全身性エリテマトーデスの治療における糞便微生物叢移植： 探索的臨床試験から学んだこと

オンラインで入手可能 2023年5月11日, 103058
In Press, Corrected Proofこれは何だ？
全身性エリテマトーデスの治療における糞便微生物叢移植： 探索的臨床試験から学んだこと

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0896841123000677?via%3Dihub

著者リンク open overlay panelYue Xin a b, Cancan Huang c, Meiling Zheng c, Wenhui Zhou c, Bo Zhang a b, Ming Zhao a b c, Qianjin Lu a b c
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引用元
https://doi.org/10.1016/j.jaut.2023.103058Get 権利と内容
要旨
全身性エリテマトーデス（SLE）は、自己抗体の存在を特徴とし、多臓器障害をもたらす自己免疫疾患であり、不治の病であり、致死的であることもある。現在の治療法は限られており、過去数十年の間、創薬の進歩はあまり見られませんでした。研究により、SLE患者およびマウスモデルの両方に腸内細菌異常が存在し、微生物叢のトランスロケーションや分子模倣などの複数のメカニズムを通じてSLEの病因に関与していることが示唆された。腸管免疫の恒常性を回復させるために、糞便移植による腸内細菌叢への介入は、SLE患者に対する新しい治療オプションとなる。通常、腸管疾患に用いられる糞便微生物叢移植（FMT）は、SLE患者の腸内細菌叢構造を回復させ、ループス活性を低下させる安全性と効率性が、SLE治療におけるFMT療法の最初の試験である我々の最近の臨床試験で初めて証明された。本論文では、単群臨床試験の結果をレビューし、SLE治療におけるFMTの実践について、治療適応、スクリーニング項目、投与法などの提言を行い、今後の研究および臨床実践の参考となるよう努めました。また、現在進行中のランダム化比較試験で解決すべき未解決の問題や、SLE患者の腸管介入戦略に対する今後の期待についても言及した。
はじめに
全身性エリテマトーデス（SLE）は、自己抗体の存在を特徴とする自己免疫疾患であり、その結果、多臓器に障害が生じる。SLEは、自己免疫疾患であり、自己抗体の存在が特徴的で、その結果、複数の臓器に障害を与える。ベリムマブを皮切りに、過去10年間に様々な標的薬（B細胞マーカー、コスト分子、サイトカインやケモカイン、細胞質・エンドソーム核酸センサー、細胞内キナーゼなど）を試験する臨床試験が急増している。しかし、承認されたベリムマブやアニフロルマブを含め、明確で一般的な効果を持つ特定の医薬品は確認されていない。これまで、グルココルチコイドや非選択的免疫抑制剤が主要な治療法として用いられてきたが、このような状況下では、複数の経路を経て代替療法を模索する必要がある。
ヒトの腸内には、細菌、真菌、ウイルスを含む数兆個の微生物が生息しており、複数のメカニズムによって宿主だけでなく相互に作用し、宿主の免疫系を構築・制御しています[1]。SLEは、自己抗原を標的とした抗体の産生を特徴とする免疫異常症であり、遺伝的に生まれるだけでなく、有害化学物質や感染症などの環境要因によって引き起こされる可能性があります。炎症性腸疾患（IBD）[2,3]、I型糖尿病[4,5]、アレルギー性疾患[6]、その他の自己免疫疾患[7,8]など、複数の免疫介在疾患の発症に腸内細菌が関与することが明らかにされてきています。腸内細菌異常症と免疫異常のクロストークは非常に複雑で、両者の因果関係については議論の余地がありますが、腸内細菌を健康なタイプに戻すことでSLEの症状を緩和できることを示す研究が相次ぎ、腸内細菌とSLEの発症の間に真の関係があることが明らかにされました。
糞便微生物叢移植（FMT）は当初、再発性または難治性のクロストリジウム・ディフィシル感染症（CDI）患者に対して有効であることが証明されました[9,10]。その後、IBDから代謝性疾患、さらには癌に至るまで、様々な疾患におけるFMTの有効性に焦点を当てた臨床試験が増加しています[11], [12], [13]．その結果、FMTの有効性は様々であったが、一部の患者には有効であったことから、現在の治療法では限界がある疾患に対する新たな選択肢としてFMTの可能性が示唆されたが、その根本的なメカニズムはよく分かっていない。
