2023/03/31(金)＝Twilog、4月中にツイートの記録を終了か～Twitter社のAPIに関する発表受け／統合失調症新薬KarXT

◆#VSCode の version1.77 がリリースされてますよ。

March 2023 (version 1.77)

Welcome to the March 2023 release of Visual Studio Code. There are many updates in this version that we hope you'll like, some of the key highlights include:
Accessibility improvements - New keyboard shortcuts for hovers, notifications, and Sticky Scroll.
Copy GitHub deep links - Create permalinks and HEAD links from within the editor.
Notebook Format on Save - Automatically format notebooks cells on save.
TS/JS switch case completions - Quickly fill in TypeScript/JavaScript switch statements.
Python move symbol refactoring - Move Python symbols to an existing or new file.
Remote Tunnels update - Reuse existing tunnel and quickly transition from remote to desktop.
Ruby documentation - Learn about Ruby language support for VS Code.
Preview: expanded GitHub Copilot integration - New inline chat and full AI chat view.

アクセシビリティの改善 - ホバー、通知、Sticky Scroll用の新しいキーボードショートカット。

GitHubのディープリンクのコピー - エディタ内からパーマリンクとHEADリンクを作成します。

保存時のノートブック・フォーマット - ノートブックセルを自動的にフォーマットします。

TS/JSスイッチケースの補完 - TypeScript/JavaScriptスイッチステートメントを迅速に入力します。

Pythonシンボルリファクタリングの移動 - Pythonシンボルを既存のファイルまたは新しいファイルに移動します。

Remote Tunnelsの更新 - 既存のトンネルを再利用し、リモートからデスクトップに素早く移行します。

Rubyドキュメント - VS CodeのRuby言語サポートについて学びます。

プレビュー：拡張されたGitHub Copilot統合 - 新しいインラインチャットと完全なAIチャットビューがあります。

posted at 04:04:57

◆新薬「キサノメリン－トロスピウム（KarXT）」～統合失調症の治療に光、待望の新しい抗精神病薬は“希望”になるか | WIRED.jp wired.jp/article/new-sc…

統合失調症の治療に光、待望の新しい抗精神病薬は“希望”になるか

統合失調症の治療において、ある新薬が希望をもたらそうとしている。キサノメリンとトロスピウムを組み合わせた「KarXT」と呼ばれる薬は、従来と異なる方法でドーパミン系を巧みにコントロールし、特有の副作用なしに効果を発揮するという。

それは1951年12月11日のことだった。フランスの製薬会社であるローヌ・プーランの研究室で、化学者ポール・シャルパンティエがひとつの薬剤を完成させた。この薬が、のちの精神医学の世界を大きく変えることになる。

シャルパンティエは革命を起こそうなどとは考えていなかった。ただ、優れた抗ヒスタミン剤をつくろうとしていたのである。ところが、既存薬の「プロマジン」に手を加えたことで、結果的に彼は「クロルプロマジン」という名の新たな化合物を生み出した。この薬は、より効果の高い麻酔薬を探していた外科医のアンリ・ラボリの手に渡った。

クロルプロマジンに鎮静効果があることに気づいたラボリは、52年にパリの軍事病院の同僚たちを説得し、重度の精神障害を患う24歳の男性にこの薬を与えてみた。20日間にわたり投与を続けると、男性は「普通の生活に戻れる状態」にまで回復したという。

しかし、どのようなメカニズムで薬が効いているのかは、誰にもわからなかった。それでもクロルプロマジンは、猛烈な勢いで欧米各国に普及した。いまの時代に「抗精神病薬」と呼ばれる薬剤は、こうして誕生したのである。

同じころ、神経伝達物質であるドーパミンの放出促進に用いられるアンフェタミンなどの薬物を摂取することで、精神疾患の症状が発現しうることが発見された。研究の結果、クロルプロマジンのような薬剤は、ドーパミンの伝達を抑制することで効き目を発揮しているのかもしれないことがようやくわかってきた。こうしてドーパミン放出量の調節は、統合失調症の治療に不可欠なものとなり、ドーパミン調整機能の不調がこの病気の症状を引き起こすと考える「ドーパミン仮説」の基礎が形成されたのである。

