宿主免疫と免疫療法応答におけるマイクロバイオーム細菌の影響因子

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宿主免疫と免疫療法応答におけるマイクロバイオーム細菌の影響因子

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(24)00133-2?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS2666379124001332%3Fshowall%3Dtrue

Yeganeh Yousefi
ケリー・J・ベインズ
サマンマレキヴァレキ
オープンアクセス掲載:2024年3月27日DOI:https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2024.101487

要約
腸内細菌叢は抗腫瘍免疫に影響を及ぼし、免疫チェックポイント阻害薬（ICI）に対する反応を誘導したり阻害したりする。そのため、マイクロバイオームの特徴はICIに対する患者の反応性の予測/予後のバイオマーカーとして研究されており、マイクロバイオームに基づく介入はICIと併用する魅力的な補助療法である。特定の腸内常在細菌は免疫療法の効果に影響を及ぼす可能性がある。しかし、これらの細菌が抗腫瘍免疫やICIに対する反応性にどのように影響するかについての作用機序は完全には解明されていない。とはいえ、細菌を用いた初期の治療戦略では、さまざまな方法によって腸内細菌叢を標的とすることで、ICIの有効性を高めることができ、その結果、多様ながん患者において臨床効果が改善することが実証されている。したがって、免疫療法に対する微生物叢主導の反応メカニズムを理解することは、特に治療抵抗性の癌患者において、これらの介入の成功を増大させる可能性がある。
図解抄録
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キーワード
腸内細菌叢
免疫療法
免疫チェックポイント阻害薬
糞便微生物叢移植
抗生物質
細菌コンソーシアム
プロバイオティクス細菌
はじめに
消化管（GI）、肺、皮膚など、ヒトのさまざまな組織は、多くの微生物（細菌、ウイルス、真菌、原生動物、古細菌）の棲息地であり、ほとんどの臓器はそれぞれ異なる微生物群集を有している1,2。マイクロバイオームの構成や機能性は個人差があるが、これらの微生物は通常、宿主と共生関係にあり、両者に利益をもたらしている3,4,5。その見返りとして、腸内細菌叢は、栄養素の消化・吸収7,8、ビタミン合成9、腸の病的コロニー形成の防止10など、宿主の様々な生理的プロセスに関与している。さらに重要なことに、宿主の免疫系は、正常な発育と腸の恒常性の維持のために腸内細菌叢に依存している4,11。したがって、恒常的な微生物-宿主相互作用を乱す腸内細菌叢異常症は、アレルギー、12 肥満、13,14,15 糖尿病、16,17,18 炎症性腸疾患、19 癌などの様々な疾患と関連している20,21,22。
腸内細菌叢は、炎症、DNA修復、および安定性に関与するシグナル伝達経路を阻害することにより、発がんに影響を及ぼす可能性がある23。臓器によって異なるが、細菌による発がんは、臓器特異的な細菌叢によって引き起こされる場合と、離れた細菌群集の影響によって引き起こされる場合がある24。一方、肝臓や膵臓などいくつかの臓器では、微生物群集が認識されていないため、細菌成分や代謝産物への曝露がこれらの臓器における発がんに寄与する可能性がある23。対照的に、細菌は、自然免疫の引き金となり、その結果、抗腫瘍免疫応答を促進する様々な免疫細胞上のtoll様受容体（TLR）およびNOD様受容体（NLR）に結合する細菌由来のリガンドを介して、抗腫瘍効果を発揮することができる23,26,27。例えば、TLR1/TLR2に関連するリガンドは、T制御細胞（Treg）を阻害し、その結果、細胞傷害性Tリンパ球の活性が増幅されることが明らかになった。
しかし、放射線療法と化学療法は特異性に限界があり、がん組織とともに健康な組織も傷つける可能性がある32。一方、免疫療法の多くはT細胞を活性化し、がん細胞を排除するが、健康な傍観者細胞はそのまま残す33,34。免疫チェックポイント阻害剤（ICI）は、T細胞上の免疫阻害分子を阻害する免疫療法アプローチの一つである35。特に、リンパ球関連抗原4（CLTA-4）、プログラム細胞死タンパク質1（PD-1）、プログラム細胞死1リガンド1（PD-L1）である。これらの薬剤は、進行がん患者の生存期間を延長する能力によって、がん治療を一変させた。
様々な腫瘍依存的、非依存的メカニズムがICI療法の有効性に影響を及ぼす。腸内細菌叢は、マウスモデルやヒトを対象とした研究において、局所的・全身的な免疫応答を制御する上で大きな影響を及ぼす一因として非常に認識されつつある36,37,38,39,40。例えば、観察研究では、抗生物質治療とICI投与の良好な転帰との間に逆相関が示されており41,42,43,44、腸内細菌叢の完全性と腸で訓練された免疫がICI療法の有効性を制御していることが示唆されている。研究では、腸内細菌叢における特定の細菌の存在量が宿主の免疫応答とICIの有効性に大きく影響することが示されている8,43,45。
一方、ICIに臨床反応を示さないがん患者における細菌組成や存在量は、「好ましくない」微生物叢と呼ばれる47。ルミノコッカス科やビフィズス菌科の細菌を含む好ましい微生物叢を持つマウスは、好ましくない微生物叢を持つマウスと比較して、抗PD-1/PD-L1阻害剤による治療後に優れた反応を示した43,48,49。Routyらは、非小細胞肺がん（NSCLC）、腎細胞がん（RCC）、または尿路上皮がん患者において、腸内微生物群集の多様性が高いことが抗PD-1/PD-L1治療の成功と相関することを示した43。興味深いことに、前臨床試験48,51および臨床試験52,53のエビデンスによると、有益な細菌の治療上の利点は、患者の微生物集団を操作することによって患者に伝達可能であり、それによって患者が反応するようになる可能性がある。先駆的な臨床試験では、糞便微生物叢移植（FMT）とICIを受けた患者が、消化管がん54やメラノーマの治療において、抗PD-1療法に対する抵抗性を克服したり、高い臨床効果を示したことが実証されている。このような臨床の機会から、宿主と微生物叢の相互作用、それらがICI治療に及ぼす影響、そして細菌がICIに対する臨床反応に影響を及ぼすもっともらしいメカニズムを研究することに大きな関心が集まっている。ここでは、がん患者における微生物叢と特定の細菌が、宿主の免疫応答を変化させることによってICIの有効性にどのような影響を及ぼすかを説明し、ICI治療を増強するためにこれらの細菌主導性の免疫応答を標的とする可能性を強調する。
宿主免疫系と微生物とのクロストークがICIの有効性を形成する
腸内細菌叢がICIの有効性に影響を与えるのは、宿主の免疫応答を調節するためであることが、ヒトやマウスを用いたいくつかの研究で示されている43,49,55。免疫刺激効果をもたらす主なメカニズムは2つあり、1つ目はTregやその他の免疫抑制細胞の免疫制御機能を低下させること、2つ目は腫瘍に対する局所および末梢のT細胞介在性免疫を促進することである45。例えば、T細胞の腫瘍への動員を増加させ、活性化を高め、エフェクター機能を強化するのは、Lachnospiraceae、56 Ruminococcaceae、56,57 Oscillospiraceae、50,55,58,59、Akkermansiaceaeなどの特定の細菌科が豊富であることに起因する。
微生物叢が介在する免疫抑制作用は、その細胞壁成分であるリポテイコ酸や代謝産物である短鎖脂肪酸（SCFA）を介して抗がん免疫活性を直接阻害することによって、あるいは腫瘍関連マクロファージやTregの制御能力を増強することによって媒介される61。Gaoらは、フソバクテリウム・ヌクレアタムの腫瘍内注射が大腸がんにおけるPD-L1遮断の効果を改善することを発見したが、フソバクテリウム・ヌクレアタム由来のコハク酸は、CD8+T細胞媒介免疫を障害することにより、大腸がんにおける抗PD-1抗体に対する感受性を低下させるという矛盾した研究結果も明らかにしている62,63。これら2つの研究を合わせると、免疫療法治療の成功には、特定の生物種の有無よりも、微生物叢が果たす特異的な機能がより重要である可能性が示唆される。さらに、ICIの奏効率と腸内微生物の代謝産物の増加との間に相関関係があることも発見されている64。SCFAは腸内細菌叢の代謝活動の主要な供給源であり、ルミノコッカス科、乳酸桿菌科、ビフィズス菌科などの生物により、難消化性食物繊維や糖タンパク質の発酵を介して産生される64,65,66。酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸などのSCFAがICI治療に対する臨床転帰を改善する可能性があることを示す証拠がある67,68。最近の研究によると、糞便中のSCFA濃度が上昇することは、抗PD-1治療に対する長期反応性の改善69、および同治療を受けた際の無増悪生存期間（PFS）の延長に関連する67。これらの微生物とその代謝産物は、ICI治療に対する反応の潜在的なバイオマーカーとして、あるいはICI治療に治療効果をもたらす因子として機能する可能性がある。これらを総合すると、微生物叢とその代謝産物を標的とすることは、腫瘍微小環境を再プログラムし、ICI療法の有効性を改善する成功戦略となりうる。
ICIの結果に影響を及ぼす微生物叢
バチロータ門（ファーミキューテス門）
ラクノスピラ科
Lachnospiraceae科に属するLachnoclostridium属の細菌は、肝硬変やその他の肝疾患に好影響を及ぼすだけでなく、抗炎症作用も有する70。しかし、腫瘍抑制やICI活性への寄与については、十分に解明されていない。最近の研究で、抗PD-1薬（ニボルマブまたはペムブロリズマブ）による治療後に客観的な臨床効果が認められた切除不能肝細胞がん（HCC）患者の糞便サンプルには、ラクノクロストリジウムが豊富に含まれていることが明らかになった（図2；表1）71。レスポンダー患者では、ウルソデオキシコール酸やウルソコール酸などの胆汁酸などの特定の細菌代謝産物の高濃度も、ラクノクロストリジウムの豊富さと関連していた71。抗PD-1療法が奏効したメラノーマ患者でも、この細菌群の濃縮が同様に観察された（図2；表1）72。
表1前臨床試験および臨床試験におけるICI治療の有効性に対するさまざまな細菌ファミリーのポジティブな影響とネガティブな影響
ICI治療の種類癌の種類 ICI治療への影響主要な免疫細胞観察結果参考文献
ラクノクロストリジウム

