現される。しかし、ここにもう一つの小さな秘密がある。これらのモチーフは、ヒトの腸内に棲息する何兆もの微生物によっても産生されており、その大部分は非病原性で、宿主の健康に有益でさえある。自然免疫受容体はどのようにしてこれらのリガンドに反応しないようにしているのだろうか？
レイの研究室では、Toll様受容体5（TLR5）とそのリガンドであるフラジェリンに注目している。TLR5は上皮細胞や免疫細胞で発現し、病原性細菌も非病原性細菌も、運動するためのフィラメントを作るためにフラジェリンタンパク質を生成する。これらのフィラメントが破壊されると、TLR5はフラジェリンと結合し、炎症反応を引き起こす。TLR5とサルモネラのFliC（サルモネラのfliC遺伝子によってコードされるフラジェリンタンパク質）の相互作用はよく研究されているが、この受容体が病原体以外、すなわち "常在菌 "のフラジェリンにどのように反応するかについては、比較的ほとんど知られていない。われわれは、疾患のないヒトの腸管メタプロテオームとメタトランスクリプトームの両方を解析し、関連する常在菌由来のフラジェリンを同定した。
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タンパク質レベルと転写産物レベルの両方において、ヒト腸内のフラジェリンは、ほとんどLachnospiraceae科のメンバーによってのみ作られることがわかった(4)。この分類群は、世界中のヒトのマイクロバイオームに広く存在し、宿主の健康を促進する役割が確立されている(5)。我々は、これらのフラジェリンがFliCによるものと同様の自然免疫応答を引き起こすかどうかを考えた。
この疑問を解決するため、我々はTLR5とヒト腸内メタゲノムに豊富に存在する40種類の常在菌由来フラジェリンとの相互作用を特徴付けた(4)。TLR5-フラジェリン結合アッセイ法を開発し、TLR5活性を評価するためにレポーター細胞で核因子κB（NF-κB）シグナルを測定した。ほとんどの候補において、認識は活性化と相関していた。フラジェリンは受容体に結合するが、炎症反応は誘導されない。
我々はこの反応をTLR5による「サイレント・レコグニション」と呼び、これらの「サイレント・フラジェリン」がどのように自然免疫に認識され、しかし無視されているのかを探った。一般的な腸内常在菌であるRoseburia hominisが産生するサイレントフラジェリンRhFlaBは、我々のアッセイでTLR5と最も強い結合を示したので、これを用いて、TLR5-サイレントフラジェリン相互作用がTLR5-FliC相互作用とどのように異なるかをさらに調べた。ほとんどのサイレントフラジェリンは、TLR5の活性化に重要であると特徴づけられる領域において、FliCとほぼ同じである（6）。しかし、フラジェリンの主要な相互作用部位を変異させたところ、TLR5との結合に異なる影響が見られた：RhFlaB変異体は結合が完全に失われたのに対し、FliC変異体は野生型と比較して変化が見られなかった(4)。FliC変異体がTLR5との結合に強いことから、FliCにはRhFlaBにはない二次的なアロステリック結合部位が存在することが示唆された。我々はその位置を特定し、サイレントフラジェリンに移植することでその効果を調べた。予想通り、アロステリック結合部位はRhFlaB変異体のTLR5結合能力を回復させた。そして予想外なことに、この部位は野生型RhFlaBのTLR5活性化能を桁違いに向上させたのである。
なぜこの結合部位がTLR5シグナル伝達にこれほど大きな影響を及ぼすのだろうか？その答えを求めて、我々はTLR5活性化の背後にあるメカニズムに注目した。TLR5は活性状態ではホモ二量体であるため、フラジェリンは受容体の二量体化を誘導すると考えられている(7)。そこで我々は、アロステリック結合部位がこのプロセスを促進するかどうかを探った。その努力は思いがけない実を結んだ： FliCによる二量体化は検出されなかったが、細胞表面に存在するTLR5のかなりの部分が、フラジェリン非存在下では二量体として存在していることを発見した(4)。FliCのアロステリック部位は、これらのあらかじめ形成された二量体への結合を仲介している。その結果、沈黙のフラジェリンは、FliCのアロステリック部位を備えていない限り、二量体のTLR5と結合することができない。従って、TLR5二量体を回避することで、サイレントフラジェリンは受容体の活性化を回避することができる。
