腸内細菌叢と顔面皮膚の老化リスクに関する遺伝学的洞察： メンデルランダム化研究

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スキンリサーチ＆テクノロジー第30巻第3号e13636
原著論文
オープンアクセス
腸内細菌叢と顔面皮膚の老化リスクに関する遺伝学的洞察： メンデルランダム化研究

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/srt.13636

ムーラン・チェン、ユフイ・チェ、メンソン・リュウ、シンユー・シャオ、リン・ジョン、シーチー・チャオ、シュエール・ジャン、アンジン・チェン、ジン・グオ
初出：2024年2月29日
https://doi.org/10.1111/srt.13636
Mulan ChenとYuhui Cheは共同筆頭著者とみなされるべきである。
本論文について
セクション

要旨
背景
腸内細菌叢（GM）と顔面皮膚の老化との関連を示す実験的研究が増えている。しかし、腸内細菌叢と顔面皮膚の老化との因果関係については、現在のところ不明な点が多い。

研究方法
我々は、2標本メンデルランダム化（MR）解析を実施し、GMと顔面皮膚老化の潜在的な因果関係を調べた。MR解析は主に逆分散重み付け（IVW）法を用い、加重中央値（MW）法、MR-エッガー回帰法、加重最頻値法を加えて実施し、感度分析を用いてMR解析結果の信頼性を検証した。

結果
IVW法による解析の結果、顔面皮膚の老化に関連する11のGM分類群が同定され、Victivallaceae科（p = 0.010）、Genus Eubacterium coprostanoligenes group（p = 0.038）、Genus Parasutterella（p = 0.011）は顔面皮膚の老化と負の相関を示し、一方、Phylum Verrucomicrobia（p = 0. 034）、乳酸桿菌科（p = 0.017）およびそのサブグループである乳酸桿菌属（p = 0.038）、パラバクテロイデス属（p = 0.040）、エガテラ属（p = 0. 049）、Genus Family XIII UCG001（p = 0.036）、Genus Phascolarctobacterium（p = 0.027）、Genus Ruminococcaceae UCG005（p = 0.012）は、顔の皮膚の老化と正の関連があった。ClassおよびOrderレベルでは、GMと顔面皮膚の老化との因果関係は認められなかった。感度分析の結果は、多面性と異質性の証拠を示さなかった。

結論
今回の結果は、GMと顔面皮膚老化との因果関係を確認するものであり、顔面老化を遅らせるための新たな視点を提供するものである。

略語
GM
腸内細菌叢
GWAS
ゲノムワイド関連研究
IVs
機器分散
IVW
逆分散重み付け
LD
連鎖不平衡
MR
メンデルランダム化
SE
標準誤差
SNP
一塩基多型
WM
加重中央値
1 はじめに
免疫防御の最大の臓器である皮膚は、身体の物理的バリアと免疫防御を担っているが、加齢とともに免疫系の機能が低下し、皮膚バリアは典型的な免疫学的低下をきたし、皮膚の抗菌・免疫応答効果や腫瘍細胞防御が徐々に低下し、皮膚免疫老化として知られる皮膚バリアの完全性が損なわれる1。一方、加齢に伴う皮膚の外観や質感の変化は、個人の自尊心や自信に影響を与え、自尊心の低下や抑うつといった心理的問題を誘発・悪化させ、精神衛生に悪影響を及ぼす可能性がある。

腸内には何兆もの微生物が存在し、微生物の組成と活動が人間の健康と病気のプロセスのほとんどを構成している2。近年、ヒトの加齢における腸内細菌叢の重要な役割が広く注目されている。4-6 腸内細菌叢は宿主のホメオスタシスを維持する重要な因子であり、腸内細菌叢の病態生理学的変化は人体の加齢過程において免疫老化や炎症を引き起こし、加齢に関連した病態を加速させ、高齢者のQOLに影響を及ぼす7。顔の皮膚の老化は、老化が進行している生物の重要な視覚的特徴であり、弛み、しわ、色素沈着、バリア効果能力の低下、創傷治癒の遅延などの構造的・機能的変化を含んでいる。皮膚の状態は腸内微生物と関連しており、皮膚と腸の細胞は同じ胚芽層に由来し、シグナル伝達経路と神経伝達経路が類似しているという証拠が蓄積されている8。腸内微生物のアンバランスは宿主の脆弱性を高め、粘膜免疫寛容を破壊する9。その結果、アトピー性皮膚炎、にきび、乾癬、皮膚の老化など、さまざまな皮膚疾患が誘発される10, 11。腸-皮膚軸と表現されるこの関連性は12。腸内微生物は腸-皮膚軸の重要な調節因子であり、腸内細菌叢が皮膚に及ぼす影響は、全身免疫を調節する腸の役割に由来すると考えられる13。