L. bacterium 3 1 46FAA 抗PD-1 HCC、メラノーマ陽性 CD8+ T細胞浸潤の増強 PFSの改善と全生存期間の延長 Pengら,55 Liuら,62 Hayaseら,65 Temrazら,76 Hakozakiら,77
L. bacterium 5 1 57FAA 抗PD-1 メラノーマ陰性機序不明 PFS短縮 Kimら,65
ルミノコックス科

R. SGB15234

R. SGB14909 抗PD-1

抗CTLA-4 メラノーマ、NSCLC、HCC、GC、CRC 陽性活性CD4+およびCD8+ T細胞レベルの上昇 ICI治療に対するより良い臨床反応、より高いPFS Sivanら,48 Baruchら,53 Pengら,55 Petersら,59 Gongら,60 Cremonesiら,79 Wojas-Krawczykら,83 Carboneら,84 Botticelliら,85
R. obeum

R. gnavus

R. bromii 抗PD-1 メラノーマ、筋浸潤性尿路上皮がん、NSCLC 陰性機序不明 ICI治療に対する非反応者 Davarら,52 Kimら,65 Fitzgeraldら,90
PFSが短い
奏効例では少ない
オシロスピラ科

F. prausnitzii

F. SGB15346 抗PD-1

抗CTLA-4

併用療法メラノーマ、NSCLC、RCC 陽性 CTLA4+Tregの増殖促進、腫瘍内CD8+ T細胞、末梢CD8+ T細胞、エフェクターCD4+ T細胞の上昇 ICI治療の有効性を高める Baruchら,53 Petersら,59 Gongら,60 Hayaseら,64 Kimら,65 Fitzgeraldら,90 Frąkら,95 Romanoら,96 Fuら,97 Dongら,101
F. prausnitzii 抗PD-1 メラノーマ陰性機序不明病態の安定化または進行片山ら103
バクテロイデーテス

B. ovatus

B. dorei

抗 PD-1

抗 PDL-1

抗CTLA-4

併用療法メラノーマ、消化器がん、NSCLC、HCC 陰性末梢性TregおよびMDSCの増加／末梢性サイトカイン応答の低下 PFSの短縮、ICI療法に対する奏効率の低下 Baruchら,53 Gongら,60 Kimら,65 Fukuokaら,78 Leeら,108 Benderら,110 Elsonら,111
バクテロイデーテス

B. caccae

B. fragilis

B. テタイオタミクロン

B. サリエルシエ抗PD-1

抗CTLA-4

併用療法メラノーマ、RCC 陽性腫瘍内のT細胞浸潤の存在と末梢T細胞の頻度を増強 PFS延長早瀬ら,64 Pandaら,112 Louisら,113
アッケシソウ科抗PD-1

抗PDL-1 メラノーマ、NSCLC、 HCC、RCC 陽性樹状細胞をトリガーとして、 Th-1活性化に関連する免疫応答を放出させ、IL-12および IFN-26の産生をもたらす OS期間の延長 Sivanら,48 Davarら,52 Cremonesiら,79 Liら,118 Derosaら,125
抗PD-1 mCRPC 陰性機序不明奏効例で枯渇 Derosa et al.125
コリオバクテリウム科

