コロナウイルスのワクチンは時限爆弾か？

SARS-CoV-2に対するワクチンは、実際に問題を悪化させるのでしょうか？確実ではありませんが、現在のデータによれば、この可能性は現実的なものであり、慎重に対処する必要があります。お付き合いいただければ、その理由をご説明します。

まず、ワクチンが効くかどうかという話題や、ワクチンの成分による健康への悪影響をめぐる議論は脇に置いておきましょう。あなたがワクチン問題でどのような立場にあるかにかかわらず、私はこの点について誰かに譲歩を求めているわけではありません。ただ、この問題を脇に置いておいてほしいのです。この例では、この議論は全く関係ありませんから。ワクチンの議論に他の問題を持ち込まなくても、コロナウイルスワクチンは、抗体依存性増強（ADE）として知られる独特のトロイの木馬メカニズムのために、非常に危険な事業です。ワクチンに対する考え方に関わらず、この点は認識しておく必要があります。この記事の残りの部分では、ADEがどのように機能し、将来的にどのような危険性をもたらすのかを説明します。

ワクチンが効果を発揮するためには、私たちの免疫系を刺激して、非中和抗体ではなく、中和抗体を作らせる必要があります。中和抗体とは、ウイルスの一部の領域（エピトープ）を認識して結合することができ、その結果、ウイルスが細胞内に侵入したり、複製されたりしなくなる抗体です。

非中和抗体とは、ウイルスと結合することはできるが、何らかの理由でウイルスの感染力を中和することができない抗体である。これは、例えば、抗体がウイルスに十分に強く結合していない場合や、抗体が覆うウイルスの表面積の割合が低すぎる場合、抗体の濃度が十分に高くない場合などに起こります。基本的には、抗体とウイルスの間に何らかの一般的な結合がありますが、ウイルスを中和することができません。

一部のウイルスでは、ある人がそのウイルスに対する非中和抗体を保有している場合、その後のウイルス感染により、非中和抗体の存在により、その人がウイルスに対してより重篤な反応を引き起こす可能性があります。 これは、すべてのウイルスに当てはまるわけではなく、特定のウイルスにのみ当てはまります。 これは、抗体依存性増強（ADE）と呼ばれるもので、デングウイルス、エボラウイルス、HIV、RSV、コロナウイルスの仲間に共通する問題です。 実際、このADEの問題は、他のコロナウイルスに対する過去の多くのワクチン試験が失敗した主な理由でもあります。動物モデルでは大きな安全性の問題が観察されました。ADEが個人に起こると、ウイルスに対する反応が、そもそも抗体ができなかった場合よりも悪くなる可能性があります。

抗体は、ウイルスを中和するのに適切な部分に結合しなかったり、抗体のウイルスへの結合力が弱すぎたりするだけで、中和しない抗体になってしまうことがあります。これは、中和抗体の濃度が時間とともに低下し、ウイルスの中和を引き起こすのに十分な濃度でなくなった場合にも起こり得ます。また、中和抗体が、異なるウイルス株に遭遇すると、中和しない抗体に変化することもあります。

ADEとはどのようなものですか？SARSにおけるADEの正確なメカニズムは分かっていないが、有力な説は以下のように説明されている。ある種のウイルスでは、中和しない抗体がウイルスに結合することで、ウイルスが免疫細胞に侵入して感染するように誘導することができる。この現象は、FcγRIIと呼ばれる受容体を介して起こります。FcγRIIは、私たちの体の多くの組織の外側に発現しており、特に、白血球の一種である単球由来のマクロファージに発現しています。つまり、中和しない抗体が存在することで、今度はウイルスが免疫系の細胞に感染するように誘導され、これらのウイルスがこれらの細胞で複製され、免疫反応に大打撃を与えることになるのです。抗体の一方の端はウイルスをつかみ、もう一方の端は免疫細胞をつかみます。基本的に、中和しない抗体は、ウイルスが免疫細胞に感染するためのヒッチハイクを可能にします。上の写真を見ていただければわかると思います。

これにより、炎症反応やサイトカインストームなどの免疫系の異常が起こり、ウイルスが肺やその他の臓器にさらなるダメージを与えることになります。さらに、様々な種類の細胞に発現しているFcγRII受容体によって促進される新たなウイルス侵入経路により、全身の新たな種類の細胞がウイルス感染の影響を受けやすくなります。

つまり、ワクチンを接種すると、免疫系がワクチンに対する抗体を産生し、実際に病原体に感染すると、ワクチンを接種しなかった場合よりもはるかに感染症が悪化するということです。

