癌治療のためのシメチジン
一般的に制酸剤として使用されるTagamet®（シメチジン）は補助癌療法として有益な効果を示しました。 しかし、圧倒的な証拠にもかかわらず、シメチジンは医学界で大きく見過ごされてきました。
シメチジン（商標名Tagamet®）は、歴史的に胃酸の生産を減らすために使用された薬です。 20年以上遡る発表された研究によると、この薬が胃疾患の治療薬ではなく、がんの治療薬として使用される場合、医学により大きな影響を与える可能性があります。
シメチジンは胃酸分泌を減少させるH2遮断剤としてよく知られているため、がん治療での役割は大きく見過ごされました。 心臓麻痺や脳卒中を予防するためにアスピリンが最初に推奨されたときと同じ誤解が発生しました。 医師たちは痛みと炎症を緩和するためにアスピリンを処方することに慣れていましたが、心血管疾患と血栓症を予防するためにアスピリンを服用するという概念に慣れていませんでした。
心臓麻痺や脳卒中を患った患者に個人的なタブー事項がない限り、アスピリンを投与することが今や治療の標準になりました。 これまでのところ、がん治療に対するシメチジンの実証済みの利点は医療界では認められていません。 結腸がん患者に対する新しい研究結果は、シメチジンが効果的な補助療法であることを腫瘍専門医に確信させるのに十分な強力な証拠を提供する可能性があります。
この記事では、シメチジンの抗がん効果を立証し、どのタイプの結腸がんシメチジンが効果的であることが分かったのかを明らかにする研究について議論します。 シメチジンの商品名はTagamet®で、処方箋なしで購入できる処方薬です。
シメチジン(Tagamet®)が癌に効果的である可能性があることを示唆する最初の研究は1970年代後半に発表されました。 科学者たちは当初、シメチジンが免疫機能を強化することで働くと考えていました。 その後の研究では、シメチジンがさまざまな経路を通じて機能し、腫瘍細胞の増殖や転移を抑制することがわかりました。
1988 年の前向きランダムプラセボ対照研究で、181 人の胃がん患者の生存に対するシメチジンの効果を調査しました。 彼らは 2 年間または死ぬまで、1 日に 2 回 400mg のシメチジンまたはプラセボを投与されました。 この研究は、シメチジンを投与した人々が、特により深刻な(2期および4期)病気を患っている患者の生存率がかなり延長されたことを発見しました。 1 この発見は、シメチジンの作用メカニズムについて今日私たちが知っている事実に照らして、特に注目に値します。
1994年にシメチジンでたった7日(手術前5日、手術後2日)治療すると、大腸がん患者の3年間の死亡率が41%から7%に減少するという研究結果が発表されました。 もう一つの観察は、治療を受けた患者の腫瘍がリンパ球による浸潤率がかなり高いということです。 2 これらの腫瘍浸潤リンパ球(TIL)は腫瘍に対する身体免疫反応の一部であるため、良い予後指標です。 TILが多ければ多いほど、身体は腫瘍をより攻撃し、除去することができます。 このような観察を通じて、科学界はシメチジンがいかなる方法であれ癌に対する免疫反応を増加させる機能をするという仮説を立てました。
2002年1月にBritish Journal of Cancerに発表された最新研究は、日本の15機関の協力を得て行われました。 一次腫瘍を除去するための手術後、ミトマイシンIV化学療法後、すべての患者に経口5-FU200mgまたは5-FU200mgと経口シメチジン800mgを連続12ヶ月間毎日投与しました。 患者を10年間追跡した。 この研究は、シメチジンを投与されたDukes C大腸がん患者の10年生存率が3倍以上向上したことを示しました。 興味深いことに、攻撃性の低い形態の結腸癌(Duke AまたはB)は、この研究でより攻撃的なDukes Cほどシメチジン追加に顕著に反応しませんでした。
シメチジンの作用原理
シメチジンは、酸を分泌する胃細胞にあるヒスタミン受容体の競争的抑制剤です。 これは、H2受容体と呼ばれるこれらの受容体に結合し、ヒスタミンが結合することを許可しません。 ヒスタミンは、これらの細胞が酸を分泌するように信号を送る役割を果たします。 シメチジンが存在すると、細胞が酸を生成するように合図されないため、胃のpHが減少します。