C. aerofaciens 抗PD-1 メラノーマ陽性メカニズム不明反応患者に多い Davarら,52
ビフィズス菌科

B. adolescentis

B. ロンガム

B. 抗PD-1 メラノーマ、NSCLC、CRC、RCC CD8+T細胞の活性化、Tregの活性化抑制腫瘍の進展抑制 Davarら,52 Olivaら,87 Gaoら,91 Haikalaら,131 Hanら,133
乳酸菌科

抗PD-1

抗PDL-1 メラノーマ、消化器がん、肝細胞癌、NSCLC 陽性乳酸菌を摂取させたマウスにおけるCD8+ T細胞の浸潤の改善 ICI治療の治療成績の上昇 Davarら,52 Gongら,60 Fukuokaら,79 Zhaoら,109 Kawaharaら,143 Rizviら,145 Gihawiら,148
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メラノーマ患者を含む別のヒトコホートでは、抗PD-1治療を受けた患者の糞便サンプル中のLachnospiraceae細菌株3 1 46FAAの存在がPFSの改善に関連することが観察された（図2；表1）59。一方、Lachnospiraceae細菌株5 1 57FAAの濃度が高い群では、疾患進行のリスクが増加した（図2；表1）。 59 さらに、ICI反応者から採取したFMTと抗PD-1療法を併用することで、難治性黒色腫患者のPD-1遮断に対する抵抗性を克服できることを示した2つの臨床試験のドナーおよびレシピエントのレスポンダー患者52の両方で、Lachnospiraceaeが検出された。
Lachnospiraceaeがどのようにその効果を引き出すかをさらに理解するために、Zhuらは、進行した皮膚黒色腫患者における腫瘍間Lachnoclostridium属の量と全生存期間（OS）の延長との相関関係が、CD8+ T細胞浸潤の亢進によって説明される可能性があることを示した（表1）56。これらの臨床研究は、ICI、特に抗PD-1治療を受けた患者の糞便サンプルにおけるLachnospiraceaeの豊富さが、転帰の改善にプラスの影響を与えることを強調している。LachnospiraceaeがICI治療の効果に影響を与えるメカニズムはまだ不明である。この科の細菌が免疫系やICI治療とどのように相互作用するのか、さらなる調査が必要である。さらに、Lachnospiraceaeのベースライン値からICI治療に対する患者の反応を示す特定のバイオマーカーを確立することで、個々の患者の治療計画をカスタマイズするのに役立つ可能性がある。
ルミノコッカス科
73。ルミノコッカス科はまた、酢酸やプロピオン酸などのSCFAの生成にも重要な役割を果たしている74。NSCLC患者の糞便サンプルについて16s rRNA遺伝子配列決定とメタゲノミクス・ショットガン配列決定を用いた2件の独立した研究により、ルミノコッカス属がPFSの短い患者よりも臨床効果の良好な患者で濃縮されていることが示された43,75。ICI反応性におけるこの細菌ファミリーの有益な影響は、メラノーマ、46,52,55 NSCLC、43,75 HCC、73および大腸がんを含むいくつかのがん種で報告されている（図2；表1）76、同様に、メラノーマ患者におけるルミノコッカスの存在は、イピリムマブ（抗CTLA-4）とペムブロリズマブの両方による治療に対する反応性の予測因子であることが示されている（表1）。 50,52 ベースラインのバチロタ優勢微生物叢（ルミノコッカス科およびラクノスピラ科を含む）を有するメラノーマ患者は、イピリムマブに対する臨床効果が改善し、OSが延長した（表1）。50 最近の第I相臨床試験の結果はこれらの知見と一致しており、健康なドナーFMTによる治療とニボルマブまたはペムブロリズマブ治療が奏効したメラノーマ患者において、ルミノコッカス科SGB15234およびSGB14909の存在が増加したことが示された（表1）。 46 この予測優位性は、NSCLC患者（n＝70）、NSCLC患者（n＝14）、胃がん患者（n＝24）の糞便サンプルを分析した2つの独立した研究でも実証され、ルミノコッカス属菌が濃縮された患者はPD-1遮断に対して強固な臨床反応を示したことが確認された（図2；表1）77,78。HCC患者を対象とした別の研究では、カムレリズマブ（抗PD-1）治療によりレスポンダー患者にルミノコッカス属菌が濃縮された（図2；表1）。 73 ヒトの臨床研究に加えて、ヒトの大腸がん腫瘍の異種移植の検討から、特定のバチロータ科のメンバー、特にラクウノスピラ科とルミノコッカス科の存在と、ケモカイン（C-Cモチーフ）リガンド5（CCL5）と20、CCL20、CXCモチーフケモカインリガンド（CXCL）11を含むT細胞誘引性ケモカインの産生との間に相関関係があることが明らかになった（図1；表1）。 79しかしながら、担癌マウスにおけるこれらのケモカインの発現は抗生物質投与後に顕著に減少したことから79、大腸癌におけるケモカインの主要な誘導因子は常在菌であることが示唆される。
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図1抗腫瘍効果または腫瘍進行効果の基礎となる微生物関連メカニズム経路
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図2細菌集団とICI治療の結果との関連性
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50,80。SCFAとICI反応性の間に確立された相関関係67,69、およびRuminococcaceaeがSCFAの有意な産生者であるという事実にもかかわらず、ICIの結果に対するこの細菌の有益な影響がSCFAに直接関係していることを示唆する証拠は限られている81。
一方、Ruminococcus obeumのようないくつかのルミノコッカス属細菌の存在量の増加が、転移性黒色腫における抗PD-1免疫療法に対する反応性の欠如と関連していることを示す相反する知見もある（図2；表1）。 49 別のメラノーマ研究では、Ruminococcus gnavusレベルの上昇がPFSの短縮と相関することが示された（図2；表1）59。Ruminococcus bromiiとRuminococcus unclassifiedもまた、抗PD-1療法に反応したNSCLC患者において有病率が低いことが観察された（図2；表1）。 82,83,84,85同様に、Pederzoliらは、抗PD-1療法に反応しなかった筋浸潤性尿路上皮がん患者では、R. bromiiの有病率が高かったと報告している（図2）86。したがって、ICI療法に対するルミノコッカス属菌種のさまざまな影響を同定し、その特徴を明らかにすることは、がん患者の腸内マイクロバイオームにおけるこれらの細菌の存在量と組成に基づいて治療反応を予測するバイオマーカーの開発を支援する可能性がある。
これまでの研究を総合すると、ルミノコッカス属細菌は、様々ながん種において抗PD-1または抗CTLA-4治療に反応する患者においてより多く存在することが示されており、ICI治療の治療補助因子としての可能性がある。最近のヒト試験（NCT03817125）では、転移性黒色腫の患者14人を対象に、バンコマイシンを投与した後、ルミノコッカス菌を濃縮した細菌群集と抗PD-1を併用する治療をファーストラインとして行った87。これらの所見は、患者が細菌ベースの介入を受ける場合、特に限定的なコンソーシアム療法の文脈では、これまでの抗生物質治療が有害である可能性を示唆している87。したがって、患者の健康を危険にさらすことなく微生物叢を調整する最も効果的で安全なアプローチを特定するためには、さらなる研究が不可欠である。
オシロスピラ科
Oscillospiraceae（オシロスピラ科）には、Faecalibacterium（フェカリバクテリウム）属が含まれ、3つの種から構成されている： F. longum、F. butyricigenerans、F. prausnitziiの3種からなるFaecalibacterium属が含まれる89。16S rRNA遺伝子の塩基配列決定とメタゲノム解析を用いた研究では、F. prausnitziiがヒトの腸内に非常に多く存在し、細菌集団全体の5～15％を占めることが同定されている90。いくつかの観察研究では、Oscillospiraceae、特にF. prausnitziiの多さは、黒色腫患者におけるICI反応や有害事象の減少と正の相関があると結論づけている（図2；表1）50,91。例えば、Faecalibacterium属のベースライン濃縮は、転移性黒色腫における抗CTLA-4に対する陽性反応と関連していた（表1）。 50,68 メラノーマ患者を対象とした他の研究では、抗PD-1、抗CTLA-4、またはその両方を併用した治療中に、Faecalibacterium spp（特にF. prausnitzii）の濃度が高い患者ほど、臨床転帰が良好であることが示されている（図2；表1）。
フェカリス菌は、Tregの増殖を刺激し、インターロイキン（IL）-10やIL-33（図1）などのサイトカインの放出を促進することが分かっており、腸内の抗炎症因子のバランスを維持するのに役立っている。興味深いことに、進行した皮膚黒色腫の患者から採取した末梢血単核球のex vivo検査では、TregはCTLA-4が高濃度であり、イピリムマブによる枯渇の影響を受けやすい可能性があることが示された（表1）96。これらの結果から、フェカリス菌はCTLA-4+ Tregの拡大を誘導することで、抗CTLA-4治療の効果を増強する可能性があり、抗CTLA-4治療の効果を高めるアジュバントとして使用できる可能性が示唆される。さらに、フェカリス菌の量が多い患者は、T細胞上の誘導性T細胞共刺激因子（ICOS）の発現の増加を示し、これはがん患者におけるイピリムマブ治療の有効性を示すバイオマーカーとなりうることが報告されている50,97。
抗CTLA-4に加え、フェカリス菌が抗PD-1治療の効果を高めることが報告されている。Gopalakrishnanらは、Faecalibacterium由来の作用が、抗PD-1治療の有効性を高めるサイトカイン濃度の上昇とともに、免疫細胞（腫瘍内CD8+ T細胞、末梢CD8+ T細胞、エフェクターCD4+ T細胞など（図1；表1））の頻度の上昇に関連することを示した55。しかし、ある研究では、抗PD-1治療を受けたIII期またはIV期の皮膚黒色腫患者において、ベースライン時のF. prausnitziiの存在量が増加すると、病勢が安定するか悪化するかのどちらかになると報告している（図2；表1）98。免疫療法反応に関与する主要な生物種に関する研究結果のばらつきは、限られたサンプルサイズ、微生物叢解析に用いた方法、および研究した集団のばらつきに起因している可能性がある。
乳酸菌科
乳酸菌の仲間は免疫調節特性を示し、プロバイオティクス菌株として頻繁に使用されている99。メラノーマ、腸がん、膀胱がんを対象とした前臨床研究では、L. johnsoniiを単コロニー化したマウスは抗CTLA-4に対してより高い反応性を示したことが報告されている（図2）。100 植物由来のステロイド性サポニンであるジオスゲニンは、L. 属の集団を濃縮することにより、B16メラノーマ腫瘍担がんマウスを抗PD-1に対して感作した（図2）。 101 黒色腫患者を対象とした2つの臨床研究では、抗PD-1/PD-L1治療が奏効した患者では、乳酸桿菌属の存在量が多いことが報告されている（表1）49,55 Peng氏らはまた、抗PD-1/PD-L1治療が奏効した進行期消化器がん患者では、同じ治療が奏効しなかった患者と比較して、糞便サンプル中の乳酸桿菌の存在量が多いことも示した（図2）。 102 同様に、抗PD-1に反応したHCCおよびNSCLC患者は、非反応者と比較して、腸内マイクロバイオームにおける乳酸桿菌の存在量が多かった（図2；表1）。 73,103。ラクトバチルス属の多さがICIの有効性の低下と関連することを示唆するエビデンスはないことから、この細菌はICI治療の成功を予測するバイオマーカーとなる可能性があり、ICI治療の有効性におけるラクトバチルス属の役割を前向きに確立するために、より多くの臨床研究が必要であることを強調している。
