mRNA-1273（SARS-CoV-2ワクチン、Moderna社）

（特に構成は練っていません。）

１．mRNA-1273の概要

昨年からSARS-CoV-2が世界中で猛威を振るっており、治療薬とともにワクチンの開発が望まれていた。そして、米国では、2020年12月11日にBioNTech社/Pfizer社のmRNAワクチンBNT162b2について緊急使用許可され(1)、同年12月18日にModerna社のmRNA-1273についても緊急使用許可された(2)。
両ワクチンは、従来のウイルス又は抗原タンパク質を免疫原とするワクチンとは異なり、SARS-CoV-2 mRNA（SARS-CoV2 Spikeタンパク質をコードするmRNA）を脂質ナノ粒子（lipid nanoparticle：LNP）で被覆した組成物を免疫原とする新たな種類のワクチンである。
FDAの承認審査時の資料では、BNT162b2及びmRNA-1273の組成等が開示されており、それぞれ、mRNA以外に以下の成分を含むことがわかる（いずれも「4.1 Vaccine Composition, Dosing Regimen」参照）。

BNT162b2：
lipids ((4-hydroxybutyl)azanediyl)bis(hexane-6,1-diyl)bis(2-hexyldecanoate), 2-[(polyethylene glycol)-2000]-N,N-ditetradecylacetamide, 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine, and cholesterol), potassium chloride, monobasic potassium phosphate, sodium chloride, dibasic sodium phosphate dihydrate, and sucrose

ｍRNA-1273：
lipids (SM-102, 1,2-dimyristoyl-rac-glycero-3-methoxypolyethylene glycol-2000 [PEG2000-DMG], cholesterol, and 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine [DSPC]), tromethamine, tromethamine hydrochloride, acetic acid, sodium acetate, and sucrose

両者のLNPの組成（lipidの組成）を比較すると、カチオン性脂質、PEG化脂質、フォスファチジルコリン、及びコレステロールを構成成分としていると推定されるが、mRNA-1273では、カチオン性脂質（SM-102）の構造が開示されていない。
これを見た知人から公開情報ではSM-102の構造がわからないので、特許情報から特定できないかとコメントがあったため、調べてみることにした。

２．カチオン性脂質関連特許

Moderna社の特許を調べたところ、米国出願のみでも50ファミリーあり、全件チェックが面倒なので、米国証券取引委員会（Securities and Exchange Commission：SEC）への提出書類から絞り込みを行なった。
Moderna社のForm S-1（証券登録届出書）によれば、書類提出時（2018年11月）において、LNPのカチオン性脂質の重要特許として、(i) US 9,868,691及び(ii) US 9,868,692が摘示されている（「2. Intellectual property protecting our platform」参照）。
各特許の概要は以下の通りである。いずれの特許もLNPを構成するカチオン性脂質の物質特許であり、Formula A及びFormula BのいずれかがmRNA-1273に使用されている可能性があると推定された。なお、いずれの特許もPCT/US2016/052352のファミリー出願である。

(i) US9868691
発明の名称：Compounds and compositions for intracellular delivery of therapeutic agents
出願日：2016/09/16

1. An ionizable lipid of Formula A:

or a salt thereof.

(ii) US9868692
発明の名称：Compounds and compositions for intracellular delivery of therapeutic agents
出願日：2016/09/16

1. An ionizable lipid of Formula B:

or a salt thereof.

PCT/US2016/052352は継続出願が繰り返されており、ファミリーをまとめると下図のようになる。下図において、US10442756及びUS10266485は、Formula A及びFormula Bのカチオン性脂質を包含する一般式化された化合物に関する特許である。

３．mRNA-1273のカチオン性脂質（SM-102）の構造

他の特許情報及び公開情報の組合せから絞り込みを行い、カチオン性脂質を特定しようとしていたところ、FDAの緊急使用許可後に、Moderna社が関連する特許リストを公開していた(3)（無駄な調べ物をしてしまった…）。
上記特許リストに基づくと、US9868692のFormula Bがカチオン性脂質となり、SM-102に該当すると考えられる。

４．mRNA-1273の関連特許

上記特許リストによると、mRNA-1273を保護する特許は、カチオン性脂質、mRNA、及びmRNA+LNPの3つの視点の特許から構成されている。
注目すべき特許は、下記(vii) US10702600である。US10702600は、SARS-CoV-2を含むベータコロナウイルス属のSpikeタンパク質をコードするmRNA+LNPワクチンを包括的にカバーする特許であり、Spikeタンパク質のmRNA+LNPを有効成分とするワクチンの製造販売等を他社が行なう場合、Moderna社のライセンスが必要になると考えられる。
ただし、SARS-CoV-2のワクチン製造に関して、Moderna社は、パンデミック中は関連する特許の権利行使を行なわなず、パンデミック終了後はライセンスすることを表明している(4)。

・カチオン性脂質
(ii) US9868692：上述の通り
(iii) US10442756：上述の通り
(iv) US10266485：上述の通り

・mRNA
(v) US10064959
発明の名称：Modified nucleosides, nucleotides, and nucleic acids, and uses thereof
出願日：2011/10/03

1. A synthetic messenger ribonucleic acid (mRNA) that is synthesized according to a method comprising the steps of:
　a) providing a complementary deoxyribonucleic acid (cDNA) that encodes a pharmaceutical protein of interest;
　b) selecting a nucleotide that disrupts a binding of a major groove binding partner with the mRNA, wherein the nucleotide has decreased binding affinity to the major groove binding partner selected from the group consisting of toll-like receptor (TLR) 3, TLR7, TLR8, retinoic acid-inducible gene I (RIG-I), melanoma differentiation-associated gene 5 (MDA5) and laboratory of genetics and physiology 2 (LGP2), and wherein the nucleotide comprises a modification on the major groove face of the nucleobase where an atom of the major groove face of the nucleobase is replaced or substituted with an alkyl group; and
　c) contacting the provided cDNA and the selected nucleotide with an RNA polymerase under conditions such that an mRNA transcript is synthesized.

