Recent ChemRxiv on Biological and Medicinal Chemistry: October 13, 2024
The green synthesis of Zinc Oxide nanoparticles utilizing Camellia Sinensis var. Assamica found in commercial tea dust, and their broad spectrum antibacterial activity
1. 目的:
この研究の主な目的は、バイオ合成された酸化亜鉛（ZnO）ナノ流体の抗菌活性を調査することです。特に、3種類のグラム陽性菌（エンテロコッカス・フェカリス、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌）および2種類のグラム陰性菌（大腸菌、緑膿菌）に対するその効果を評価することが目的です。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、「Lipton® black tea decaffeinated」のティーバッグから得られた茶殻を使用し、蒸留水で抽出液を作成しました。酸化亜鉛ナノ粒子の合成には、酢酸亜鉛と水酸化ナトリウムが前駆体として使用され、抽出液は還元剤として利用されました。生成されたナノ粒子は、緑の方法で合成され、EDX、TEM、UV-VIS分光法によって特徴付けられました。粒子サイズは40～60 nmで、最小は18 nmであり、ナノ粒子は凝集し、スポンジのような非対称形状を示し、最大吸収は380 nmでした。
3. 新規性や解決された問題:
この研究の新規性は、環境に優しい緑の合成法を使用してZnOナノ粒子を合成し、その抗菌活性を評価する点にあります。特に、デカフェの黒茶抽出液を使用することで、化学的還元剤の使用を避けることができ、より環境に優しいアプローチを提供します。また、このナノ流体は、標準的な抗生物質（シプロフロキサシン、メロペネム、バンコマイシン）よりも若干劣るものの、顕著な抗菌活性を示しました。
4. 未解決の問題:
今後の課題としては、ZnOナノ粒子の抗菌活性をさらに向上させる方法の探求が挙げられます。また、ナノ粒子の安定性や生体適合性の向上、実際の臨床応用に向けた詳細な安全性評価が必要です。さらに、他の病原体に対する効果の検証や、ナノ粒子の合成法のさらなる最適化も重要な課題です。
title:
The green synthesis of Zinc Oxide nanoparticles utilizing Camellia Sinensis var. Assamica found in commercial tea dust, and their broad spectrum antibacterial activity
author:
Ronith, Lahoti, Dusty, Carroll
date:
2024-10-10
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-7c8kt-v2?rft_dat=source%3Ddrss
Fast and Effective Preparation of Highly Cytotoxic Hybrid Molecules of Schweinfurthin E and OSW-1
1. 与えられた論文の目的:
この研究の主な目的は、二つの天然化合物であるシュヴァインフルチンE（SW-E）とOSW-1のグリコシド部分を組み合わせたハイブリッド分子の初の合成を行うことです。これらのハイブリッドは、SW-EとOSW-1がそれぞれの生物学的標的に補完的に結合することを利用して設計されました。
2. 使用されたデータや情報:
この合成過程では、特にL-アラビノース単位の一段階の機能化とグリコシル化が強調されています。これはD-キシロシド供与体とCuAACクリック反応を使用して行われ、この反応にはSW-Eから派生した多機能化されたプレニル化スチルベンが関与しています。
3. 新規性や解決できた問題:
この研究の新規性は、SW-EとOSW-1の薬理活性部分を組み合わせたハイブリッド分子の初めての合成にあります。これにより、それぞれの化合物の生物学的標的に対する結合効率を高める可能性が示されました。また、一段階の合成プロセスを通じて、効率的な合成ルートが確立されたことも大きな進歩です。
4. 未解決の問題:
今後の課題としては、これらのハイブリッド分子の生物学的活性や安全性に関する詳細な評価が必要です。また、さらに多様な構造のハイブリッド分子の設計と合成も重要な研究テーマとなるでしょう。これにより、より効果的な治療薬の開発に寄与することが期待されます。
title:
Fast and Effective Preparation of Highly Cytotoxic Hybrid Molecules of Schweinfurthin E and OSW-1
author:
Stephanie, Norsikian, Baptiste, Schelle, Clément, Grisel, Laurie, Askenatzis, Jean-François , Gallard, Sandy, Desrat, Jérome , Bignon, Fanny, Roussi, Jules, Fargier
date:
2024-10-10
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-tf510-v2?rft_dat=source%3Ddrss
Differential cardiovascular effects of nano- and micro-particles in mice: Implications for ultrafine and fine particle disease burden in humans
1. 目的:
この研究の目的は、異なる粒子サイズの大気中微粒子（PM）が特定の臓器系に与える影響を評価し、特に超微細粒子（UFPs）が心血管疾患に与える影響を定量化することです。これにより、超微細粒子の吸入が公衆衛生に与える影響を理解し、将来の研究の方向性を導くことを目指しています。
2. 使用データ・情報:
研究では、カスタム製の全身マウス暴露システムを使用して合成PM（SPM）にマウスを暴露し、その影響を解析しました。さらに、新しい高解像度の曝露データと疫学コホート研究からのハザード比を用いて、人間におけるUFPsの心血管疾患の負担を予備的に評価しました。
3. 新規性と解決した問題:
この研究は、超微細粒子が肺ではなく、脳、心臓、血管において酸化ストレスを引き起こすという点で新しい知見を提供しました。また、超微細粒子が血管内皮機能障害や血圧の上昇を引き起こす可能性が高いことを示し、これは心血管疾患のリスク増加に寄与する可能性があります。これにより、粒子のサイズが健康への影響にどのように関連しているかの理解が深まりました。