抗腫瘍免疫を形成し、最終的にICI治療の有効性を高める乳酸菌の免疫調節的役割について、いくつかの研究が行われている。マウス樹状細胞（DC）と生きた乳酸桿菌株や乳酸桿菌種を共培養すると、炎症性サイトカインの誘導や共刺激分子の発現を通じて、これらの細胞の成熟が促進された104。L.カゼイを摂取させたマウスでは、免疫応答が亢進し、IFN-γとグランザイムBの産生が増加した。最近、研究者らはL. rhamnosus GG（LGG）をマウスに投与し、CD8+ T細胞の活性化の増加は、DCの関与に依存しており、より正確には、これらの細胞の表面にTLR2が発現している必要があることを観察した107。このTLR2に依存した免疫調節作用の誘導機構は、ビフィズス菌のある株でも観察されている108。以前の研究105,106とは異なり、LGGの投与は、より臨床的に適切な結果を得るために、腫瘍がすでに形成された後の治療アプローチとして用いられた。最近の前臨床研究で、L. kefiranofaciens ZW18（ZW18）の経口投与が、メラノーマに対する抗PD-1療法の効果を効果的に増強することが明らかになった。
興味深いことに、PD-1阻害剤を投与したマウスにZW18を補充すると、腸内細菌叢の組成が最適化され、Akkermansia、Prevotellaceae_NK3B31 group、Muribaculumのレベルが有意に上昇した109。同様に、ZW18は、CD8+ T細胞の浸潤を増加させ、腫瘍組織におけるIFN-γの発現を高めることによって、メラノーマに対するPD-1阻害剤の治療効果を改善する可能性がある109。さらに、Benderらは、L. reuteriの経口投与がマウスにおけるメラノーマ腫瘍の増殖を抑制し、抗PD-1および抗CTLA-4による治療の効果を高めることを発見した110。この細菌であるL. reuteriは腫瘍組織に定着し、インドール-3-アルデヒド（I3A）を産生し、CD8+ T細胞において特定のシグナル伝達経路であるアリール炭化水素受容体（AhR）を活性化する。この活性化により、IFN-γとグランザイムBの産生が増加する111。この研究では、腸内細菌叢が、免疫反応や免疫療法の効果に対する間接的な影響として知られている以外にも、腫瘍微小環境に移行することにより、腫瘍免疫やICI療法に対する反応に直接影響を与えることができるという仮説を提唱している。さらに、異なる分子化合物によるAhRの活性化は、腫瘍抑制と腫瘍促進を含む対照的な結果をもたらす可能性がある111。これらの観察結果は、腫瘍免疫におけるAhR活性化の関与が、特定のリガンドに依存していることを示している110,111。したがって、これらの結果は、腫瘍組織における細菌リガンドとAhR間の情報伝達を調べることの重要性を強調している。CD8+T細胞内のAhR活性化に対する微生物叢由来のリガンドの影響を解明することは、腸内細菌叢と免疫系との複雑な関係の理解を深めるだけでなく、抗腫瘍免疫を増強し、がん治療の転帰を改善するための新規治療標的の同定にも役立つ可能性がある。全体として、プロバイオティクスは多くの前臨床試験において治療介入としての可能性を示しているが、臨床応用を正確に特定し、その有効性と安全性を確認するためには、さらなる調査が不可欠である。
バクテロイデーテス門（Bacteroidetes）
バクテロイデーテス門
バクテロイデーテス門にはグラム陰性菌と嫌気性菌が含まれ、そのほとんどはヒトの腸内に存在するバクテロイデス属の細菌である112。バクテロイデーテス門は、ヒトの腸内でバチロタ門に次いで2番目に多い細菌門である113。いくつかの研究では、抗生物質の全身投与によってこの割合が乱れ、バクテロイデス門がバチロタ門よりも増加することが報告されている。バクテロイデス属は宿主の免疫系と広範な相互作用を持つことが報告されており、宿主の免疫応答や恒常性に影響を及ぼす可能性がある。Liangらは、バクテロイデーテス属細菌の濃度が高いメラノーマ患者では、免疫療法に対する奏効率が低いことを明らかにした116。抗PD-1/PD-L1治療に良好な反応を示した消化器がん患者は、非反応患者よりもバクテロイデス属の濃度が低かった（図2）102。これまでの知見と一致して、IIIB期またはIV期のNSCLCと診断された患者は、抗生物質の使用後にバクテロイデス属の存在量が増加し、抗生物質による治療を受けていない患者は、全群のPFS（14. また、抗PD-1抗体による治療を受けた肝細胞癌患者のコホートにおいても、PFSが短かった非応答患者の腸内細菌叢におけるバクテロイデス属細菌の増加が認められた（図2；表1）118。以前の結果と一致して、抗PD-1抗体、抗CTLA-4抗体、または併用療法を受けたメラノーマ患者の複数の異なるコホートにおいて、バクテロイデス属細菌種は反応性と負の相関があることが示された。その結果、B. ovatus、B. dorei、B. massiliensisは、PFSが短い非奏効例に多く認められた（図2；表1）。
対照的に、いくつかの臨床コホートでは、B. caccae、B. fragilis、および／またはB. thetaiotaomicronが、単剤療法または併用療法を受けている転移性黒色腫患者において免疫刺激作用を誘導できることがわかった（表1）。salyersiaeは、抗PD-1が奏効したRCC患者において高い存在率を示した（図2；表1）120。いくつかの臨床研究によると、消化器がん、102 NSCLC、117 HCC、118および黒色腫を含むいくつかのがん種におけるICIの成功率は、バクテロイデス属の濃縮度と負の相関関係があることが示された50,55,59。バクテロイデス類は末梢のサイトカイン応答を減弱させ、Tregや骨髄由来サプレッサー細胞などの末梢の免疫抑制性免疫細胞の頻度を促進した（図1；表1）55。
多くの臨床研究では、バクテロイデーテス属細菌の存在量と臨床転帰との間に否定的な関連性が示されているが、ある種のバクテロイデーテス属細菌が宿主の免疫系に好ましい影響を及ぼすことが報告されている。例えば、B. fragilisは、宿主免疫系においてCD4+ T細胞を増加させるなどの有益な効果を発揮し、抗腫瘍免疫を改善する可能性がある121,122。Bacteroidetes属が免疫系に及ぼす有益な影響は、大腸におけるその豊富さと一貫性と共に、細菌コンソーシアムでの使用に非常に適した選択肢となっている。バクテロイデス属の多さは奏効率の低さと関連しているが、特定のバクテロイデス属を細菌コンソーシアムに組み込むことで、エフェクター免疫応答を促進し、ICI治療の有効性を高めることができることを示した研究結果もある。大腸がんの前臨床モデルでは、細菌コンソーシアムにバクテロイデス属細菌を加えると、IFN-γ+CD8+腫瘍浸潤リンパ球の頻度が増加し、抗PD-1の有効性にプラスの影響を与えた123。細菌コンソーシアムにバクテロイデス属を組み入れることで、抗腫瘍免疫応答が増強され、最終的に臨床がん患者におけるICI療法の有効性が高まるかどうかを調べるには、さらなる研究が必要である。
疣贅菌叢
アッケマンシア科
Akkermansia muciniphilaはヒトと動物の消化器系で増殖する細菌である。A.muciniphilaは、抗PD-1/PD-L1治療に反応したメラノーマ、49 HCC、73 NSCLC、43,125およびRCC43の患者の糞便微生物叢でより多く検出された（図2；表1）。抗生物質で治療したマウスも、非反応患者のFMTで治療したマウスも、A. muciniphilaの経口投与により抗PD-1治療に対する反応性を回復した43。IFN-α263産生の増加などのTヘルパー-1（Th-1）関連免疫は、PFSと関連した唯一の免疫反応であった（図1；表1）。A.muciniphilaは、IL-12を放出するようにDCを刺激し、腫瘍微小環境への免疫抑制性Tregの動員を減少させることにより、免疫応答の増強に関係している（図1；表1）43。このサイトカインは、CCR9+CXCR3+CD4+T細胞を腫瘍微小環境に動員するのに必要であり、その結果、抗PD-1効果を増加させる（図1）。 43 抗PD-1治療を受けたNSCLC患者の大規模コホートから得られた知見によると、A. muciniphilaの存在は、より高い客観的奏効率とより長いOSに関連することが確認された（図2；表1）48。A. muciniphilaはまた、腫瘍微小環境におけるT細胞のリクルートとIFN-ɣ遺伝子の発現を刺激することができる125。
さらに、A. muciniphilaは、TLR1-TLR2ヘテロダイマーに認識される脂質、ジアシルホスファチジルエタノラミンを細胞膜に産生することで、TLR1-TLR2分子経路を調節することができる126。マウスマイクロサテライト安定（MSS）大腸がんの前臨床モデルにおいて、様々な抗生物質レジームによって変化した微生物叢の組成は、抗PD-1療法に対して異なる反応を示すことが示され、A. muciniphilaが濃縮された抗生物質投与群は、グリセロ脂質の代謝に影響を与えることによって、抗PD-1に対してより良好な反応を示した（図2）。 128 さらに、A. muciniphilaは腸間膜リンパ節の細胞傷害性Tリンパ球を活性化するだけでなく、大腸がんモデルマウスにおいて腫瘍微小環境をリモデリングし、免疫反応を高めることができる129。抗糖尿病薬であるメトホルミンによる治療は、腸内細菌叢の組成を変化させ、A. muciniphilaの存在量を増加させることが示されている130。muciniphilaが優勢な腸内細菌叢は、抗PD-1遮断薬に対する反応が劣ることを示す指標となる可能性があることが最近の研究で明らかになった。同様に、転移性去勢抵抗性前立腺がん患者の16S rRNA遺伝子配列決定とqPCRの結果から、抗PD-1反応者ではA. muciniphilaの濃度が低いことが示された（図2；表1）132。
複数の研究43,49,73,125で、ICI治療後の臨床転帰に対するA. muciniphilaのポジティブな効果が検証されていることを考慮すると、この細菌を予測バイオマーカーと考えるのはもっともである。A.muciniphilaの経口投与は、前臨床モデルで非応答者を応答者に変えることが示されている43。したがって、A.muciniphilaを細菌コンソーシアムに組み込むことは、ICIの有効性を高めるための実行可能な戦略となりうる。というのも、腸内細菌叢中のA. muciniphilaの濃度が低いほど、A. muciniphilaが優勢な腸内細菌叢と比較して、優れた応答が証明されているからである125。
放線菌門
コリオバクテリウム科
コリオバクテリア科のコリンセラ属はグラム陽性で嫌気性であることが確認されている133。Matsonら49は、抗PD-1治療に反応したメラノーマ患者においてC. aerofaciensがより豊富であること、C. aerofaciensを含むレスポンダー微生物叢を再構成した無菌マウスは、非レスポンダーからのFMTを受けた動物と比較してT細胞の活性化が増強され、その結果、抗PD-1活性が増強され、腫瘍増殖が減少することを見出した（図2；表1）49。
T細胞活性化の促進に加えて、C. aerofaciensの増殖は、IL-17A、CXCL1およびCXCL5ケモカインの産生を増加させることにより、炎症性環境を促進する134。さらに、CACO-2大腸がん細胞株において、C. aerofaciensは、ZO-1や閉塞を含むタイトジャンクションタンパク質の発現を低下させ、腸管透過性の増加につながった134。したがって、C. aerofaciensの様々な免疫調節作用から、この細菌のICI活性に対する意義を特定するためには、さらなる研究が必要である。
ビフィズス菌科
ビフィズス菌と乳酸桿菌は、市販のプロバイオティクスとして利用されている主な微生物である137。いくつかの研究から、ビフィズス菌の存在が免疫介在性腫瘍の抑制とICI治療の有効性の向上に関連することが示された（表1）。この細菌はTACマウスと比較してJAXマウスで顕著に高い割合で見つかり、抗腫瘍T細胞反応の増強に関連していた48。
ビフィズス菌は、RCC、86 大腸がん、100 転移性黒色腫、48,49 NSCLC、82,108 およびトリプルネガティブ乳がん（TNBC）を含む様々なタイプのがんにおけるICI治療の有効性の増強に関連している（図2；表1）。100 ビフィズス菌 EDP150 株の臨床試験では、転移性 MSS 結腸直腸がん患者において、ペムブロリズマブとの併用による経口摂取が安全で忍容性が高いことが示された。メカニズム的には、この併用療法はCD8+ T細胞の活性化を促進し、腫瘍微小環境内のTregの活性化を抑制することにより、腫瘍の進行を抑制した（図1；表1）139。メラノーマを有するマウスを用いた前臨床試験では、ビフィズス菌を単独治療として経口投与することにより、PD-L1単独治療と同程度のレベルまで腫瘍の制御が促進されることが示された。この併用療法はPD-L1治療の有効性を強化し、腫瘍の拡大をほとんど排除した48。