セクションスニペット
腸内細菌叢と自己免疫力
腸内細菌異常症は、SLEの患者やマウスモデルの両方で発見されている。SLE患者の腸内細菌叢の多様性と豊かさは健常対照者と比較して減少しており、特にSLE疾患活動指数（SLEDAI）が高い患者において顕著である[14]。SLE患者では、民族に関係なく、Bacteroidetesに対するFirmicutesの比率が一貫して低下していることが、複数の研究においてハイスループット配列決定により確認されており、Firmicutesのいくつかのファミリーの存在量が低下していることが考えられます。
探索的臨床試験について
最近、我々は、従来の治療にもかかわらずSLEDAI-2K（Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000）スコア≧6の活動性SLE患者を対象に、カプセル化FMTの経口投与の安全性と有効性を検証する12週間の単群試験を実施しました。対象者には、FMTとして30カプセルを週1回、3週間連続で投与し（第0週、第1週、第2週）、12週間まで追跡調査した。FMTカプセルは、厳格なスクリーニングに合格した7名の健康なドナーから提供されたものである。
治療適応症
臨床におけるFMTの使用に関するコンセンサスによると、FMTの適応はCDIとIBDのみである[49,50]。その中でも、再発性CDIは最も高いエビデンスグレードを持ち、次いで難治性CDI、重症CDIと続く。FMTは軽度から中等度のUCに対する導入療法として、いくつかのRCT [11,[51],[52],[53] で有効性が証明されているが、臨床的に受け入れられる標準と考えるにはさらなる証拠が必要である。腸内細菌叢がUCに関与していることが判明していますが、UCの病態を解明するためには、さらなるエビデンスが必要です。
今後の期待
腸内細菌叢の研究が深まるにつれて、病気の発症や進行におけるグローバルな腸内細菌叢の役割から、個々の微生物株の役割へと焦点が移ってきています。Muらは、5種類の乳酸菌の混合株を処方することで、ループス易感染性マウスの腎機能が改善し、生存期間が延長することを明らかにしました[61]。本研究では、FMT反応者はベースラインと比較してビフィドバクテリウムの存在量が有意に増加し、これが支配的な役割を果たす可能性がある。
利益相反の宣言
我々は、利益相反を宣言しない。
謝辞
中国医学科学院非営利中央研究所基金（No.2020-RC320-003）、CAMS医療科学革新基金（No.2021-I2M-1-059）、中国国家自然科学基金（No.81830097）に感謝します。
参考文献(67)
M. Zheng et al.
全身性エリテマトーデス患者におけるFMT治療後の末梢の変化に関するシングルセルマップ
J. Autoimmun.
(2023)
D.Y. Oh 他
GPR120はオメガ3脂肪酸受容体であり、強力な抗炎症作用とインスリン感作作用を介する
細胞
(2010)
M.B. Geuking et al.
腸内細菌のコロニー形成は、相互依存的な制御性T細胞応答を誘導する
免疫学
(2011)
D.A. ピーターソンほか
腸内ホメオスタシスのメディエーターとしての共生細菌に対するIgA応答
細胞宿主微生物
(2007)
J. Tan et al.
食物繊維と細菌SCFAは多様な細胞経路を通じて経口耐性を高め、食物アレルギーから保護する
Cell Rep.
(2016)
T.A. van der Meulen et al.
原発性シェーグレン症候群と全身性エリテマトーデスにおける共有された腸、しかし異なる口腔内細菌叢の組成
J. Autoimmun.
(2019)
S. Paramsothyら.
活動性潰瘍性大腸炎に対するマルチドナー集中糞便微生物移植：無作為化プラセボ対照試験
Lancet（イギリス・ロンドン）
(2017)
W.S. Garrettほか。
腸内細菌は腸内細菌叢と協調して作用し、自然発症および母体感染による大腸炎を誘発する
セルホストマイクロベ
(2010)
F. Bäckhed et al.
ヒト腸内における宿主と細菌の相互作用
サイエンス
(2005)
D.N.フランクほか
ヒト炎症性腸疾患における微生物群集の不均衡の分子・系統学的特徴づけ
Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.
(2007)
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