老化と皮膚の健康に対する遺伝子組み換えの有益な効果は、いくつかのげっ歯類の研究で実証されており、ある研究では、長寿集団の微生物叢をマウスに移植すると、有益な細菌が移植され、老化のバイオマーカーであるリポフスチンとβ-ガラクトシダーゼのレベルが低下することがわかった14。一方、Gaoらの研究では、加齢マウスにおいて、GMの多様性と存在量の有意な減少15、経表皮水分損失のアップレギュレーション、SPT1、セラミド、ロリクリン、ケラチン10、デスモグレイン1などの皮膚バリア関連タンパク質のレベルのダウンレギュレーションが観察され、皮膚バリアの構造と組成の異常な変化は、皮膚の老化の特徴であると考えられている16。プロバイオティクスの補充を行ったところ、腸内細菌叢の乱れ、セラミド合成障害、皮膚バリア機能障害が改善した。このことは、腸内細菌叢に介入することが皮膚の老化遅延に強く関連する可能性を示唆している。GM組成を調節することは、顔の老化を遅らせるための実現可能な新しいアイデアかもしれない。しかし、既存の研究では、顔の皮膚の老化とより多くの腸内細菌との因果関係を確認する強力な証拠はまだなく、顔の皮膚の老化とGMとの関連をさらに探求することで、顔の老化遅延を研究するための新たな治療戦略が得られるであろう。

メンデルランダム化（MR）は、転帰に関連すると思われる因果関係を評価するために曝露関連変数を調べることにより、様々な表現型と疾患との関係を明らかにする。現在までに、大規模なゲノムワイド関連研究（GWAS）が、乾癬17、扁平苔癬18、蕁麻疹19など、さまざまな皮膚疾患に応用されている。このことから我々は、遺伝子組換えと顔面老化との関連をさらに理解するため、本研究では、包括的な2標本MR解析によって遺伝子組換えと顔面皮膚老化との関連を評価し、顔面皮膚老化を引き起こす、あるいは改善する特徴的な腸内細菌叢を探した。

2 材料と方法
2.1 研究デザイン
本研究では、2標本MR解析を用いて、GM分類群と顔面皮膚老化との因果関係を明らかにした。1）遺伝的変異は曝露（GM）と強い相関がある、（2）遺伝的変異と曝露の結果は潜在的交絡因子から独立している、（3）遺伝的変異は曝露によってのみ結果に影響を及ぼす。MRの基本的仮定と研究デザインを図1に示す。

詳細は画像に続くキャプションを参照されたい。
図1
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キャプション
2.2 暴露と結果のデータソース
ゲノムワイドな遺伝子型と糞便微生物叢のデータを、ヨーロッパ人を対象とした大規模な多民族GWASメタアナリシス21から入手した。GMは門、綱、目、科、属で分類され、未知の15分類群を除いた合計196分類群（9門、16綱、20目、32科、119属）が研究に含まれた。

顔面皮膚の老化というアウトカムのデータソースは、423,992人の成人参加者を含むUK Biobank GWASデータセット22から得た。(2)各参加者は、アンケート、身体測定、ドナーサンプルのベースライン評価を完了する必要があった。BOLT-LMMに実装されている線形混合モデル法を用いて、潜在的交絡因子を制御するためのゲノムワイド解析。

2.3 倫理的声明
本研究で使用された解析データは、すべてGWASの抄録データとして公表されたものであり、各研究には施設審査委員会の承認と参加者からの書面によるインフォームド・コンセントが含まれていた。したがって、解析に倫理的承認や患者の同意は必要なかった。

2.4 機器変数
有意な一塩基多型（SNP）をGMの道具変数（IV）としてさらなる研究のために選択し、IVの選択については以下の要件に従った： (1) 有意なSNPのフィルタリング：p＜5×10-8の閾値を設定し、有意な関連を持つSNPをフィルタリングした。 (2) SNPの独立性の確保：連鎖不平衡（LD）係数を基準パラメータとした（閾値はr2＝0. 001、ウインドウサイズを10,000 kbに設定）、(3) 関連仮説の検証：MR解析の結果に弱い機器バイアスがあるかどうかを判断するために、F統計量（F = beta2/se2）を用いてIVの強さを評価した23。