さらに、抗PD-1治療後の臨床転帰が良好なメラノーマ患者では、B. adolescentisとB. longumが濃縮されていた（図2；表1）49。興味深いことに、B. longumを含むレスポンダー糞便微生物叢を無菌マウスにコロニー形成させると、レスポンダー微生物叢が腫瘍の増殖を抑え、抗PD-1活性を高めることが示され、これらの臨床結果が検証された49。NSCLCと診断された人の腸内細菌叢サンプルを詳細に解析したところ、抗PD-1治療後に良好な転帰を示した人は、B. bifidumがかなり豊富であることが明らかになった（図2；表1）108。4T1 TNBCモデルを用いた別の前臨床研究では、B. longum RAPOと抗PD-1を併用すると、抗がん免疫応答が改善する可能性が示唆された138。B. longum RAPOと抗PD-1の併用療法を受けた群では、脾臓のCD8/CD4 T細胞比の上昇と腫瘍内のNK細胞レベルの上昇が観察された。さらに、併用治療を受けたグループでは、腫瘍関連マクロファージが減少し、抗腫瘍サイトカイン（IFN-γとTNF-α）が増加した138。
ビフィズス菌が抗腫瘍反応を高める役割を果たすメカニズムについては、多くの研究が行われている。Sivanらは、B16-SIY黒色腫腫瘍を有するマウスにビフィズス菌を経口投与すると、DCの機能が変化し、その結果、腫瘍組織へのCD8+ T細胞の浸潤が促進され、抗PD-L1療法に匹敵するレベルまで腫瘍制御が改善することを発見した48。この結果は、ビフィズス菌とIFN-α産生亢進を関連づけた先行研究の結果140,141,142,143と一致する。さらにLeeらは、マウスの腫瘍サイズ縮小におけるビフィズス菌の特定株と抗PD-1阻害剤の協同作用が、TLR2に依存するIFN-γシグナル伝達に依存していることを発見した（図1）。この研究では、がん治療におけるビフィズス菌の株特異的な相乗効果を決定する重要な因子は、ペプチドグリカンを介したIFN-γシグナル伝達経路であることが判明した108。さらに、ビフィズス菌は抗原の交差反応性によっても腫瘍の増殖を妨げることができる。エピトープSVYRYYGL（SVY）はB. breveによって発現され、モデル新抗原であるSIYRYYGL（SIY）と交差反応性を示すため、SIYを発現する腫瘍はT細胞を介した破壊を受けやすくなる。その結果、B.ブレーベを欠損させたマウスでは腫瘍の増殖が増加する144。
Magerらによる包括的な代謝解析の結果、ビフィズス菌が産生する代謝産物であるイノシンが抗腫瘍能を増強し、様々ながんにおいて抗CTLA-4の効果を増幅することが明らかになった100。この改善は、T細胞特異的なアデノシン2A受容体A2ARシグナル伝達を介して起こる（図1）。これらの観察結果を踏まえると、抗PD-1療法を受けているメラノーマ患者は、ビフィズス菌のような有益な細菌にとって好ましい生息環境を提供する、植物に含まれるフルクタンの一種であるイヌリンの摂取から大きな恩恵を受ける可能性がある146。
結論
宿主微生物叢が自然免疫細胞および適応免疫細胞の双方と相互作用していることは広く認識されている。これらの相互作用は、自然免疫細胞の機能や適応免疫細胞の抗腫瘍能に影響を及ぼす147。その結果、微生物-宿主免疫系のクロストークは、腫瘍微小環境内の免疫反応を変化させ、ICI治療の有効性に影響を及ぼす。微生物に基づく介入は、FMT研究を筆頭に、最も臨床的成功を収めている46,52,53。これらの研究はまた、ICIのような主流の腫瘍学的治療の補助療法としてのマイクロバイオーム介入の可能性を強調している。しかし、これらの治療法の主な作用機序はまだ解明されていない。FMT後の新しい宿主における新しいバイオームの生着成功に影響する因子を理解することも重要である。FMT＋抗PD-1療法を受けたメラノーマ患者を対象とした我々の最近の臨床試験では、肥満度やα多様性といった宿主の特徴が、FMTレシピエントにおける生着や治療の成功に影響を及ぼす可能性があることが示された。
本総説では、抗腫瘍反応とICI治療の有効性に影響を及ぼす必須細菌と微生物叢に由来するメカニズムに焦点を当てた様々な前臨床および臨床研究を紹介した。さらに、バチロタ/バクテロイデス比の上昇、A. muciniphila、およびプロバイオティクスのICI治療の結果形成における役割と、今後の研究や治療戦略への潜在的な影響についても概説した。抗生物質療法、プロバイオティクスの摂取、FMT、細菌コンソーシアムなど、腸内細菌叢とICIを統合する治療アプローチは、腸内細菌叢とその代謝産物がICI治療の強力な補助剤として登場する道を開く可能性がある（図3）。
図のサムネイルgr3
図3腸内細菌叢を改変するための戦略と、それらが免疫応答およびICIの有効性に及ぼす影響
キャプション
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マイクロバイオーム研究の次のフロンティアは、正常組織に対する毒性を増加させることなく抗腫瘍免疫を活性化できる最適な免疫刺激性コンソーシアムをデザインすることである。Lachnospiraceae、56 Ruminococcaceae、56,57 Oscillospiraceae、50,55,58,59、Akkermansiaceae43のような特定の細菌ファミリーは、免疫刺激性の特徴を持ち、ICI治療後のレスポンダーがん患者で濃縮されることが多い。しかし、ICI治療の成功率を高めるためには、特定の生物種の有無ではなく、特定の機能を中心に将来の微生物に基づく治療法をデザインすることが重要である。この理論は、臨床におけるFMTの初期の成功が、限定されたコンソーシアム製品よりも支持されている。
腫瘍学におけるマイクロバイオーム研究の主な限界は、機能よりも細菌組成に焦点が当てられていることと、腫瘍反応に関連する重要な細菌の検出に一貫性がないことが予想されることに起因する。この一貫性の欠如の原因としては、地域や人口の違い、生活習慣の違い、限られた患者サンプルサイズなど、様々な要因が考えられる。さらに重要なことは、サンプル採取、配列決定技術、データ解析手法のばらつきがマイクロバイオームデータに大きな影響を与えることである。33の異なるがん種を対象とした大規模なマイクロバイオーム研究のデータを再分析した最近の発表では、解析に根本的な誤りがあることが判明した148。この分野の矛盾を考慮すると、がん研究におけるシグネチャー予測は、実験的に検証され、前向き臨床試験で検証されるべきである。64,149最後に、機能的な微生物経路やSCFAsのような微生物が産生する代謝産物は、特異的な食生活のような異なる環境因子に曝された異なる地域のレスポンダー患者に共通する特徴である可能性を認識することが極めて重要である。したがって、がん患者に対する次世代の微生物学的介入を開発するためには、これらの重要な因子に焦点を当てた、より前向きな研究が必要である。
謝辞
S.M.V.はOntario Institute of Cancer Research（OICR）から給与を受けた。本研究は、Lotte and John Hecht Memorial Foundationからの助成金およびWeston Family FoundationからS.M.V.への助成金を受けている。
著者貢献
Y.Y.は、本原稿の構想、初稿執筆、文献調査、図表の修正、編集、作成を行った。図表はBioRender.comを用いて作成した。K.J.B.は本文と図表の編集と修正を行った。S.M.V.は構想に貢献し、本文と図表の改訂、編集、最終確認を行い、原稿を承認した。著者全員が本原稿を読み、同意した。
利益宣言
S.M.V.はIMV Inc.の元取締役である。
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がんとマイクロバイオーム-がん、免疫応答、免疫療法における常在細菌叢の影響。
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要旨
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スコープス (190)
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腸内細菌叢は免疫チェックポイント阻害薬の有効性を調節する。
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スコープス（128）
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スコープス (0)
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クロス
グーグル奨学生
デローザL.
ヘルマンM.D.
スパジアーノM.
ハルペニーD.
フィデルレ M.
リズヴィ H.
ロング N.
プロドコフスキー A.J.
アーバー K.C.
チャフトJ.E.
他
進行腎細胞癌および非小細胞肺癌患者における免疫チェックポイント阻害剤の臨床活性に対する抗生物質の負の関連性。
Ann. Oncol. 2018; 29: 1437-1444
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スコープス (588)
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要旨
全文
全文PDF
グーグル奨学生
アーメド J.
クマール A.
パリク K.
アンワル A.
ノールB.M.
プッチオ C．
チュン H．
ファヌッキ M.
リム S.H.
広域抗生物質の使用は免疫チェックポイント阻害薬治療患者の転帰に影響する。
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スコープス (112)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ルティ B.
ル・シャトリエE.
デローザL.
ドゥオン C.P.M.
Alou M.T.
ダイエール R.
フルッキガー A.
メッサウデネ M.
ラウバー C.
ロベルティ M.P.
他
上皮性腫瘍に対するPD-1ベースの免疫療法の有効性に腸内細菌叢が影響する。
Science. 2018; 359: 91-97
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スコープス (3314)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ウィルソン B.E.
ルティB.
ナグリアルA.
Chin V.T.
免疫チェックポイント阻害療法における抗生物質の臨床転帰への影響：観察研究の系統的レビューとメタ解析。
Cancer Immunol. Immunother. 2020; 69: 343-354
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スコープス (89)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
フェスラーJ.
マトソンV.
ガジェフスキーT.F.
がん免疫療法におけるマイクロバイオームの新たな役割を探る。
J. Immunother. Cancer. 2019; 7: 108-115
論文で見る
スコープス (205)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ルーティーB.
レネハン J.G.
ミラー・ジュニア W.H.
ジャマール R．
メッサウデネ M.
デイズリーB．
ヘス C．
アル・K・F
マルティネス＝ギリ L．
Punčochář M.
他
進行メラノーマに対する糞便微生物叢移植＋抗PD-1免疫療法：第I相試験。
Nat. Med. 2023; 29: 2121-2132
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スコープス (26)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
稲村和彦
腸内細菌叢はがんに対する免疫調節に寄与する：精密がん治療における新たなフロンティア.
in：がん生物学セミナー. エルゼビア, 2021: 11-23
論文で見る
スコープス (19)
クロスリファレンス
グーグル奨学生
シヴァン A.
コラレスL.
ユベールN.
ウィリアムズJ.B.
アキーノ＝マイケルズK.
アーリー Z.M.
ベニヤミン F.W.
レイ Y.M.
ジャブリ B．
アレグレ M.-L.
他
ビフィズス菌は抗腫瘍免疫を促進し、抗PD-L1効果を促進する。
