マイクロバイオーム治療薬の大きな飛躍

マイクロバイオーム治療薬の大きな飛躍

https://www.flagshippioneering.com/stories/a-big-leap-for-microbiome-therapeutics

ジェフリー・フォン・マルツァーン著
01.11.2023
エッセイ
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私たちの体内に生息する微生物の集団を調節することで、重篤な疾患を治療、あるいは予防できることが、先駆的な科学によって明らかにされています。マイクロバイオーム治療薬は、人間の健康にとって最大の脅威である微生物の標準治療を覆す勢いであり、これは始まりに過ぎないかもしれません。

私たち一人ひとりが、生き生きとした生態系を受け入れています。微生物社会は、何百万年にもわたる共進化の産物であり、人類と他の生命界からの同乗者の生物学を織り成すものである。種の起源』において、ダーウィンは「もつれた土手」というマクロスケールの観察を行ったが、これはヒトと微生物細胞の間で繰り広げられたミクロスケールのドラマを表現するものでもあろう。

多くの種類の植物に覆われ、茂みで鳥がさえずり、さまざまな昆虫が飛び交い、湿った大地をミミズが這う、絡み合った土手を思い描いてみると、互いに異なる、これほど複雑に依存し合う、これらの精巧に作られた形態が、すべて我々の周りで働く法則によって作られたことを考えるのは興味深いことです。

私たちは、この進化の宝庫を利用することで、重篤な疾病を予防・治療するための特定の微生物集団を発見できるのではないかという仮説に基づいて、2012年にセレス・セラピューティクス社を設立しました。科学界の進歩と私たちSeresの研究により、腸内細菌は、代謝、免疫・炎症反応、潜在的な侵入者に対する防御などの機能の柱であることが理解されるようになりました。セレス社は、先駆者としての第二の10年を迎え、クロストリジオイデスディフィシル感染症の克服に奮闘する患者さんにマイクロバイオーム治療の第一陣が提供できる潜在的利益と、その後に続く多くのマイクロバイオーム医薬品に深い熱意を抱いています。

科学界の進歩やSeresでの研究を通じて、腸内マイクロバイオームは、代謝、免疫・炎症反応、潜在的な侵入者に対する防御などの機能の柱であることが理解されるようになりました。
時代の始まり

クロストリジョイデス・ディフィシル（C. diff）は、自然界に遍在する細菌の一種で、健康な人や動物の消化器官に存在することが知られています。しかし、この一般的な微生物は、米国疾病対策予防センター（CDC）により、人間の健康に対する最大の微生物的脅威の1つに分類されています。米国では年間約17万件の感染症の原因となり、毎年2万人以上の米国人の死亡の原因となっています。

このような死に至る可能性のある細菌は、通常、他の微生物がこの細菌と栄養価を競うことで抑制されています。問題は、宿主に定着して制御不能に増殖し、下痢、腹痛、疲労、発熱、そして生命を脅かす可能性のある大腸の炎症を引き起こす毒素を生成したときに生じます。基礎となる微生物異常は、通常C. diffを抑制する好適な細菌を死滅させる抗生物質療法によることが多く、抗生物質の最近の使用はC. diff感染症（CDI）発症の主要な危険因子とされています。

C. diff は事実上どこでも感染する可能性がありますが、米国では院内感染の主要な原因となっており、入院中の患者はしばしば感染の除去が困難で、死亡率も高くなります。入院中の患者は、高齢であること、免疫力が低下していること、抗生物質による治療を受けていることなどが原因で感染しやすいと考えられます。患者は長期間隔離され、ガウンと手袋を着用したスタッフとのみ交流することができます。これらの予防措置は、アルコールベースの手指消毒剤の使用などの一般的な衛生手順では根絶できない、頑丈な C. diff 芽胞の拡散を抑えるために必要なものです。

逆説的かもしれませんが、CDI の主な治療法は抗生物質です。しかし、患者の6人に1人は、その後2～8週間で感染が再発し、再発性C. diff (rCDI) と呼ばれます。rCDIの患者さんでは、微生物の多様性が著しく失われることを特徴とする、重度の微生物学的ディスバイオーシスが認められます。症状が再発するのは、機能不全に陥ったマイクロバイオームがC. diff芽胞の発芽を促進し、抗生物質による治療が効かないためと考えられています。