2.5 統計解析
本研究では、逆分散重み付け（IVW）、重み付け中央値（MW）、MR-Egger回帰、重み付け最頻値を用いて、腸内細菌組成と顔面皮膚老化リスクの因果関係を評価した。InSIDEの仮定に基づくと、MR-Egger回帰は因果効果の一貫した推定値を提供するが、この方法は正確性に欠ける。

さらに、MR解析の潜在的な限界を除外するために、個々のGMと顔面皮膚老化のIVW解析におけるp値＜0.05の関連について、データの異質性と多面性を評価することにより、結果の頑健性と信頼性を検証するために感度解析を用いた。IVWおよびMR-Egger検定を用いて異質性を評価し、コクランのQ統計量によって定量化し、p値が0.05未満の場合に異質性が有意であるとみなした28。 また、MR-PRESSOは、MR検定における水平方向のpleiotropy異常値を検出し、修正するためにも使用された29。さらに、原因推定が単一のSNPによって駆動されているかどうかを決定するために、leave-one-out分析を行った。

これは探索的研究であったため、多重検定補正は行われなかった。すべての統計解析は、Rパッケージの "Mendelian Randomization "および "Two sample MR "パッケージを用いて行った。統計的有意性はp<0.05と定義した。

3 結果
3.1 顔の皮膚の老化に対する腸内細菌叢の因果効果
GMと顔面皮膚老化リスクとの間の遺伝学的に予測される相関の予備的結果を表S2に示す。調査した196のGM分類群のうち、合計12の分類群が顔の皮膚の老化と因果関係があることがわかった。その内訳は、1門、2科、9属であった。しかし、綱や目のレベルでは因果関係は認められなかった。詳細なデータは図2にある。

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図2
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MR解析の結果に基づき、IVWの結果、まず顔の皮膚の老化と因果関係がある可能性のある12のGM分類群が同定され、そのうち3つの分類群は顔の皮膚の老化と負の相関を示し、顔の皮膚の老化に対する潜在的な保護効果を示唆した。科レベルでは、遺伝学的に予測されるビクティバル科のレベルが高いほど、顔面皮膚老化のリスクが低かった（OR = 0.972、95％CI = 0.950-0.993、p = 0.010）。属レベルでは、2つの属が潜在的な保護因子として同定された： 属レベルでは、Eubacterium coprostanoligenes group（OR = 0.951、95％CI = 0.908-0.997、p = 0.038）とParasutterella（OR = 0.957、95％CI = 0.924-0.990、p = 0.011）の2つの属が潜在的な保護因子として同定され、WMおよび重み付けモデル解析による因果関係の評価は一貫した相関を支持した。MR-Eggerによる推定では、Parasutterellaは顔の皮膚の老化と負の相関があることが示唆された（OR = 0.948、95％CI = 0.857-1.048、p = 0.314）。しかし、他の2つの分類群については、MR-Eggerの結果は他のMR解析法の結果と矛盾していた（Victivallaceae（OR = 1.017、95％CI: 0.920-1.123、p = 0.752）、Eubacterium coprostanoligenes group（OR = 1.008、95％CI: 0.834-1.218、p = 0.937）。この方法は実施区間が広く、正確な結果が得られないため、主に水平プレイオトロピーの評価に使用した30。詳細な統計結果を図2と図3に示す。

詳細は画像に続くキャプションにある
図3
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さらに、残りの9分類群についてもIVW解析の結果、有意差（p < 0.05）が示唆され、これら9つの遺伝子組換え分類群が顔面皮膚の老化リスクを高めることが示唆された。門レベルでは、Verrucomicrobiaの遺伝的予測（OR = 1.047、95％CI = 1.003-1.093、p = 0.034）は、顔の皮膚の老化リスクの増加と関連していた。科レベルでは、乳酸桿菌科（OR = 1.045、95％CI = 1.008-1.083、p = 0.017）のみに正の因果関係が観察され、属レベルでは、予備的解析により7属に潜在的な危険性が示唆された： ラクトバチルス属（OR = 1.037、95％CI = 1.002-1.073、p = 0.038）、パラバクテロイデス属（OR = 1.067、95％CI = 1.003-1.135、p = 0.040）、エガテラ属（OR = 1.029、95％CI = 1.000-1.059、p = 0.049）、ファミリーXIII UCG001（OR = 1.053、95％CI = 1. 003-1.105；p＝0.036）、Ruminococcaceae UCG005（OR＝1.053、95％CI＝1.011-1.095；p＝0.012）、Phascolarctobacterium（OR＝1.051、95％CI＝1.006-1.098；p＝0.027）、Butyricimonas（OR＝1.066、95％CI＝1.013-1.122；p＝0.014）であった。MR-Egger、WM、加重モード解析でもこの結果が支持された（図2および4）。