Science. 2015; 350: 1084-1089
論文で見る
スコープス (2571)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
マトソンV.
フェスラーJ.
バオ R.
チョンスワットT.
Zha Y.
アレグレ M.-L.
ルーク J.J.
ガジェフスキー T.F.
常在細菌叢は転移性黒色腫患者における抗PD-1効果と関連している。
Science. 2018; 359: 104-108
論文で見る
スコープス (1831)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
チャプト N.
ルパージュP.
Coutzac C.
Soularue E.
ル・ルー K.
モノ C.
ボセリ L.
ルティエ E.
カサール L.
コリンズ M.
et al.
ベースラインの腸内細菌叢は、イピリムマブ治療を受けた転移性黒色腫患者における臨床効果と大腸炎を予測する。
Ann. Oncol. 2017; 28: 1368-1379
論文で見る
スコープス (842)
PubMed
要旨
全文
全文PDF
グーグル奨学生
ディズマンN.
メザL.
ベルジュロP.
アルカンタラ M.
ドーフ T.
リョウ Y.
フランケル P.
キュイ Y.
ミラ V.
ラマス M.
他
転移性腎細胞癌におけるニボルマブとイピリムマブの併用と生菌の補充：無作為化第1相試験。
Nat. Med. 2022; 28: 704-712
論文で見る
スコープス (155)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ダバールD.
ドズツェフ A.K.
マッカロクJ.A.
ロドリゲス R.R.
ショーバン J.-M.
モリソン R.M.
デブラシオ R.N.
メンナ C.
ディン Q.
パリアーノO.
et al.
糞便微生物叢移植はメラノーマ患者における抗PD-1療法への抵抗性を克服する。
Science. 2021; 371: 595-602
論文で見る
スコープス (655)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
バルシュ E.N.
ヤングスターI.
ベン・ベッツァレルG.
オルトンバーグR.
ラハトA.
カッツ L.
アドラー K.
ディック-ネクラD.
ラスキン S.
ブロッホN.
他。
糞便微生物叢移植は免疫療法不応性黒色腫患者の反応を促進する。
Science. 2021; 371: 602-609
論文で見る
スコープス (691)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
Peng Z.
Zhang X.
Xie T.
Cheng S.
Han Z.
Wang S.
Ban Z.
Xu X.
Zhu Z.
Zhu J.
抗PD-1抵抗性／難治性消化管癌患者における糞便微生物叢移植の有効性。
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論文で見る
クロスリファレンス
グーグル奨学生
ゴパラクリシュナン V.
スペンサー C.N.
ネジ・L.
ルーベン A.
アンドリュース M.C.
カルピネッツT.V.
プリエト P.A.
ビセンテ D．
ホフマン K．
ウェイ S.C.
et al.
腸内細菌叢はメラノーマ患者の抗PD-1免疫療法に対する反応を調節する。
Science. 2018; 359: 97-103
論文で見る
スコープス (2800)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
Zhu G.
スー・エイチ
ジョンソン C.H.
カーン S.A.
Kluger H.
Lu L.
皮膚黒色腫における細胞傷害性CD8+T細胞の浸潤と患者生存に関連する腫瘍内マイクロバイオーム。
Eur. J. Cancer. 2021; 151: 25-34
論文で見る
スコープス (0)
PubMed
要旨
全文
全文PDF
グーグル奨学生
ゴパラクリシュナンV.
ウェイナー B.
フォードC.B.
セルマン B.R.
ハモンド S.A.
フリーマン D.J.
デニス P．
ソリア J.C.
ウォートマン J.R.
ヘン M.R.
がん免疫療法における微生物治療薬の介入戦略。
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パブコメ
要旨
全文
全文PDF
グーグル奨学生
フランケル A.E.
コフリン L.A.
キム J.
フローリッヒ T.W.
Xie Y.
フレンケル E.P.
Koh A.Y.
メタゲノムショットガンシーケンスと偏りのないメタボロームプロファイリングにより、メラノーマ患者における免疫チェックポイント療法の有効性に関連する特定のヒト腸内細菌叢と代謝物を同定。
Neoplasia. 2017; 19: 848-855
論文で見る
PubMed
クロスレフ
グーグル奨学生
ピーターズ B.A.
ウィルソンM.
モラン U.
パヴリック A.
イザック A.
ウェクター T.
ウェーバー J.S.
オスマン I．
アン・J.
腸内メタゲノム・メタトランスクリプトームとメラノーマ患者の免疫療法反応との関連性。
Genome Med. 2019; 11 (61-14)
論文で見る
スコープス (115)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ゴン X.
シェン L.
Xie J.
Liu D.
Xie Y.
Liu D.
ヘリコバクター・ピロリ感染はがん免疫療法の有効性を低下させる：系統的レビューとメタ解析。
Helicobacter. 2023; 28e13011
論文で見る
スコープス (0)
クロスレビュー
グーグル奨学生
Liu X.
チェン Y.
Zhang S.
Dong L.
腫瘍における腸内細菌叢を介した免疫調節。
J. Exp. Clin. 2021; 40: 221-320
論文で見る
スコープス (39)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
Gao Y.
Bi D.
Xie R.
Li M.
Guo J.
Liu H.
Guo X.
Fang J.
Ding T.
Zhu H.
et al.
Fusobacterium nucleatumは大腸癌におけるPD-L1遮断の効果を増強する。
Signal Transduct. Targeted Ther. 2021; 6: 398
論文で見る
スコープス (0)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
Jiang S.-S.
Xie Y.-L.
Xiao X.-Y.
Kang Z.-R.
Lin X.-L.
Zhang L.
Li C.-S.
Qian Y.
Xu P.-P.
Leng X.-X.
他。
Fusobacterium nucleatum由来のコハク酸は、大腸癌の免疫療法に対する腫瘍抵抗性を誘導する。
Cell Host Microbe. 2023; 31: 781-797.e9
論文で見る
PubMed
要旨
全文
全文PDF
グーグル奨学生
早瀬英明
Jenq R.R.
がんの免疫チェックポイント阻害免疫療法における腸内マイクロバイオームと微生物由来代謝産物の役割。
Genome Med. 2021; 13: 107
論文で見る
スコープス (0)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
キム S.
コビントン A.
パマーE.G.
腸内細菌叢：抗生物質、コロニー形成抵抗性、腸内病原体。
Immunol. Rev. 2017; 279: 90-105
論文で見る
スコープス (435)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ニューサム R.C.
ヤン Y.
ジョビンC.
マイクロバイオーム、消化管がん、免疫療法。
J. Gastroenterol. Hepatol. 2022; 37: 263-272
論文で見る
スコープス (8)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
野村宗弘
長友良和
土井健司
清水淳
馬場和夫
齋藤知行
松本聡
井上和彦
武藤正明
固形がん患者におけるニボルマブまたはペムブロリズマブ治療に対する臨床効果と腸内細菌叢の短鎖脂肪酸との関連。
JAMA Netw. Open. 2020; 3e202895
論文で見る
スコープス（176）
クロスリファレンス
グーグル奨学生
Coutzac C.
Jouniaux J.-M.
パシ A.
シュミット J.
マラルド D.
セック A.
アスバトゥリアンV.
カサール L.
ソルニエ P.
ラクロワL.
et al.
短鎖脂肪酸の全身投与は、がん患者におけるCTLA-4遮断の抗腫瘍効果を制限する。
Nat. Commun. 2020; 11: 2168
論文で見る
スコープス (216)
パブコメ
クロス
グーグル奨学生
ボッティチェッリ A．
ヴェルノッキP.
マリーニ F.
クアリアリエッロ A.
セルベッリ B.
レッデル S．
デル・キエリコ F．
ディ・ピエトロ F．
ジュスティ R.
トマッシーニA.
他
免疫療法治療中の非小細胞肺がん（NSCLC）患者の腸内メタボロミクスプロファイリング。
J. Transl. Med. 2020; 18 (49-10)
論文で見る
スコープス (107)
クロスリファレンス
グーグル奨学生
バジャジ J.S.
ホイーマンD.M.
ハイレモンP.B.
サンヤル A.J.
プリ P.
スターリング R.K.
ルケティック V.
ストラビッツ R.T.
シディキ M.S.
フックスM.
他。
無作為臨床試験：肝硬変患者における乳酸菌GGの腸内マイクロバイオーム、メタボロームおよび内毒素血症の調節。
アリメント。Pharmacol. Ther. 2014; 39: 1113-1125
https://doi.org/10.1111/apt.12695
論文で見る
スコープス (226)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
リー P.-C.
ウー C.-J.
Hung Y.-W.
リー C.J.
チー C.-T.
リー I.-C.
Yu-Lun K.
チョウ S.-H.
ルオ J.-C.
ホウ M.-C.
Huang Y.H.
腸内細菌叢と代謝物は免疫チェックポイント阻害薬治療切除不能肝細胞癌の転帰と関連する。
J. Immunother. Cancer. 2022; 10e004779
論文で見る
スコープス(1)
クロスリファレンス
グーグル奨学生
マッカロク J.A.
ダバーD.
ロドリゲス R.R.
バッジャーJ.H.
ファング J.R.
コール A.M.
バラジ A.K.
ヴェティズーM.
プレスコット S.M.
フェルナンデスM.R.
他
抗PD-1治療を受けたメラノーマ患者における臨床反応と免疫関連有害事象の腸内細菌叢シグネチャー。
Nat. Med. 2022; 28: 545-556
論文で見る
スコープス (137)
パブコメ
クロス
グーグル奨学生
Zheng Y.
Wang T.
Tu X.
Huang Y.
Zhang H.
タン D.
Jiang W.
Cai S.
Zhao P.
Song R.
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腸内細菌叢は肝細胞癌患者における抗PD-1免疫療法への反応性に影響する。
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スコープス (286)
PubMed
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グーグル奨学生
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食物繊維から宿主生理へ：主要な細菌代謝産物としての短鎖脂肪酸。
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スコープス (3587)
PubMed
要旨
全文
全文PDF
グーグル奨学生
箱崎哲
リチャード C.
エルクリーフ A.
細見祐子
ベンライファウイ M.
ミンペン I.
テリス S.