これらの CDI 感染症は、エピソードを重ねるごとに再発のリスクが高まる、臨床上の大きな課題となっています。rCDI の治療ガイドラインでは、抗生物質バンコマイシンの漸減および/またはパルス投与体制が推奨されています。少なくとも6週間にわたる長期的なコースで投与量をパルス化および/または漸減する意図は、C. diff のクリアランスに時間をかける一方で、抗生物質のない期間に健康なマイクロバイオームを回復させることにあります。しかし、この方法は、わずかな効果しか示さず、根本的な微生物叢の乱れに確実に対処することはできない。FDAは最近、微生物の多様性を回復させることを目的とした糞便微生物叢移植（FMT）製品を承認しましたが、患者にとってより多くの選択肢が切実に求められています。

患者さんの体験

CDIに対する関心の多くは、当然のことながら、下痢の解決、再発の防止、死亡率の減少にあります。しかし、その影響は腸内にとどまらず、感染中も感染後も、患者の生活の質に対する認識に深刻な影響を及ぼします。ある研究では、現在CDIと闘っている患者さんや感染歴のある患者さんが、身体的、心理的、社会的、職業的、経済的な生活への顕著な影響を報告していることが分かっています。活動性の感染症の患者さんは1日に15回も排便があるため、孤立感を感じるのは当然かもしれませんが、CDIの既往がある患者さんの約3分の1も、感染が治まった後もこの症状が生活に影響を与えていると報告しています。患者さんは再発のリスクを理解し、恐れていますが、これまでの治療法ではこのリスクに十分に対処できていません。

マイクロバイオームの調節

CDIの再発を抑制する有効かつ忍容性の高い治療法は、アンメットニーズとして非常に重要です。セレス・セラピューティクスは、このニーズに着目し、微生物群の構成を変化させることでマイクロバイオームの機能を調節し、再発を予防するアプローチを開発中です。SER-109は、健康な微生物群に自然に存在する細菌の芽胞である高純度のFirmicutes芽胞からなる、治験中の経口マイクロバイオーム治療薬です。この治療法は、C. diffのコロニー形成と増殖に抵抗する健康な状態にマイクロバイオームを回復させ、感染の再発を防ぐように設計されています。患者さんは、標準的な抗菌薬投与と腸内洗浄が終了した後、1日4回、3日間カプセルを服用します。

CDIの再発を抑制する有効で忍容性の高い治療法は、アンメット・ニーズが非常に高いものです。
SER-109のフェーズ3開発には、ECOSPOR IIIおよびIV試験が含まれます。ECOSPOR III では、SER-109 群の 88% が治療後 8 週間で C. difficile の再発を認めませんでした（プラセボ群では 60% ）。ECOSPOR IVでは、SER-109の忍容性がさらに確認され、全体集団において8週間後に91％の臨床効果の持続が確認されました。

10月には、SER-109の生物学的製剤承認申請（BLA）がFDAの優先審査に採択され、2023年4月26日に審査終了の予定です。SeresとNestlé Health Scienceは、SER-109が現在の標準治療を変革し、患者さんに切望されているサポートを提供する可能性があると考え、rCDI患者さんにお届けすることを目的に提携しました。

次のステップは？

スーパーバグとして知られる抗菌薬耐性感染症（AMRI）は、世界的に拡大しつつある健康問題ですが、SER-109と同じアプローチで、この脅威にも対処できる可能性があります。この概念実証により、Seres社は、感染症が疾患の治療の合併症である他の疾患状態にも目を向けることができます。セレス社は、同種造血幹細胞移植を受ける免疫不全患者を対象としたフェーズ1b試験で、消化管感染症、血流感染症、移植片対宿主病の発生を抑えるマイクロバイオーム治療薬であるSER-155を評価しているところです。これらの微生物ベースの治療法が成功すれば、AMRIへの取り組みが重要な進展を見せるだけでなく、腸に影響を及ぼす他の多くの病原体の予防や治療にマイクロバイオーム治療法が適用される可能性が高まります。

Seresは設立当初から、私たちの体内に存在する多様な微生物生態系から、健康や病気の状態を規定する重要な機能特性を特定し、その知見を人々の健康に役立てられると信じていました。この前提を信じ、厳密な科学的探求を行うことで、私たちは今、重要な感染症の標準治療を劇的に改善し、このアプローチをより広い範囲の治療薬に拡張する態勢を整えているのです。もしこれが、進化が私たちの中にある「絡まった銀行」に蒔いた豊かな治療の可能性の始まりに過ぎないとしたら、どうでしょう？

ストーリー
ジェフリー・フォン・マルツァーン
ジェフリー・フォン・マルツァーンは、2009年にFlagship Pioneeringに入社し、ジェネラル・パートナーを務めています。発明家、起業家、CEOであり、ヘルスケアと農業の分野で複数の画期的な企業の共同設立者である。Geoffrey は、ヘルスケアと農業の分野で複数の画期的な企業を共同設立しています...

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設立：2012年
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