全身性エリテマトーデス患者における糞便微生物移植のDNAメチル化に対する影響

ジャーナル・オブ・オートイミュニティ
オンラインで入手可能 2023年5月11日, 103047
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全身性エリテマトーデス患者における糞便微生物移植のDNAメチル化に対する影響

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0896841123000562?via%3Dihub

著者リンク open overlay panelBo Zhang a b c d 1, Wenhui Zhou a b c d 1, Qianmei Liu a b c, Cancan Huang d, Zhi Hu a b c d, Meiling Zheng a b c d, Yue Xin a b c, Ming Zhao a b c d, Qianjin Lu a b c d
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引用元
https://doi.org/10.1016/j.jaut.2023.103047Get 権利と内容
要旨
全身性エリテマトーデス（SLE）は、自己抗体の過剰産生を伴う多臓器障害を特徴とする、非常に不均一な自己免疫疾患である。腸内細菌叢の多様性の低下や恒常性の乱れは、SLEの病態に関連することが証明されている。これまでの研究で、SLEの治療における糞便微生物叢移植（FMT）の安全性と有効性を検証するための臨床試験が実施されました。今回、SLEの治療におけるFMTのメカニズムを探るため、臨床試験に参加しているSLE患者14名（うち、反応者群（Rs）8名、非反応者群（NRs）6名）を対象とし、末梢血DNAと血清を採取しました。その結果、メチル化基ドナーであるS-アデノシルメチオニン（SAM）の血清中濃度がFMT後に上昇し、Rsではゲノム全体のDNAメチル化レベルの上昇を伴っていることが判明した。さらに、インターフェロンγ（IFN-γ）、誘導ヘリカーゼCドメイン含有タンパク質1（IFIH1）、小胞体膜タンパク質複合体8（EMC8）、トリパーサイトモチーフ含有タンパク質58（TRIM58）のプロモーター領域でのメチル化レベルがFMT処理後に上昇することを明らかにした。一方、NRのIFIH1プロモーター領域のメチル化にはFMT後に大きな変化はなく、RsのIFIH1のメチル化レベルは0週目のNRのそれよりも有意に高いことが示された。そこで、850Kメチレーションチップシーケンス、メタゲノミックシーケンス、メタボロームシーケンスを組み合わせたマルチオミクス解析により、FMTにおける細菌叢-メタボライト-メチル化の関係を検討しました。最後に、ヘキサン酸投与がSLE患者の末梢血単核細胞のグローバルメチル化をアップレギュレートすることを明らかにしました。これらの結果は、SLEのFMT治療後のメチル化レベルの変化を明らかにし、異常な低メチル化の回復という点で、FMT治療の可能なメカニズムを明らかにするものであった。
はじめに
全身性エリテマトーデス（SLE）は、複数の臨床症状を呈する異質な自己免疫疾患である。T細胞の異常な分化、活性化、B細胞から産生される自己抗体の過剰発現など、免疫のアンバランスがSLEの主な特徴である[1]。グルココルチコイドや免疫抑制療法は、副作用を伴うため、治療効果に限界があります。そのため、効果的で安全な生物学的治療薬が模索されており、複数のオミックス研究により、SLEの新規治療法のメカニズムの解明が試みられています。
腸内細菌叢と免疫系の相互作用が明らかになるにつれ、がん、神経疾患、自己免疫疾患におけるマイクロバイオームの重要性が発見されています。SLEにおける腸内細菌叢の異常は、細菌の多様性の低下やFirmicutes/Bacteroidetesの比率の変化など、いくつかの研究で証明されている[2,3]。さらに、SLEの糞便を無菌マウスに与えると、自己免疫の表現型も引き起こす可能性がある[4]。現在、炎症性腸疾患（IBD）[5]、乾癬性関節炎（PsA）[6]、1型糖尿病（T1D）[7]などの免疫疾患に対して、便微生物叢移植（FMT）が前臨床および臨床試験で検討されており、微生物叢標的化戦略として有力であることが証明されました。腸内細菌叢の健全なレパートリーを回復させることは、SLEの治療にもつながる可能性があります。そこで我々は、SLEにおけるFMT治療の安全性と有効性を評価するために、12名の活動的なSLE患者を対象にFMTを治療として行う単群パイロット臨床試験を実施しました。試験中に重篤な有害事象は発生せず、観察されたエンドポイントにおけるSLE Responder Index-4 (SRI-4) の奏効率は42.12%で、Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000 (SLEDAI-2K) のスコアと血清抗dsDNA抗体レベルが有意に減少した [8]. このことから、FMTはSLE患者に対する新規で安全かつ有効な治療法であることが示されました。しかし、FMT療法と免疫系のホメオスタシス反応との相互作用のメカニズムはまだ不明です。
いくつかの研究では、SLEの病因における環境とエピジェネティックな修飾の相互作用に焦点が当てられており、特にDNAメチル化が重要な役割を担っていることが示されている。女性のCD4+T細胞における脱メチル化とCD40Lの高発現は、SLEにおけるジェンダーバイアスを明らかにした [9] 。また、CD4+T細胞における同様のメチル化変化とCD70の過剰発現は、B細胞の活性化とIgG分泌のアップレギュレーションにつながる[10]。インターフェロンの高発現は、SLEの発生に中心的な役割を果たす。インターフェロン遺伝子には、インターフェロン（IFN）誘導タンパク質44様（IFI44L）、インターフェロン誘導タンパク質テトラトリコペプチド反復配列1（IFIT1）、インターフェロン誘導タンパク質テトラトリコペプチド反復配列3（IFIT3）、ミクソウイルス耐性タンパク質1（MX1）などがあります、 また、SLE患者では、シグナルトランスデューサーおよび転写活性化因子1（STAT1）、ユビキチン特異的ペプチダーゼ18（USP18）の欠損、骨髄間質細胞抗原2（BST2）、トリパーサイトモチーフ含有22（TRIM22）が低メチル化しています［11］。過剰なUVBや高塩分食がSLEの低メチル化に関与することが示されている[12,13]。腸内細菌叢とその代謝物は、エピジェネティックな修飾と相互作用しうる重要な環境因子であると認識されている。しかし、FMT療法がSLEの異常なメチル化変化を回復させることによって臨床症状を緩和するかどうかは、依然として不明である。