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進行非小細胞肺癌患者における免疫チェックポイント阻害の治療成績と腸内細菌叢との関連。
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スコープス (140)
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グーグル奨学生
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Charafeddine M.
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腸内細菌叢：大腸癌における免疫療法の有望なバイオマーカー。
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スコープス（83）
PubMed
クロス
グーグル奨学生
箱崎毅
リチャード C.
大熊由美子
デローザ L.
エルクリーフ A.
ジットフォーゲル L.
ルーティ B.
細見祐子
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桐田健太
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グーグル奨学生
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胸腺由来の制御性T細胞は、常在細菌叢に対する耐性に寄与している。
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がん患者における食事性微量栄養素、マイクロバイオームの構成と免疫療法の有効性の相互作用。
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スコープス (2)
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バウムガートナー P.
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メラノーマ患者における非古典的単球による生体外制御性T細胞のイピリムマブ依存的細胞媒介性細胞傷害性。
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ICOS/ICOSL経路は、抗CTLA-4療法による最適な抗腫瘍反応に必要である。
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スコープス (188)
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Tomela K.
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Mackiewicz J.
カチュマレク M.
マッキェヴィッチ A.
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ポーランド人患者におけるメラノーマの抗PD-1療法の臨床的転帰は、集団特異的な腸内細菌叢の組成によって媒介される。
Cancers. 2022; 14: 5369
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スコープス (2)
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グーグル奨学生
カ・ミエルチャク-シードレッカK.
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カタラーノ M.
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ラクトバチルス属とビフィドバクテリウム属の免疫に関連する側面の文脈における腸内細菌叢の調節。
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スコープス (24)
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微生物由来のイノシンはチェックポイント阻害剤免疫療法に対する反応を調節する。
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グーグル奨学生
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孟Z.
クエルバン K.
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Jiang S.
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ジオスゲニンは腸内細菌叢を制御することにより、メラノーマに対する抗腫瘍免疫とPD-1抗体の有効性を促進する。
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スコープス (73)
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Zhang X.
Gong J.F.
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消化器癌における抗PD-1/PD-L1免疫療法に対する臨床効果と腸内細菌叢は関連する。
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スコープス (147)
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片山祐輔
山田崇
島本敏彦
岩作正明
金子雄一郎
内野純一
高山和彦
日本人進行非小細胞肺癌患者における免疫チェックポイント阻害薬の有効性における腸内細菌叢の役割。
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スコープス (44)
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スコープス (15)
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ランプリ E.
Spyridopoulou K.
ランプリアニドウ E.
コチアニディスI.
イプシランティス P.
パッパ A.
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ラクトバチルス・カゼイ（Lactobacillus casei）の経口投与により実験的結腸癌モデルで上昇した免疫応答。
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スコープス (51)
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クロス
グーグル奨学生
胡 J.
Wang C.
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Yang W.
Huang H.
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CT26腫瘍マウスへのLactobacillus plantarum経口投与による抗腫瘍免疫効果。
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グーグルスカラー
オーウェンズ J.A.
サイーディ B.J.
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ハンター-チャンS.
バルビアン M.E.
エボカ R.U.
アスキュー・L.
ダービー T.M.
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ラクトバチルス・ラムノサスGGは抗腫瘍免疫応答を制御する。
細胞。Mol. Gastroenterol. Hepatol. 2021; 12: 1311-1327
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スコープス (0)
パブコメ
要旨
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チョ S.-Y.
Yoon Y.
パク C.
ソン J.
Jeong J.-J.
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他
ビフィズス菌は免疫チェックポイント阻害剤との相乗効果でマウスの腫瘍負担を軽減する。
Nat. Microbiol. 2021; 6: 277-288
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スコープス (111)
パブコメ
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グーグル奨学生
Zhao J.
Wang Y.
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ケフィア由来の乳酸菌ケフィラノファシエンスZW18は、腸内細菌叢を調節することにより、抗プログラム細胞死1（PD-1）免疫療法の抗腫瘍効果を増強する。
Food Funct. 2022; 13: 10023-10033
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グーグル奨学生
ベンダー M.J.
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パンデイ S.P.
ローフリン C.R.
シャピラ J.H.
サンチェス L.M.
ラナ M.
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腫瘍内乳酸菌が放出する食餌性トリプトファン代謝物が免疫チェックポイント阻害薬治療を促進する。
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アリール炭化水素受容体（AhR）の腫瘍抑制機能と癌治療標的としてのAhR。
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パブコメ
クロス
グーグル奨学生
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森田進
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須田 W.
杉浦康博
成嶋慎太郎
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元尾一
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CD8T細胞および抗がん免疫の誘導を規定した常在性コンソーシアム。
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スコパス (670)
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アッカーマンシア・ムチニフィラは有望なプロバイオティクスである。
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スコープス (401)
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グーグル奨学生
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進行した非小細胞肺癌患者におけるPD-1遮断に対する臨床効果を予測する腸管アッカーマンシア・ムチニフィラ（Akkermansia muciniphila）。
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スコープス (191)
パブコメ
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グーグル奨学生
