ワクチンと抗原原罪
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ワクチンと抗原原罪

荒川央 (あらかわ ひろし)

免疫系はウィルスや細菌などの病原体に遭遇した際に、免疫記憶を優先的に利用します。例えばウィルス感染の場合、最初に出会ったウィルス株の印象がいつまでも強く免疫系の記憶に残り、その後に同ウィルスの変異株に感染した際にも変異株に特異的な抗体を作らずに以前の株に対しての抗体ばかりを産生してしまうという事が起きるのです。このように免疫系が病原体に最初に出会った時の記憶に固執し、変異株感染時に柔軟で効果的な反応ができなくなってしまう現象が「抗原原罪 (original antigenic sin)」です。病原体の最初の変異体の感染時に誘導された抗体やT細胞は、レパートリーフリーズと呼ばれる抗原原罪の対象となります。抗原原罪はウィルスや細菌のような病原体だけではなくワクチンに対しても起こります。

本来の「原罪」とはキリスト教においてアダムとイヴから人間が受け継いだ罪を表す言葉です。遺伝子変異速度が速く、めまぐるしい勢いで新しい変異株が現れるウィルスに対する抗原原罪はワクチン開発者にとっての重荷ともなります。抗原原罪は1960年にトーマス・フランシス・ジュニアが初めて説明しました。抗原原罪の現象は、インフルエンザ、デング熱、HIVなどのウィルスでも観察されています。

ウィルス感染後、ウィルス抗原に特異的な抗体に加えて長寿命の記憶B細胞が生成され、抗体と記憶B細胞の両者が感染防御に働きます。ウィルス再感染の際には、抗ウィルス抗体を産生する記憶B細胞が優先的に再活性化されるため、ナイーブB細胞 (抗原と結合し活性化された事がないB細胞) が新規抗原に反応するよりもはるかに速く感染に対応する事ができます。一方、ウィルスのタンパクが突然変異によって変化する「抗原ドリフト」が起これば、ウィルスは免疫記憶から逃れる事ができます。突然変異はランダムですが、免疫系をすり抜ける変異株が自然選択によって競争を生き残りやすくなるからです。しかし記憶B細胞が産生する抗体は、変異株で変化したエピトープへの結合が不十分な上に、変異株に特異的なナイーブB細胞の活性化を阻害します。その結果、変異株に対する免疫反応が不十分となり、感染症の重症化にも繋がるのです。

抗原抗体複合体によってナイーブB細胞上のIgM抗体とFc受容体 (FcγRⅡb) が架橋される事によりナイーブB細胞の活性化が抑制される事が抗原原罪の作用機序です。FcγRⅡbはB細胞に発現し、細胞内領域に食作用を抑制する配列を持っています。架橋によってナイーブB細胞の活性化が抑制されますが、記憶B細胞の反応は抑制されません。抗体はウィルスに対して攻撃するだけではなく、ウィルスを認識する新たな抗体の産生を阻害する働きも持つという事です。

抗体が類似の抗原を認識するナイーブB細胞を抑制する効果は強力で、実際に抗原原罪は免疫抑制に応用する事もできます。例えば、血液型がRhマイナスの母親がRhプラスの胎児を妊娠した場合、母親の循環血中にRh抗原が入る事により抗Rh抗体が産生され、Rhプラスの子供の赤血球が攻撃されます。この現象は新生児溶血性疾患と呼ばれていますが、Rhマイナスの母親が子どもの赤血球に反応する前に母親に抗Rh抗体を投与すると、胎児のRh抗原陽性の赤血球は攻撃を免れます。

抗原原罪はキラーT細胞においても同様です。T細胞における抗原原罪は、記憶T細胞が迅速に活性化され細胞障害性を再獲得し、ナイーブT細胞を活性化するのに必要な抗原提示細胞を殺してしまう事によるものと考えられています。例えば、異なる株のデングウィルスに2回目に感染した際、キラーT細胞は細胞溶解を引き起こす代わりにサイトカインの放出を好む事が分かっています。その結果これらのサイトカインの産生が血管透過性を高め、内皮細胞の損傷を悪化させます。これがデング出血熱です。