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図4
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3.2 感度解析
MR解析における潜在的なバイアスの存在を検出するために、感度解析テストを実施し、不均一性テストとpleiotropyテストの結果を表1にまとめた。MR-Eggerインターセプト検定とMR-PRESSOグローバル検定の結果、顔の皮膚老化と負の相関を示した3つの分類群には水平的なpleiotropy（p > 0.05）がないことが示され、この結論はleave-one-out法でも同様に支持された（図5）。異質性検定では、3つの分類群間で有意な異質性の証拠は示されなかった（p > 0.05）。この結果から、我々のMR解析は信頼性が高く頑健であり、上記3分類群の腸内細菌が顔の皮膚の老化を予防する可能性が高いことが示唆された。

表1. 感度分析の結果
GM分類群 プレイオトロピー検定 異質性検定
MR-Egger MR-PRESSO グローバル検定 MR-Egger IVW
切片 SE p Q p Q p
ビクティバル科 -0.007 0.007 0.381 0.768 6.791 0.745 7.63 0.746
Genus Eubacterium coprostanoligenes group -0.004 0.006 0.55 0.938 5.153 0.924 5.534 0.938
Parasutterella 属 0.001 0.004 0.848 0.603 11.417 0.494 11.455 0.573
疣贅菌門 0.003 0.005 0.639 0.326 12.934 0.227 13.237 0.278
乳酸菌科 0.006 0.006 0.355 0.320 8.178 0.317 9.325 0.316
ラクトバチルス属 0.002 0.006 0.728 0.320 10.247 0.248 10.414 0.318
パラバクテロイデス属 -0.011 0.009 0.319 0.864 0.386 0.984 1.676 0.892
Genus Eggerthella 0.001 0.008 0.869 0.518 9.535 0.389 9.566 0.479
Genus Family XIII UCG001 -0.01 0.006 0.143 0.631 2.078 0.912 4.92 0.67
Genus Ruminococcaceae UCG005 0.004 0.005 0.403 0.666 10.007 0.615 10.758 0.631
Genus Phascolarctobacterium -0.004 0.009 0.664 0.897 3.396 0.846 3.602 0.891
Genus Butyricimonas -0.002 0.008 0.775 0.028 23.605 0.015 23.789 0.022
略語 GM、腸内細菌叢、IVW、逆分散重み付け、SE、標準誤差。
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図5
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9つの危険因子の感度分析では、ButyricimonasのコクランQ検定に異質性が示され（表1）、MR-Egger回帰切片分析の結果では、水平方向のpleiotropyは指示されなかったが（Egger切片＝-0.002；p＝0.775）、MR-PRESSO分析では水平方向のpleiotropyが示唆された（p＝0.028）（表1）。したがって、Butyricimonasは顔の皮膚の老化とは因果関係がないと考えられた。

Butyricimonasを除く8つの分類群に対する異質性検定では、異質性の証拠は示されず（p > 0.05）、さらにMR-Egger回帰の切片はどれもゼロ値から逸脱しておらず、潜在的な水平プレイオトロピーを示唆する証拠はなかった（すべての切片についてp > 0.05）、MR-PRESSOのグローバル検定ではどれも統計的有意性は得られず（p > 0.05）、この知見はleave-one-out感度によっても支持された（表1および図5）。すべての結果から、腸内細菌叢による顔面皮膚の老化リスクは、Butyricimonasを除く上記の8つの腸内細菌分類群に由来する可能性が高いことが示唆された。