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アッカーマンシア（Akkermansia muciniphila）リン脂質は恒常性免疫応答を誘導する。
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クロス
グーグル奨学生
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アッカーマンシア（Akkermansia muciniphila）：代謝および胃腸障害におけるキープレイヤー。
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グーグル奨学生
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Li J.
Jia Y.
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Zhang C.
Kong L.
Liu Y.
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MSS型大腸癌に対するPD-1抗体免疫療法の有効性に、代謝経路を介して腸内細菌叢が影響する。
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スコープス (86)
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クロス
グーグル奨学生
Jiang Y.
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Zheng C.
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Xu G.
Zhou Q.
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Akkermansia muciniphila由来のアセチルトランスフェラーゼは、腫瘍微小環境を再プログラムすることにより、大腸腫瘍の発生を抑制する。
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膵臓がん
PubMed
クロス
グーグル奨学生
Lee H.
Lee Y.
キム J.
An J.
Lee S.
Kong H.
ソン Y.
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メトホルミンによる腸内細菌叢の調節は、高齢肥満マウスの代謝プロファイルを改善する。
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スコープス (131)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ハイカラ H.M.
アントティラ J.M.
マルケス E.
ラーティカイネン T.
イランダー M.
ハカネン H.
アラ-ホンギストH.
サベリウス M.
バルボア D.
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MYC依存性アポトーシスの薬理学的再活性化は、抗PD-1免疫療法に対する感受性を誘導する。
Nat. Commun. 2019; 10: 620-717
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スコープス (57)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ペイファーL.B.
ホワイトJ.R.
ジョーンズC.B.
スロトケR.E.
アーンスト S.E.
モラン A.E.
グラフ J.N.
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エンザルタミドで進行し、抗PD-1（ペムブロリズマブ）による治療を開始した転移性去勢抵抗性前立腺癌患者における治療反応性と関連した消化管内微生物叢の組成。
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論文で見る
スコープス (13)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ハン K.-I.
キム J.-S.
Eom M.K.
イ K.C.
ス M.K.
Kim H.S.
Park S.-H.
Lee J.H.
Kang S.W.
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ヒト糞便から分離された嫌気性放線菌Collinsella acetigenes sp.nov.
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論文で見る
日本人の腸内細菌学的研究(1)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
チェン J.
ライト K.
デイビスJ.M.
ジェラルド P.
マリエッタ E.V.
マレー J．
ネルソン H．
マテソンE.L.
タネジャV.
まれな系統の腸内微生物の拡大が関節リウマチを特徴づける。
ゲノム医学。2016; 8 (43-14)
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スコープス (523)
クロスリファレンス
グーグル奨学生
トーマス A.M.
フィデルM.
ルティB.
クローマーG.
ウォーゴ J.A.
セガタ N.
ジットフォーゲルL.
癌免疫療法のための次世代バイオマーカーとしての腸内オンコマイクロバイオームシグネチャー（GOMS）。
Nat. Rev. Clin. Oncol. 2023; 20: 583-603
論文で見る
スコープス (13)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
シェル M.A.
カルミランツM.
スネルB.
ヴィラノヴァ D.
ベルガーB.
ペッシ G.
ズワーレン M.-C.
デシエール F.
ボーク P.
デルリーM.
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ビフィドバクテリウム・ロンガムのゲノム配列はヒト消化管への適応を反映している。
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日本学術振興会特別研究員
PubMed
クロス
グーグル奨学生
シャルマ M.
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プロバイオティクスの最新動向：ビフィズス菌を中心に。
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論文で見る
スコープス (60)
クロス
グーグル奨学生
Kim H.
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パク S.
Ji G.E.
パク M.S.
Kim S.-E.
ビフィズス菌RAPOと抗PD-1治療の併用療法は、腸内細菌叢の調節と関連して抗腫瘍免疫応答を増強する。
Curr. Dev. 2021; 5: 1131
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要旨
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グーグル・スカラー
マクヘイルD.
フランシスコ-アンダーソンL.
サンディP.
シャリフディンS.
ゴールドバーグ M.
ガードナー H.
アブドゥ M.
カシャップ S.
アルゲタ S.
パラメスワランP.
他
P-325 単一の微生物株EDP1503の経口投与は、腸管を介した自然免疫と適応免疫の活性化を介して抗腫瘍反応を誘導する。
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論文で見る
要旨
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グーグル奨学生
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日本経済新聞 (0)
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グーグル奨学生
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スコープス (83)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
川原毅
高橋俊彦
大石和彦
田中裕之
増田昌宏
高橋慎太郎
高野雅彦
川上達也
福島和彦
金沢秀樹
鈴木貴之
Bifidobacterium longum MM 2の連続経口投与は、マウスモデルにおいてナチュラルキラー細胞活性を増強し、インフルエンザウイルス感染に対する防御系を改善した。
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論文で見る
スコープス (0)
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グーグル奨学生
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イッサーA.
ハベルJ.J.
リー S.
ベル D.R.
ヒッキーJ.W.
チャイサワンウォン W．
グリック・ビーラー J．
スリバスタバ R.
クオ F．
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常在細菌はT細胞の交差反応性を介して抗腫瘍反応を刺激する。
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スコパス (83)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
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サドゥ S.
クマール Y.
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グプタ S.K.
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Lu J.
Puiu D.
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クーパー C.S.
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主要なデータ解析エラーが癌マイクロバイオームの知見を無効にしている。
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スコープス (6)
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クロスフィルム
グーグル奨学生
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ヴルバナックA.
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カレワートC.
デベリウス J.
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スコープス (940)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
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オンライン公開 2024年3月27日
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図1抗腫瘍効果または腫瘍進行効果の根底にある微生物関連メカニズム経路
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図2細菌集団とICI治療の結果との関連性
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