シメチジンは1975年から胃の病気の治療に使用されています。 より強力な抗吐剤が登場する前に、この薬は化学療法に関連する吐き気を治療するために処方されました。 1988年にシメチジンで治療を受けた結腸癌患者が薬物を投与されていない患者よりはるかに良い反応を示したことが観察されました。 この現象を説明するために多くの仮説が提示されています。 シメチジンはヒスタミン受容体拮抗剤であるため、作用がこのメカニズムによって媒介されることが提案されました。
ヒスタミンはまた、体が免疫反応を抑制するために分泌する化合物の 1 つです。 ヒスタミンは腫瘍環境から放出され、身体が腫瘍を攻撃できる免疫反応を抑制する役割を果たします。 シメチジンがこの抑制を抑制すると、免疫システムが腫瘍に対するより効果的な反応を構築し、がんが免疫システムの攻撃を受ける可能性があります。 これは、シメチジンが作用するメカニズムの 1 つである可能性がありますが、シメチジンよりも強力な他のH2 遮断剤（例えばラニチジン）は、シメチジンと同程度でこのような効果を示しません。
シメチジンががん細胞の転移能力に影響を及ぼす可能性があると仮定しました。 実際、シメチジンががん細胞が血管内皮に付着する能力を抑制することが最近明らかになりました。 その後、シメチジンが独自の細胞表面リガンドであるLewisXとLewisAを使用して、がん細胞が付着する血管分子の一つであるE-セレクチン(ELAM-1)の発現を抑制することがわかりました。これらは炭水化物グループです。 E-セレクチンに結合することを許可する特定のがん細胞の表面にあります。
シメチジンは血管におけるE-セレクチンの発現を抑制するため、血流にあるがん細胞は血管に結合して転移性腫瘍を形成することはできません。 代わりに、彼らは最終的に取り除かれます。 これは明らかに、患者にとってはるかに良い結果につながるでしょう。 実際、攻撃的な結腸がん患者(Dukes等級C)は手術後1年間、シメチジンで治療した時84.6%の驚くべき10年生存率を示し、サプリメントでシメチジンで治療しなかった患者の10年生存率は23.1%でした。
結腸がん患者がシメチジンが効果的かどうかを判断する方法
結腸癌患者は腫瘍標本を実験室に送り、癌細胞のルイス抗原発現を確認するよう要請しなければなりません。
ルイスXおよびルイスA抗原は、E-セレクチンという血管で発見される分子に付着するがん細胞の細胞表面リガンドです。 がん細胞が血管壁のE-セレクチンに付着すると、転移過程が始まります。
ある研究で検査した結腸がんの約70%が、これらのルイス抗原を高いレベルで発現しました。* 乳がんや膵臓がんなどの他のがんでも、このようなルイス抗原を発現することがわかりました。
シメチジンは血管におけるE-セレクチンの発現を抑制するため、ルイスXまたはルイスA抗原を発現する血流のがん細胞は血管に結合して転移性腫瘍を形成することはできません。 代わりに、これらの細胞は最終的に取り除かれます。
* Matsumoto S、Imada Y、Umemoto S、Kobayashi K、Suzuki H、Okamoto T. シメチジンは腫瘍細胞において高いレベルのシアリルルイス-X及びシアリルルイス-Aエピトープ発現により結腸直腸癌患者の生存を増加させます。 Brit J Can 2002 (86) 161-167.
免疫調節剤としてのシメチジン
シメチジンは血管におけるE-セレクチンの発現を抑制するため、血流にあるがん細胞は血管に結合できず転移性腫瘍を形成し、最終的に除去されます。 これは明らかに、患者にとってはるかに良い結果につながるでしょう。
ヒスタミンが特定のがんの成長因子であり、それ自体でこのような細胞が増殖するように刺激できるということが観察されましたが、5シメチジンが誘発するこのヒスタミン作用の抑制がその効能の主な原因とは思えません。 6 しかし、シメチジンが免疫システムと腫瘍に反応する身体能力に影響を与えるという多くの兆候があります。
1972年に免疫システムの調節腕の一部であるT抑制細胞が表面にヒスタミン受容体を発現することが発見されました。 7T抑制細胞は腫瘍の成長を加速することが証明されました。 また、ヒスタミンがこれらのT抑制細胞を活性化し、免疫反応を抑制できることが立証されました。 8 多くの腫瘍、特に大腸がんはヒスタミンを分泌し、腫瘍内のヒスタミン値を高めます。 ヒスタミンはまた、結腸直腸がんの外科的切除に対する反応としてしばしば分泌され、これと他の要因によってかなりの免疫抑制が伴います。
いくつかの研究で、H2拮抗剤の投与がこれらの免疫抑制を抑制することが示されています。 9-11手術中に一部のがん細胞が血流に放出され、抑制された免疫システムが免疫監視を避け、転移性病変を形成する能力に寄与する可能性があります。 免疫システムが抑制されると、この細胞は腫瘍になる可能性が高くなります。