4 結論
本研究は、GMと顔面皮膚の老化との因果関係を調べるためにMRを用いた、我々の知る限り初めての研究である。現在最も広く引用されているGMに関するGWASデータ31, 32と顔面皮膚老化のデータ33, 34を用いて、2標本MR解析により196のGM分類群と顔面皮膚老化との潜在的な因果関係を探索した。一方、結果の頑健性を確保するために、交絡因子の影響を除外するために感度分析とleave-one-out分析を用いた。MR分析により、1門、2科、8属を含む11のGM分類群と顔面皮膚老化との間に因果関係があることを同定し、綱と目のレベルでは、GMと顔面皮膚老化との間に関連は認められなかった。その結果、Victivallaceae科、Eubacterium coprostanoligenes group属、Parasutterella属は顔面皮膚老化と負の相関を示し、潜在的な保護因子である可能性が示された、 FamilyLactobacillaceae、Lactobacillus属、Parabacteroides属、Eggerthella属、Family XIII UCG001、Ruminococcaceae UCG005属、Phascolarctobacterium属は顔面皮膚老化の危険因子である可能性がある。これらの結果は、感度分析の結果と一致している。

本研究では、顔の皮膚の老化と負の相関を示した3つのGM分類群を同定した。これまでの研究で、Parasutterella属はヒト消化管内の健康な糞便の中心的な微生物成分であり35、腸内常在細菌の存在量や機能を調節することによって宿主の生理機能に影響を与えることが示されている36。しかし、本研究で初めて顔面皮膚老化に対する保護因子として報告された2つの微生物群、Victivallaceae科とEubacterium coprostanoligenes属の機能については、あまり知られていない。本研究で観察された潜在的な保護作用にもかかわらず、顔面皮膚の老化との相関関係を説明するためには、より詳細な研究が必要である。一方、我々は、顔面皮膚の老化リスクと関連する可能性のある8つの微生物叢を同定した。しかし、本研究の結果は、いくつかの確立された研究の結果とは異なっており、その中にはラクトバチルス属が含まれていることに留意すべきである。LactobacillusはLactobacillaceaeに属し、本研究におけるLactobacillaceaeとLactobacillusの両方の存在は、顔面皮膚老化との強い正の相関を示唆し、Lactobacillaceaeの過剰増殖が顔面皮膚老化の危険因子である可能性を示唆している。しかしながら、高齢女性の皮膚微生物叢における乳酸桿菌数は、平均して若い女性のそれよりも少ないことが、いくつかの確立された研究で明らかにされていることに留意されたい。さらに臨床試験では、ラクトバチルス・プランタラムが分泌するEVエクソソームがシワの形成を抑制し、皮膚密度を高め、色素沈着を軽減することが確認されており37、この細菌叢には皮膚の老化を防ぐ効果があることが示唆されている。これはわれわれの知見とは相反するものであり、この矛盾を理解するために、乳酸菌に関する現在の研究を再検討した。乳酸桿菌は環境によっては優勢な細菌叢であるが、腸内細菌叢における乳酸桿菌の増加は、バセドウ病38、自己免疫性肝疾患39、脱毛症の研究で観察されている40。さらに、Hezavehらの研究では、乳酸桿菌が食餌性トリプトファンをインドールに代謝し、腫瘍関連マクロファージ41のAhR活性を増加させ、腫瘍免疫を抑制することを発見した。これらの知見は、乳酸菌が炎症を促進し、腸の代謝機能にダメージを与える役割を担っている可能性を示唆している。この相反する結果は、乳酸菌の複雑な役割を強調するものであり、乳酸菌は環境や病状によって異なる影響を及ぼす可能性がある。今後の研究では、乳酸菌と顔の皮膚の老化との関係をさらに探り、その特異的な作用機序を解明する必要がある。疣贅菌門の唯一の種として知られるAkkermansia muciniphilaは、老化したマウスからはほとんど検出されず、自然老化に伴う疾患は、腸内微生物のリモデリングとA.muciniphilaの補充によって改善されることが示されている42。さらに、別の研究では、老化したラットにホッキ貝を食事から補充することで腸の健康が守られ、パラバクテロイデス属の腸内細菌叢が有意に増加することがわかった43。しかし、我々の研究では、Verrucomicrobia門とパラバクテロイデス属の両方が顔の皮膚の老化と正の相関を示すことがわかった。本研究で顔面皮膚の老化と関連することが判明した細菌叢のほとんどは、これまでに報告されておらず、既存の研究データともやや矛盾しているが、これらの知見を検証するためには、さらなる調査研究が必要である。