サイレントフラジェリンの発見は、自然免疫受容体が常在菌からのリガンドを許容する一つの方法を示している。これらの発見を明確にするため、ヒト腸管におけるサイレントフラジェリンの有病率を調べた。サイレントフラジェリンのリストを増やすために、常在細菌100種近くからフラジェリンを追加スクリーニングし、その後、世界中から集めた1700以上のヒト腸内メタゲノムにおけるそれらの存在量を測定した。その結果、サイレントフラジェリンはどこにでも存在することが明らかになった。しかし、先進工業地域の集団ではその量が大幅に減少している(4)。この減少の要因は不明であり、ヒトの健康への影響も不明である。
明らかになりつつあるのは、ラクノスピラ科のフラジェリンが抗原応答の標的となりうるということであり、炎症性腸疾患（IBD）をはじめとする疾患状態では、こうした応答が過剰に発現している(8, 9)。IBDで上昇する抗体は、TLR5を強く刺激するフラジェリンやサイレントフラジェリンを標的とする。しかし、このプロセスにおけるTLR5の役割はよくわかっていない。注目すべきことに、IBDの有病率は先進工業国で非常に高く(10)、これらの集団におけるサイレントフラジェリン量の減少と相関している。
1989年のJanewayの発言以来、自然免疫がどのように適応反応を高めるかについて、多くの知見が得られている。ワクチンアジュバントは、この関係が公衆衛生にどのように利用できるかを長い間示してきたが、常在細菌叢に対する抗原反応は、この関係が有害にもなりうることを示している。自然免疫受容体と微生物叢の相互作用について、計算生物学と分子生物学の両方の手法を駆使して研究を続けている(11)。
参考文献と注釈
1
A. T. Glenny、C. G. Pope、H. Waddington、U. Wallace、J. Pathol. Bacteriol. 29, 31 (1926).
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2
C. A. Janeway Jr., Cold Spring Harb. Symp. Quant. 54, 1 (1989).
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3
R. L. Coffman, A. Sher, R. A. Seder, Immunity 33, 492 (2010).
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4
S. J. Clasenら、Sci. Immunol. 8, EABQ7001 (2023).
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バイオグラフィー
Credit: ブリギッテ・セーラー/マックス・プランク生物学研究所
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グランプリ受賞者
サラ・クラーセン
アリゾナ大学（ツーソン）で学士号を、ジョンズ・ホプキンス医科大学（ボルチモア）で博士号を取得。現在、ドイツ、チュービンゲンのマックス・プランク生物学研究所のルース・レイのマイクロバイオーム科学部門の博士研究員。常在細菌叢に対する免疫応答を研究している。www.science.org/doi/10.1126/science.adi6265
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写真 スティーブン・オゴーマン
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ファイナリスト
クリストファー・J・スチュワート
クリストファー・スチュワートはノーサンブリア大学で学士号と博士号を取得。ベイラー医科大学にて博士研究員課程を修了後、2018年よりニューカッスル大学トランスレーショナル・クリニカル研究所にて研究活動を開始。彼の研究は、早産児の腸内における微生物と宿主の相互作用に焦点を当てており、基礎微生物学と実験的オルガノイドコカルチャーシステムを組み合わせた臨床サンプルのマルチオミック解析を用いて、健康促進のための疾患バイオマーカーと標的治療介入を開発している。www.science.org/doi/10.1126/science.adi6318
写真 クリストフ・タイス
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ファイナリスト
クリストフ・タイス
ボン大学、イェール大学、チューリッヒ工科大学で学士号、ワイツマン科学研究所で博士号を取得。大学院修了後、2018年よりペンシルバニア大学ペレルマン医学部微生物学教室で研究室を開始。環境因子、腸内細菌叢、免疫系、代謝、脳の多面的な相互作用を研究している。www.science.org/doi/10.1126/science.adi6329
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