また、免疫反応の一部として、多くの腫瘍にリンパ球が浸潤します。 これらの腫瘍浸潤リンパ球(TIL)は、TILが不足している腫瘍よりも良い予後と関連があります。 12シメチジン投与はおそらくヒスタミンの抑制機能を抑制することでTILのある結腸直腸がんの割合をかなり増加させました。 13TILの存在以外にも腫瘍細胞を殺す末梢リンパ球の能力は、向上した無病生存と関連があります。 14 シメチジンの術後投与は、これらの細胞の機能も向上させることができます。
シメチジンは転移を妨害します。
結腸がんの治療におけるシメチジンの有益な効果はよく記録されています。 このような効果は、おそらくH2受容体拮抗剤、免疫調節剤および接着分子発現抑制剤としてシメチジンの多重作用から発生しますが、FDAはこれらの病気に使用することを承認していません。
接着分子は、さまざまな細胞タイプの表面に発現し、他の細胞への接着を促進します。 この分子は、傷の治癒、免疫反応、がん転移を含むさまざまな生物学的プロセスで重要な役割を果たします。
血液中で循環する細胞は循環を止め、関心領域の細胞に結合して多様な機能を遂行できるメカニズムを持っていなければなりません。 リンパ球の場合、これは感染部位や傷部位に移動して免疫機能を遂行するためにそこで止まる能力があることを意味します。 同様に、がん細胞が一つの部位に結合して増殖するためには、まず血管内部に付着しなければならない。 血管に存在するこれらの接着分子の1つをE-セレクチンといいます。 いくつかのタイプのがん細胞は、E-セレクチンに結合するためにルイス抗原という炭水化物部分を使用します。 最近、シメチジンがE-セレクチンの発現を遮断でき、試験管内でのがん細胞付着を抑制でき、マウス実検での肝臓がんの転移を抑制できることが明らかになりました。
この発見がなされた後、ある研究者はシメチジンで治療を受けた患者から切除された腫瘍におけるルイス抗原発現を再び調べました。 1990 年から 1992 年まで、64 人の患者がシメチジンの効果を調査するための研究に登録しました。 患者は手術後1年間、5-フルオロシルとシメチジンまたは5-フルオロシル単独で治療を受けました。 最近出版されたその研究の要約から、その結果は実に驚くべきものです。 全般的にシメチジン治療群の10年生存率は84.6%だった。 5-フルオロシル単独投与群の10年生存率は49.8%であった。 ルイス抗原発現について腫瘍を分析した時、ルイス抗原がある腫瘍があり、シメチジンで治療を受けた患者の平均生存率はシメチジンで治療を受けていない患者の35%に比べて95%でした。 腫瘍がルイス抗原を発現しない患者の場合、シメチジン治療とミチリョの間に有意な差はありませんでした。 しかし、この研究では腫瘍の約 70% がルイス抗原を発現しました。
結論
結腸がんの治療におけるシメチジンの有益な効果はよく記録されています。 このような効果は、おそらくH2受容体拮抗剤、免疫調節剤および接着分子発現抑制剤としてシメチジンの多重作用から発生しますが、FDAはこれらの病気に使用することをまだ承認していません。 他の薬物(5-FU)を含まず、シメチジンの効果が研究されていないため、効果が付加的なのか上昇的なのか不明です。 シメチジンの立証された作用機序は、単独で特定結腸癌の成長および転移能力を大きく変化させることができることを示唆しますが、シメチジン自体の効能を評価し文書化するための追加研究が行われなければなりません。
明らかに、シメチジンはそれ自体であれ、補助薬であれ結腸直腸がんの治療に役立ちます。 2001年に新たに診断された結腸がんと直腸がんの事例は135,000件で、このがんによって56,700人が死亡しました。 15 この患者たちが毎晩800mgのシメチジンを服用できるという知識があれば、彼らの多くが今日でも生きている可能性があります。
注: Tagamet®はもはや胃潰瘍や食道逆流（胸焼け）に対する選択薬ではありません。 食道逆流は胃酸生成を完全に遮断する陽子ポンプ抑制剤(例:Prolisec®、Prevacid®、Nexium®)という薬物系でよりよく治療され、ほとんどの胃潰瘍はH. pyloriバクテリアを殺す抗生剤療法で治療できます。
注: シメチジンを服用するには、医師に知らせる必要があります。 この薬は、他のいくつかの薬と相互作用して、効能を高めたり下げたりします。 これらの薬のいくつかは、ジゴキシン、テオフィリン、フェニトイン、ワパリン、リドカインが含まれます。