待望の新薬

20世紀半ばにこうした発見が相次いで以降、この分野に大きな進歩はない。ドーパミンが注目されたことで、抗精神病薬の投与が統合失調症の標準治療となったのだ。いま流通している抗精神病薬は、統合失調症を抱えて暮らす多くの人々にある程度の救いをもたらしている。

しかし、この治療法には患者によってほとんど効果が見られない場合や、まったく効果がない場合もある。しかも、不快かつ重篤な副作用を伴うこともあるとの悪評がつきまとっている。

残念なことに、統合失調症の症状に最もよく効くとされ、80年代後半に盛んに使われるようになった抗精神病薬のクロザピンは、体重増加や糖尿病の誘発、傾眠をはじめとするひどい副作用を伴いがちだ。それでもクロザピンは、「すべての患者に効くとは限りませんが、この種の薬剤としてはいまのところ最も効果の高い薬なのです」と、コロンビア大学の臨床精神医学准教授であるラギー・ガーギスは言う。現時点で手に入る薬剤は総じて効果が薄いうえに副作用がひどいので、統合失調症患者の多くが薬の服用をすぐに中断してしまうという。

こうしたなか、ある新薬がこの分野に希望をもたらそうとしている。「キサノメリン－トロスピウム（KarXT）」という名称のこの薬は、これまでにない方法でドーパミンの伝達を抑制し、症状を軽減すると同時に副作用を最小限にとどめる効果も期待できるという。

「精神医学の世界は、この種の新薬の登場を長らく待ちわびていました」と、ロンドン在住の精神科医でキングス・カレッジ・ロンドンで情動障害と精神病学の講師を務めるサミア・ジャウアーは語る。ニューヨークにあるホフストラ大学の精神医学教授であるクリストフ・U・コッレルも、「画期的な薬だと思います」と讃える。「70年にもわたって新たな作用機序をもつ薬が待ち望まれていたのですから」

より効果の高い薬をつくるという試み

ドーパミンが重要な役割を担っていることは間違いないようだが、世界で約2,400万人もの人々を苦しめている統合失調症という病の具体的な原因は、いまだに解明されていない。しかし、治療法の改善が必要であることは明らかだろう。

統合失調症は心身障害を引き起こす主な原因のひとつとされる。統合失調症患者の20人に1人が自ら命を絶ち、約80％が離職を余儀なくされている。また、この病気は患者の寿命を10～20年も縮めるという。

統合失調症の症状は3つに大別される。幻覚や妄想のような「陽性症状」、引きこもりや感情表現の鈍麻といった「陰性症状」、そして作業記憶（ワーキングメモリー）や実行機能の異常を含む「認知症状」の3つだ。

現行の投薬治療は「陰性症状」と「認知症状」への効果がほとんど認められず、多くの患者にとって既存の薬は何の助けにもなっていない。患者の30％が治療への抵抗性をもつと推定されるからだ。ほかにも、一部の症状にしか薬の効果が見られない患者が大勢いる。

過去30年にわたって研究者たちは、より効果の高い薬をつくろうと、ドーパミン以外の神経伝達物質に作用する薬剤を数多く開発してきた。動物実験の段階では有望視されたものも多かったが、最終的にはすべて失敗に終わっている。

19年に発表されたある記事には、ドーパミン以外の物質に関する250件の研究事例が1970年代までさかのぼって紹介されている。しかし、いずれの研究も臨床試験が始まると同時に残らず頓挫していた。

手放しで祝うには少し早い？

こうしたなか、再びドーパミン系に着目して開発された薬剤がKarXTである。ただし、この薬はこれまでとはまったく異なる方法でドーパミン系を巧みにコントロールする。

KarXTはキサノメリンという化合物の働きを利用し、脳内のムスカリン性アセチルコリン系に作用する。神経組織の表面にあるM1受容体やM4受容体と呼ばれる部分をキサノメリンが刺激することで、ドーパミンの伝達が抑えられる仕組みだ。