腸内細菌は短鎖脂肪酸を介してDNAのメチル化を誘導することができ、肥満傾向の人は糖尿病になりやすいとされている[14]。また、FMTはメタボリックシンドローム患者のメチル化に影響を与えることが判明している[15]。同時に、腸内細菌叢のある種の代謝物、例えばS-アデノシルメチオニン（SAM）は、メチル化供与体として機能する[16]。これらの証拠に基づき、我々はSLEにおける異常なメチル化がFMT治療後に変化するかどうかを調査することにした。この結果は、FMTのSLE治療における根本的なメカニズムを示すものであり、SLEにおけるFMTの有効性をより明確にするものである。
セクションの抜粋
研究対象者
先に詳述したように、FMTカプセル（ChiCTR2000036352）で治療するこの単群パイロット臨床試験には、活動性のSLEの被験者が登録された[17]。簡単に説明すると、SLE患者（18～65歳）、欧州対リウマチ連盟（EULAR）/米国リウマチ学会（ACR）2019年分類基準を満たし、従来の治療を遵守しているにもかかわらずSLEDAI-2Kスコアが6以上であるものを対象としました。この研究は、医療技術倫理委員会の承認を得ています。
FMT治療後の血清SAM量とグローバルメチル化について
SAMは、腸内細菌叢によって様々な方法で制御されるメチル化供与体である[19]。DNAメチルトランスフェラーゼ（DNMT）の触媒作用により、DNAのシトシンは選択的にメチル化され、主に5-メチルシトシン（5-mC）を形成します。血清SAMレベルにおけるFMT治療の効果を調べるため、ELISA KITを用いて、ベースライン、4週目、12週目のレシピエントの血清試料から8人のレスポンダーグループSLE患者を検出しました。有意差はなかったが、血清中のSAM濃度は
ディスカッション
我々の知る限り、本研究は、FMT誘導下で、腸内細菌がその代謝物、特にSCFAを通じてSLE患者のDNAメチル化とどのように相互作用するかを調べた最初の研究である。本研究では、まず、FMT治療後、血清SAMおよびグローバルメチル化レベルがベースライン時よりも4週目に高くなることを観察した。次に、FMT治療したSLE患者の末梢血中のDMSを特定するためにメチル化マイクロアレイを行い、WGCNA分析を確立した。
著者の貢献
BZとWHZが実験を行い、原稿を執筆した。QML、ZH、MLZは、サンプルの収集と生データ処理を行った。CCHとYXは、サンプルの収集とSLE患者の臨床情報の取り扱いを行った。MZとQLは、この研究の概念化と監督を行い、原稿を修正した。すべての著者が原稿を確認し、承認した。
利益相反の宣言
著者らは、本論文で報告された研究に影響を及ぼすと思われる競合する金銭的利益や個人的関係がないことを宣言する。
謝辞
本研究は、中国医学科学院非営利中央研究所基金（2022-RC310-04、2021-RC320-001）、CAMS Innovation Fund for Medical Sciences（CIFMS, No.2021-I2M-1-059） 、中国国家自然科学基金特別プログラム（No.32141004）、中国国家自然科学基金（No. 81830097）から支援を受けた。
参考文献(31)
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腸内細菌がSCFAを介してDNAメチル化を誘導し、肥満傾向のある人を糖尿病にさせる
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全身性エリテマトーデスにおける末梢血単核細胞のエピゲノムワイド関連研究：民族性とSLEDAIに基づくインターフェロン関連遺伝子に関連するDNAメチル化シグネチャーの特定
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全身性エリテマトーデス治療における糞便微生物移植の安全性と有効性：エクスプローラー試験
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腸内細菌叢はSCFAを介してDNAメチル化を誘導し、肥満傾向のある人を糖尿病にさせる
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紫外線BはDNMT1触媒活性の阻害を介して全身性エリテマトーデスにおけるCD4+ T細胞のDNAハイメチル化を促進する
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全身性エリテマトーデスおよび自己免疫におけるエピジェネティクスの重要な役割
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全身性エリテマトーデス治療における糞便微生物移植の安全性と有効性：エクスプローラー試験
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M. Liuら（2021
I型インターフェロンは、全身性エリテマトーデス患者における移行性B細胞の生存と炎症特性を促進する
Cell. Mol. Immunol.
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メタゲノムワイド関連研究により、日本人全身性エリテマトーデスの腸内細菌叢の疾患特異的な景観が明らかになった
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(2021)
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