抗原原罪はワクチンの応用においては特に重要です。デング熱の原因となるデングウィルスは4つのウイルス型の DENV-1、2、3、4、に分類されますが、1つの型のデングウィルスに対するワクチン接種は、他の型に対する免疫反応の低下に繋がりかねず、そのため4つのウィルス血清型すべてに対するバランスのとれた反応を最初のワクチン投与で確立する必要があります。これはインフルエンザでも同様です。インフルエンザに対する免疫反応の特異性と質は、繰り返し免疫を受けている人でしばしば低下が見られます。 このように、ワクチン開発ではいかに抗原原罪を避けるかが重要になるのです。特定の株に対するワクチン接種は変異株に対する防御を抑制する恐れがあるという事です。

HIVやC型肝炎のワクチンを設計しようとする試みはありますが、実際に効果的なワクチンを作成するのが困難であるのは、抗原原罪によって免疫応答が偏ってしまうという事も理由の1つです。HIVのようなウィルスは非常に変異しやすく、頻繁に突然変異を起こします。抗原原罪により、ワクチンに用いられた株と異なるHIV変異株感染はワクチンでは効果的に対処できません。実際ワクチンによる免疫反応が特定のウィルス株への反応に「トラップ」される事で、症状をさらに悪化させる事もあります。

ウィルスへの自然感染でもワクチン接種でも抗原原罪は起こる可能性があります。しかし自然感染とワクチンの違いは抗原の多様性にあります。自然感染の場合は武漢株の場合もあれば他の変異株や「旧型」の多種のコロナウィルスの事もあります。また、感染する場合はウィルス1粒子だけで感染に至るわけではなく、感染する多数のウィルス粒子内にも多様性が存在します。つまり、ウィルスに自然に感染する場合はスパイクタンパクのみならず、他の抗原に対する抗体や細胞性免疫も作られ、重層な免疫が構築されます。実際にコロナウィルスの感染によって作られる免疫はワクチン接種による免疫よりも長期間抗体価が維持し、感染防御も安定しています。抗原原罪によって変異株に対する新たな免疫が作られにくくなったとしても、自然感染で作られる免疫の多様性は十分に武漢株にも他の変異株にも対処できるでしょう。これに対し、コロナワクチンで作られる免疫は武漢株のスパイクタンパクに対するものに限定されます。従って、作られた抗体が抗原原罪によってコロナウィルス変異株に対する特異的な抗体作成を阻害するならば、変異株への感染を防ぐのは難しくなるでしょう。

免疫記憶が類似の抗原への新規抗体産生やT細胞応答を妨げるのが「抗原原罪」で、ウィルスが抗体を利用して重症化させるのが「抗体依存性感染増強 (ADE)」です。この2つはそれぞれ別の機構によるものです。「同じ場所にとどまるためには、全力で走り続けなければならない (赤の女王仮説)」。免疫系と病原体は敵対関係にあり、免疫系が病原体に何らかの形で対処しようとすれば、それに対抗し病原体も進化する事になります。免疫系がウィルスとの軍拡競争を放棄すれば、変異速度が速いウィルスとの競争にはまず勝てないでしょう。旧型の兵器 (抗体) に固執して新兵器の開発を中止してしまい、新兵器を順次投入してくる敵 (ウィルス) に対抗できなくなってしまうのが抗原原罪です。そして、ウィルスが敵兵器 (抗体) を鹵獲して自軍の兵器に転用し、ウィルス戦線を拡大するのがADEです。

抗原原罪の作用機序では、抗体が感染症から守ってくれるとは限らず、むしろ新規免疫の獲得を抑制し、変異株に対する感染防御を脆弱にします。ADEとはまた別の仕組みで、ワクチン接種が逆にウィルス感染を促進してしまうという事です。現行のコロナワクチンは武漢型コロナウィルスのスパイクタンパクをベースにデザインされていますが、現在この株のウィルスは既にほぼ収束しています。初期の武漢型などの特定の株の特定のタンパクに対して偏った免疫は現在流行中の株、または今後登場するであろう変異株に対する防衛をむしろ阻害しかねません。コロナワクチンを大量接種した国でコロナウィルスの感染爆発が起きている原因は、ADEに加えて抗原原罪の機序も考えられるのではないでしょうか。




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*記事は個人の見解であり、所属組織を代表するものではありません。


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荒川央 (あらかわ ひろし)
1991年 京都大学理学部卒業 1996年 京都大学理学博士 (分子生物学、免疫学) バーゼル免疫学研究所 (バーゼル)、ハインリッヒ・ペッテ研究所 (ハンブルク)、ヘルムホルツ研究所 (ミュンヘン)、マックスプランク研究所 (ミュンヘン) を経て分子腫瘍学研究所 (ミラノ)所属