キサノメリンに精神疾患の症状を軽減する働きがあることは以前から知られていたが、むかつきや嘔吐といった不快な副作用を伴うこともよく知られていた。ところが、バイオ医薬品企業のKaruna Therapeuticsが発表したところによると、キサノメリンを単独投与した場合に生じやすい副作用を抑制するトロスピウムという薬剤を組み合わせることで、この問題を解決できたという。

約250人の患者を対象に22年8月に実施された第III相試験では、KarXTによって統合失調症の重篤な症状が著しく緩和されたことが報告されている。臨床試験の終了時には、一般に広く用いられているPositive and Negative Syndrome Scale（PANSS）という方法で被験者が評価された。PANSSは、統合失調症の患者本人が30種の症状の重さをそれぞれ1から7の数字で示し、自らの症状を総合評価する手法である。

5週間にわたり投薬を続けた結果、KarXTを投与されたグループはプラセボ（偽薬）を与えられたグループに比べ、総合的な重篤度スコアが9.6ポイント低かった。また、KarXTは陽性症状と陰性症状の両方に有望な治療効果を発揮したという。そしておそらく何よりも重要なことは、KarXTが従来の抗精神病薬に特有の副作用を引き起こさなかったという事実だろう。

Karuna Therapeuticsの社長兼CEOのビル・ムーリーによると、同社は23年半ばにはKarXTの承認を米食品医薬品局（FDA）に申請する予定という。今後を楽観視したくなっても無理はないが、手放しで祝うにはまだ少し早いかもしれない。

「さらに長期的なフォローアップが必要です。医療現場での臨床調査も必要になるでしょう」と、キングス・カレッジ・ロンドンのジャウアーは指摘する。ホフストラ大学のコッレルは、治療が効きにくいタイプの統合失調症患者を対象とする投薬試験もすべきだと主張している。

とはいえ、しばしば患者の心身を傷つけ、患者の半数が処方された通りに薬を服用していないと推定される病気に対し、この薬が示す好ましい治験結果には誰もが強く期待して当然だとジャウアーは言う。「それでも、ほかの薬剤と同程度の厳格な臨床試験をする必要があります。過度に騒ぎ立てるべきではありません」

（WIRED US/Translation by Mitsuko Saeki/Edit by Daisuke Takimoto）

WIRED JP

posted at 08:08:55

【原文】Schizophrenia Drugs Are Finally Getting an Overhaul | WIRED www.wired.com/story/new-schi…

Schizophrenia Drugs Are Finally Getting an Overhaul

Current antipsychotics are plagued by patchy efficacy and unwanted side effects—but a new treatment could change all that.

ON DECEMBER 11, 1951, in the labs of French pharmaceutical company Rhône-Poulenc, chemist Paul Charpentier concocted a drug that would change the field of psychiatry forever.

Charpentier hadn’t intended to spark a revolution; he was actually trying to make a better antihistamine. But by tweaking an existing drug called promazine, he ended up making a new compound called chlorpromazine. The drug was passed on to a surgeon by the name of Henri Laborit, who was on the hunt for a more effective anesthetic. He noticed it produced a calming effect in his patients, and in 1952 Laborit convinced colleagues at a military hospital in Paris to give the drug to a 24-year-old man suffering from psychosis. Twenty days of treatment later, the man was ready “to resume normal life.” Despite no one being sure how the drug worked, its popularity exploded across the United States and Europe as a treatment for psychosis, birthing antipsychotics as they’re known today.

Around the same time, it was found that drugs used to increase the release of the neurotransmitter dopamine, like amphetamines, can lead to the onset of psychotic symptoms. Researchers eventually discovered that drugs like chlorpromazine might work by dampening the transmission of dopamine. Fiddling with dopamine levels became the cornerstone of schizophrenia treatment, laying the foundation for the dopamine hypothesis of schizophrenia—the theory that a dysregulated dopamine system causes the condition’s symptoms.

Since this rush of discoveries in the middle of the 20th century, the field hasn’t progressed much. The dopamine focus has led to antipsychotics becoming the classic treatment for schizophrenia. The drugs currently on the market do achieve a degree of relief for many people living with the condition, but they have a poor effect for some patients, zero effect for others, and are notorious for triggering unwanted and sometimes overwhelming side effects.