我々はまた、顔面皮膚老化のリスク増加と関連するいくつかのGMを同定した。その中には、Family XIII UCG001属、Ruminococcaceae UCG005属、Eggerthella属、Phascolarctobacterium属が含まれる。しかし、これらの細菌叢と皮膚の老化との関連については、これまで研究がなかった。驚くべきことに、我々は、顔の皮膚老化のリスクと関連するいくつかの細菌叢とアルツハイマー病などの認知障害との間に潜在的な関連性を見出し、"腸-脳-皮膚軸 "のメカニズムについて新たな知見を得た。腸-脳-皮膚軸 "は相互に関連した複雑なシステムであり、抑うつ、不安、心配などの情動状態が胃腸の機能や微生物叢の組成を変化させ、最終的に皮膚の炎症を含む局所的または全身的な炎症につながる44。例えば、エッゲル菌やルミノコッカス科UCG005は大うつ病性障害と関連することが報告されている45, 46一方、アルツハイマー病患者ではPhascolarctobacteriumの存在量が徐々に増加する47。さらに、進行した黒色腫患者の腸内では、Phascolarctobacteriumが豊富であることが判明しており48、その存在量の増加は、炎症性疾患の活動性および予測因子と考えることができる49。顔の皮膚の老化は、複数の内的および外的要因の影響を受ける複雑なプロセスである。GMは皮膚の健康維持に重要な役割を果たしており、顔面皮膚の老化に関連する細菌叢は、腸-脳-皮膚軸のメカニズムに関連している可能性がある。注目すべきことに、我々の知見は、認知障害と顔面皮膚の老化との間に潜在的な関連がある可能性を示唆しているが、それにもかかわらず、これらの腸内細菌叢の有害作用の根底にある具体的なメカニズムについては、さらなる調査が必要である。

同時に、本研究にはいくつかの限界がある。第一に、本研究はGWASデータに基づいている。しかし、ヒトの皮膚老化は複合的な要因によって引き起こされ、GWASで複雑な表現型の遺伝的特徴をすべて説明することは困難である。MR法は交絡因子の干渉をある程度排除できるが、それでも限界がある。第二に、我々の研究はヨーロッパ人集団のみに基づいている。ヨーロッパの集団は、遺伝学的にも環境的にも他の集団とは大きく異なっている。したがって、欧州の集団に基づくMR研究から得られた結論は、世界的規模の遺伝的変異を網羅していない可能性があり、他の集団に直接一般化することはできない。加えて、我々の研究は特定のGMと顔面皮膚の老化を取り上げたに過ぎず、我々が顔面皮膚の老化と関連していると発見した細菌叢のほとんどはまだ報告されておらず、これらの知見はさらなる調査によって検証される必要がある。今後の研究では、これらの細菌叢と顔面皮膚老化との関連をより深く理解すること、また、GMと皮膚老化との複雑な関係の理解を進めるため、より広範な集団サンプルを統合し、より一般化された研究のエビデンスを提供することによって、遺伝的形質と顔面皮膚老化との関係をより包括的に評価することを目指すべきである。

5 結論と展望
要約すると、我々は2標本MR分析により、GMと顔面皮膚老化との因果関係を評価した。その結果、3つのGMが正の保護作用を有し、8つのGMが顔面皮膚老化の危険因子であることが示された。本研究は、腸内細菌叢が介在する顔面皮膚老化の将来と改善について新たな知見を提供するものであり、顔面皮膚老化の遅延を達成するためにGMを調節することに基づいた個別化治療計画を提供するものである。

謝辞
本研究に参加したすべての被験者、およびデータの収集と研究に携わったスタッフに感謝する。また、本研究は以下の資金の支援を受けた。本研究は、中国国家自然科学基金（82074443）、四川省中医薬管理局科学技術研究特別プログラム（22CP1423）、成都中医薬大学「杏林奨学生」分野人材研究強化プログラム（QJJ2021001）の助成を受けた； 成都中医薬大学附属病院「百才プログラム」（22-B09）、国家中医薬管理局「青年斉光奨学生」（2022-256）、成都中医薬大学「基礎を固める」行動計画（2023-42）。

利益相反声明
著者らは、本研究が、潜在的な利益相反と解釈されうる商業的または金銭的関係がない状態で実施されたことを宣言する。

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