繰り返しになりますが、この現象はすべてのウイルスに見られるわけではありませんし、特定のウイルスのすべての株に見られるわけでもありません。また、ADEがいつ、どのような場合に発生するかを決定する一連の要因について、科学者たちが理解していないことが数多くあります。遺伝的要因や個人の健康状態が、この反応を調整する役割を果たしている可能性は十分にあります。とはいえ、ADEはコロナウイルス全般、特にSARS関連ウイルスでは根強い問題であることを示す多くの研究結果がある（以下の参考文献を参照）。もちろん、SARS-CoV-2に関しては、あまり知られていませんが、SARS-CoV-2と他のコロナウイルスとの間の遺伝子および構造の類似性は、このリスクが実際にあることを強く示唆しています。

ADEは、コロナウイルスワクチンの深刻な課題であることが証明されており、これが多くのワクチンが初期の体外試験や動物試験で失敗した主な理由です。例えば、SARS-CoVウイルスのスパイクタンパクを接種したアカゲザルは、SARS-CoVにチャレンジした際に重篤な急性肺障害を示したが、ワクチンを接種しなかったサルには見られなかった。同様に、4種類のSARS-CoVワクチンのうち1種類で免疫したマウスは、SARS-CoVウイルスにチャレンジした後、肺に好酸球の浸潤を伴う病理組織学的変化が見られた。ワクチンを接種していない対照群ではこのような現象は見られなかった。 同様の問題は、猫コロナウイルスであるFIPVのワクチン開発でも起こりました。

ワクチンを成功させるためには、ワクチン開発者は、ADEの問題を回避する方法を見つける必要があります。これには非常に斬新な解決策が必要であり、実現できないかもしれませんし、少なくとも予測可能かもしれません。さらに、ワクチンは、時間の経過とともに出現するSARS-CoV-2の後続株や、毎年流通している風邪の原因となる他の流行性コロナウイルスに対してもADEを誘発してはならない。

ADEの主な原因は、ウイルスの突然変異である。スパイクタンパク質（ACE2受容体を介して私たちの細胞に侵入しやすくするウイルスのタンパク質）のアミノ酸配列が変化すると、抗原性ドリフトが起こります。これが意味するところは、抗原がわずかに変化したために、かつて中和していた抗体が非中和抗体になる可能性があるということです。したがって、コロナウイルスで自然に起こるスパイクタンパクの変異が、ADEを引き起こす可能性があると推測されます。このような将来の株は予測できないので、将来の時点でADEが問題になるかどうかを予測することはできない。

この本質的な予測不可能性の問題は、次のようなシナリオで強調されます。コロナウイルスのワクチンは、最初は危険ではないかもしれません。最初の検査で陽性と判断された場合、おそらく人口の大部分に大量のワクチンを接種することになるでしょう。最初の1、2年は、実際には安全性に問題がないように見えるかもしれませんが、時間の経過とともに、この「安全性」の認識により、世界の人口のより大きな割合がワクチン接種を受けることになるでしょう。この間、ウイルスは忙しく変異しています。ワクチンを接種した人が血液中に持っている抗体は、突然変異による構造変化のためにウイルスと同じ親和性で結合できなくなり、中和できなくなります。また、時間の経過とともに抗体の濃度が低下することも、非中和化の原因となります。 これまでワクチンを接種していた人々が、この異なる株のSARS-CoV-2に感染すると、ウイルスに対する反応がより深刻になる可能性がある。

皮肉なことに、このシナリオでは、ワクチンがウイルスの病原性を弱めるどころか、むしろ強めてしまったのです。これは、ワクチン製造者が最初から確信を持って予測したりテストしたりできるものではなく、後になってから明らかになるものです。

もし、このような事態が発生した場合、誰が責任を負うのでしょうか？

ワクチン業界はこの問題について知っているのでしょうか？答えは「イエス」です。

2020年6月5日に発表されたNature Biotechnologyのニュース記事を引用します。

COVID-19ワクチンの治験を5月に開始したNovavax社の研究開発担当社長Gregory Glenn氏は、「この問題（ADE）について話すことは重要です」と述べています。しかし、「過度に慎重になることはできません。人が死んでいるのですから。だから、ここでは積極的になる必要がある」と述べています。

そして、同じ記事から。

「Biologics Consulting社のシニアコンサルタントであるウイルス学者のケビン・ギリガン氏は、徹底的な安全性調査を推奨していますが、ADEは「純粋な懸念である」と述べています。「なぜなら、もしワクチンの接種が早まって、病気を悪化させるようなワクチンが広く流通してしまったら、それは実際にワクチン接種を全くしないよりも悪いことになるからです」。

ワクチン業界はこの問題を認識しています。しかし、それをどの程度真剣に受け止めているかは別問題です。

多くのワクチン開発者はこの問題を認識していますが、中にはより自由放任主義的な態度でこの問題に取り組んでいる人もいます。彼らは、この問題を「理論的なもの」と捉え、保証されたものではなく、動物実験によってヒトでのADEの可能性を除外すべきだと考えています。