Frustratingly, the antipsychotic that works best against schizophrenia’s symptoms—clozapine, which emerged in the late 1980s—can have the nastiest unwanted effects, including weight gain, diabetes, and excessive sleepiness. “It doesn’t work in everybody, but it’s about as effective and amazing as drugs get,” says Ragy Girgis, associate professor of clinical psychiatry at Columbia University. Overall, the weak efficacy and notorious side effects of the currently available drugs mean a big percentage of people with schizophrenia simply stop taking their medication.

But a new drug is bringing hope to the field. Xanomeline-trospium, or KarXT, has a novel way of diminishing dopamine transmission that’s showing promise at reducing symptoms while also limiting side effects. “The field has been waiting for something like this for far too long,” says Sameer Jauhar, a psychiatrist in London and a lecturer in affective disorders and psychosis at King’s College London. “I think it’s a breakthrough,” says Christoph U. Correll, professor of psychiatry at Hofstra University in New York. “For 70 years, we’ve been waiting for a new mechanism of action.”

While dopamine seems to be a key player, exactly what triggers schizophrenia, which affects about about 24 million people worldwide, remains elusive. But the need for better treatments is clear. The condition is one of the leading causes of disability worldwide: One in 20 people with schizophrenia takes their own life, about 80 percent leave employment, and it cuts its affected peoples’ lives short by one to two decades.

The symptoms of the condition are split into three categories: positive symptoms, such as hallucinations or delusions; negative symptoms, such as social withdrawal or an inability to show emotion; and cognitive symptoms, which include disturbances in working memory and executive functioning. Current medications do little to treat the latter two. And for many, they don’t help at all: An estimated 30 percent of patients are considered treatment-resistant. For another chunk, the drugs only work partially.

For the past 30 or so years, researchers have made their way through scores of drugs that target neurotransmitters other than dopamine to see if those do any better. While many showed promise in animal trials, all eventually flopped with a dull thud. A 2019 review looked at 250 studies testing other targets, dating back to the 1970s. All failed as soon as they were tried in patients.

KarXT returns the focus to the dopamine system—but manipulates it in a newfangled way. The drug targets part of the brain called the muscarinic acetylcholine system using the compound xanomeline, which stimulates parts of the surface of neurons—called M1 and M4 receptors—to reduce dopamine transmission. Xanomeline had long been known for its efficacy in alleviating psychotic symptoms, but it also carried some unwanted side effects, such as nausea and vomiting. But now biotech company Karuna Therapeutics says it has solved this bug by adding in the drug trospium, which helps control common side effects xanomeline produces when given on its own.

In August 2022, the topline results of a Phase 3 trial of about 250 people reported that the drug significantly reduced the severity of schizophrenia symptoms. At the end of the trial, participants were evaluated using the Positive and Negative Syndrome Scale, or PANSS, a widely used assessment in which schizophrenia patients rate the severity of 30 symptoms on a scale of 1 to 7, giving their condition an overall score. The trial reported a 9.6-point reduction in the overall score for those taking the drug compared to a placebo after five weeks—and KarXT showed promise for treating positive as well as negative symptoms. Perhaps most importantly, the drug wasn’t associated with the classic side effects of traditional antipsychotics.

Karuna Therapeutics plans to submit the drug to the US Food and Drug Administration in the middle of this year, according to president and CEO Bill Meury. While there’s reason for optimism, it’s still a little early for all-out celebration in the field. “We’re gonna need a longer-term follow-up, we’re gonna need clinical real-world studies,” says Jauhar. And Correll would like to see the drug tested in patients with treatment-resistant schizophrenia.

Nevertheless, for a disease that is often disabling, with an estimated 50 percent of patients who are given medication not taking it as prescribed, this drug’s encouraging trial results are worthy of excitement, says Jauhar. “We just need to subject it to the same rigor that we subject other things to, and not get too excited.”

WIRED

posted at 08:11:37

◆無料でノートPCでも実行可能な70億パラメータのチャットボット「GPT4ALL」発表 - GIGAZINE gigazine.net/news/20230330-…

posted at 12:49:55

◆ええっ。これはやばい。あの金持ちはろくなことせんな。 twitter.com/ropross/status…

posted at 13:38:52