・mRNA+LNP
(vi) US10577403
発明の名称：Modified polynucleotides for the production of secreted proteins
出願日：2013/03/09

1. A pharmaceutical composition comprising:
　a plurality of lipid nanoparticles comprising a cationic lipid, a neutral lipid, a cholesterol, and a PEG lipid, wherein the plurality of lipid nanoparticles has a mean particle size of between 80 nm and 160 nm; and
wherein the lipid nanoparticles comprise an mRNA encoding a polypeptide, wherein the mRNA comprises:
　(i) at least one 5′-cap structure;
　(ii) a 5′-UTR;
　(iii) an open reading frame encoding a plasma membrane protein and consisting of nucleotides including a modified uracil, cytosine, adenine, and guanine;
　(iv) a 3′-UTR; and
　(v) a poly-A region of least 100 nucleotides in length.

(vii) US10702600
発明の名称：Betacoronavirus mRNA vaccine
出願日：2016/10/21

1. A composition, comprising: a messenger ribonucleic acid (mRNA) comprising an open reading frame encoding a betacoronavirus (BetaCoV) S protein or S protein subunit formulated in a lipid nanoparticle.

(viii) US10703789
発明の名称：Modified polynucleotides for the production of secreted proteins
出願日：2013/03/09

1. A pharmaceutical composition comprising:
　a plurality of lipid nanoparticles comprising a cationic lipid, a neutral lipid, a cholesterol, and a PEG lipid,
　wherein the plurality of lipid nanoparticles has a mean particle size of between 80 nm and 160 nm; and
　wherein the lipid nanoparticles comprise an mRNA encoding a polypeptide, 　wherein the mRNA comprises:
　(i) at least one 5′-cap structure;
　(ii) a 5′-UTR;
　(iii) an open reading frame encoding the polypeptide and consisting of nucleotides including N1-methyl-pseudouridine, cytosine, adenine, and guanine;
　(iv) a 3′-UTR; and
　(v) a poly-A region of least 100 nucleotides in length.

５．mRNA-1273に関する係争

mRNA-1273と関連して、Moderna社は、Arbutus Biopharma社の3件の特許（US8058069、 US9364435、及びUS9404127）に対してIPRを請求している。3件の特許は、安定化核酸－LNP技術（stable nucleic acid-lipid particles：SNALP）に関する特許である。
US9404127について、PTABでは全てのクレームが無効と判断されたが、CAFCで審決が破棄、差し戻され、PTABで再度審理中である。
他方、US9364435について、PTABでは一部の請求項が無効と判断され、US8058069について、PTABでは全てのクレームが有効と判断され、両事件ともCAFCで現在審理中である。
ただし、Moderna社は、US8058069についてのPTAB審決後に、mRNA-1273はArbutus社の特許には包含されず、知的財産権に関する障害は存在しないとアナウンスしている(5)。

(ix) US8058069
発明の名称：Lipid formulations for nucleic acid delivery
出願日：2009/04/15

1. A nucleic acid-lipid particle comprising:
　(a) a nucleic acid;
　(b) a cationic lipid comprising from 50 mol % to 65 mol % of the total lipid present in the particle;
　(c) a non-cationic lipid comprising a mixture of a phospholipid and cholesterol or a derivative thereof, wherein the phospholipid comprises from 4 mol % to 10 mol % of the total lipid present in the particle and the cholesterol or derivative thereof comprises from 30 mol % to 40 mol % of the total lipid present in the particle; and
　(d) a conjugated lipid that inhibits aggregation of particles comprising from 0.5 mol % to 2 mol % of the total lipid present in the particle.

(x) US9364435
発明の名称：Lipid formulations for nucleic acid delivery
出願日：2009/04/15

1. A nucleic acid-lipid particle comprising:
　(a) a nucleic acid;
　(b) a cationic lipid comprising from 50 mol % to 85 mol % of the total lipid present in the particle;
　(c) a non-cationic lipid comprising from 13 mol % to 49.5 mol % of the total lipid present in the particle; and
　(d) a conjugated lipid that inhibits aggregation of particles comprising from 0.5 mol % to 2 mol % of the total lipid present in the particle.

(xi) US9404127
発明の名称：Non-liposomal systems for nucleic acid delivery
出願日：2011/06/30

1. A composition comprising:
a plurality of nucleic acid-lipid particles, wherein each particle in the plurality of particles comprises:
　(a) a nucleic acid;
　(b) a cationic lipid;
　(c) a non-cationic lipid; and
　(d) a conjugated lipid that inhibits aggregation of particles,
　wherein at least about 95% of the particles in the plurality of particles have a non-lamellar morphology.

（最終更新日：2021年1月6日）