余談ですが、ヒトで「チャレンジ」試験を行うことは倫理的に問題があります。しかし、チャレンジ試験は動物で行われます。つまり、ワクチンの臨床試験では、人にワクチンを接種し、接種後にその人をウイルスにさらして反応を観察するということはしません。臨床試験では、人間はワクチンを接種するだけで、その後にウイルスに「チャレンジ」することはありません。動物実験では、ワクチンを接種した後、実際にウイルスに感染したときの動物の反応を観察するチャレンジテストが行われます。

動物実験を行うことで問題が解決し、リスクがなくなるのでしょうか？

そうではありません。

EpiVax社のCEOであるAnne De Groot氏は、霊長類でワクチンの安全性をテストしても、人間での安全性は保証されないと主張しています。主な理由は、霊長類は異なる主要組織適合性複合体（MHC）分子を発現しており、エピトープの提示や免疫反応が変化するからです。動物と人間は似ているようでいて、大きく異なる。 また、先に述べたように、後年、異なるウイルス株が発生した場合、人や動物を対象とした初期の安全性試験では気づかなかった大きな問題が生じる可能性があります。

ワクチンを接種していない人が自然にウイルスに感染して抗体ができた場合はどうでしょうか？これらの人々は、将来のSARS-CoV-2株に対してADEを起こす可能性があるのだろうか？

ADEへの対応は、上記の図よりもはるかに複雑である。ADE反応には、私たちの免疫系に競合する要因と競合しない要因があり、その多くは完全には解明されていません。その方程式の一部は、この反応を調整する様々な種類のT細胞であり、これらのT細胞はウイルスの他の部分（エピトープ）に反応します。ワクチンでは、通常、ウイルスのごく一部（スパイクタンパクなど）や、より良性の改変（減衰または死滅）されたウイルスが体内に投与されます。ワクチンは、私たちの免疫システム全体を実際のウイルスにさらすものではありません。

このようなタイプのワクチンは、ワクチンに含まれるウイルスの一部を認識する抗体を誘発するだけです。ウイルスの他の部分は抗体プールに含まれません。このシナリオでは、ウイルス全体が抗体でコーティングされているのではなく、ワクチンの開発に使用された部分のみがコーティングされているため、ワクチンによって誘導された抗体が非中和抗体としてレンダリングされる可能性が高くなります。

実際の感染症では、私たちの免疫系は、ウイルス全体の隅々までさらされます。そのため、私たちの免疫系は、ウイルスの異なる部分を認識する抗体の万能薬を開発し、その結果、より多くのウイルスをコーティングして中和することができます。さらに、私たちの免疫系は、ウイルス全体の何百もの異なるペプチドエピトープに対してT細胞反応を起こしますが、ワクチンでは、これらのT細胞反応の数が不足しています。研究者たちは、T細胞反応が、ADE反応の発現または非発現に協力的な役割を果たしていることをすでに認識しています。

このような違いと、ワクチン特有の免疫反応の偏りに基づいて、ADEのリスクは、ウイルスで作られた免疫系よりも、ワクチンで作られた免疫系の方が、桁違いに大きいと私は考えています。このことは、COVID-19の開発が進むにつれて明らかになっていくでしょうが、短期的にも長期的にもADEが発生しないことを証明する責任は、ワクチン業界にあります。いったんワクチンが投与され、人々が何らかの誤ったウイルスに対する抗体を獲得すると、それを元に戻すことはできません。繰り返しになりますが、これは後になって顕在化する可能性のある問題です。

この記事ではADEの問題に焦点を当てましたが、ワクチン接種後に感染した人にとって問題となりうる経路やメカニズムはADEだけではありません。別の経路はTh2免疫病理に支配されており、欠陥のあるT細胞反応がアレルギー性の炎症反応を開始します。もう1つの経路は、欠陥のある抗体が発生して免疫複合体を形成し、それが補体系を活性化して結果的に気道を損傷するというものです。これらの経路は、SARS-CoV-2の潜在的なリスクでもあります。

現在、SARS-CoV-2の致死率は約0.26%と推定されていますが、人口の増加に伴ってウイルスが自然に減衰しているため、この数字は下がってきているようです。致死率の低いウイルスに全国民がワクチンを接種することは、ADEのリスクを考えると非常にもったいないことです。ワクチンを接種した人がADEを発症するリスクは、0.26%よりもはるかに大きいと思いますので、ワクチンは問題を改善するどころか、悪化させることになります。安全性テストの閾値が低く、ADEの可能性が影を潜めているワクチンを開発するという、ずさんで、行き当たりばったりで、急いだ努力のために、このウイルスの致死率が今後数年間で増加することになれば、それは今世紀最大の失策となるでしょう。私は、このワクチンが義務化されないことを願っています（これは大きな希望です）。

これで、抗体依存性増強の話題や、コロナウイルスワクチンの現実的で予測不可能な危険性について、少しはご理解いただけたでしょうか。最終的には、あなたの健康は、分子生物学を知らない官僚ではなく、あなた自身が決めるべきものなのです。

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元記事：https://sciencewithdrdoug.com/2020/08/01/is-a-coronavirus-vaccine-a-ticking-time-bomb/