4. 未解決問題:
今後の研究では、超微細粒子による健康影響のさらなるメカニズムの解明が必要です。特に、超微細粒子がどのようにして血流に入り、遠隔の臓器に影響を与えるのか、その詳細な生物学的経路が明らかにされる必要があります。また、実際の環境での超微細粒子の曝露レベルと健康影響の関係をさらに詳しく解析することも重要です。
title:
Differential cardiovascular effects of nano- and micro-particles in mice: Implications for ultrafine and fine particle disease burden in humans
author:
Andreas, Daiber, Marin, Kuntic, Ivana, Kuntic, Dirk, Cleppien, Andrea, Pozzer, David, Nußbaum, Matthias, Oelze, Tristan, Junglas, Lea, Strohm, Henning, Ubbens, Steffen, Daub, Maria Teresa, Bayo Jimenez, Sven, Danckwardt, Thomas, Berkemeier, Omar, Hahad, Matthias, Kohl, Sebastian, Steven, Albrecht, Stroh, Jos, Lelieveld, Thomas, Münzel
date:
2024-10-10
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-hhn4v?rft_dat=source%3Ddrss
Improved description of environment and vibronic effects with electrostatically embedded ML potentials
1. 与えられた論文は、何を目的としていますか？:
この研究の主な目的は、光スペクトルと励起状態ダイナミクスのシミュレーションに環境効果とビブロニック効果を組み込むことです。これにより、周波数依存のシステム-バス結合強度を記述するスペクトル密度を推定することが可能となります。特に、3-メチルインドール（トリプトファンのクロモフォリック部分であり、多くの重要な生物学的機能を媒介しています）の励起状態とスペクトル密度を計算するための新しいマルチスケール戦略を提示しています。
2. 与えられた論文では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
この研究では、EMLEシミュレーションを電気的に埋め込まれたMLポテンシャルと組み合わせ、QM/MMPolの誘電体埋め込みモデルを使用して励起状態とスペクトル密度を計算しています。これにより、従来の古典的力場を使用する方法の不正確さを克服し、より正確な結果を提供しています。
3. 与えられた論文の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
この研究の新規性は、EMLEシミュレーションとQM/MMPolモデルを組み合わせることにより、励起状態計算のための古典的力場の不正確さを克服した点にあります。これにより、ab initio QM/MM法と同等の精度で結果を再現することができ、生物学的運動の時間スケールとトリプトファンの光物理学との相互関係についての正確な調査が可能となりました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
この研究では、トリプトファンに限定した結果が示されていますが、他のバイオシステムに対しても同様のアプローチを適用し、さらに広範な生物学的システムにおける光物理学と生物学的運動の相互作用を理解するための研究が必要です。また、シミュレーションの計算効率やスケーラビリティの改善も今後の課題として挙げられます。
title:
Improved description of environment and vibronic effects with electrostatically embedded ML potentials
author:
Kirill, Zinovjev, Carles, Curutchet
date:
2024-10-09
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-kvhzf?rft_dat=source%3Ddrss
Molecular Probe to Visualize Effect of Glycolytic Inhibitor on Reducing NADH levels in the Cellular System
1. 目的:
この研究の主な目的は、異なる病理状態における細胞内NADHレベルのフルオレセンスイメージングを可能にする二重チャネル（緑と赤のチャネル）NADHイメージングエージェントMQ-CN-BTZの探索です。また、グリコリシス経路のイベントをイメージングするために、このプローブを利用しました。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、MQ-CN-BTZというフルオレセンスプローブを用いて、細胞内のNADHレベルをイメージングしました。プローブとNADHの濃度比に依存して、475 nmの励起光に対して約530 nmと約660 nmの発光を示しました。また、非常に大きなストークスシフト（約180 nm）が観察され、これがイメージング応用において有利であることが示されました。さらに、3-ブロモピルビン酸（3-BrPA）を用いてグリコリシス経路を抑制し、NADHレベルの変調をイメージングしました。
3. 新規性や解決できた問題:
この研究の新規性は、二重チャネルのフルオレセンスプローブを用いて細胞内のNADHレベルを同時に緑と赤のチャネルでイメージングできる点にあります。また、大きなストークスシフトを持つことにより、発光と励起スペクトルの間の良好な分離を達成し、スペクトルの重複を減少させることができました。さらに、3-BrPAを用いたグリコリシスの抑制によるNADHレベルの変調を可視化することで、グリコリシス経路がNADHレベルを高める上での重要性を示しました。
4. 未解決問題:
今後の研究では、他の生物学的プロセスや異なる病理状態におけるNADHレベルの変動をより詳細に調べることが求められます。また、他の代謝経路の抑制がNADHレベルにどのような影響を与えるかを探ることも重要です。さらに、このプローブの感度や特異性を向上させるための改良も必要です。
title:
Molecular Probe to Visualize Effect of Glycolytic Inhibitor on Reducing NADH levels in the Cellular System
author:
Iswar Chandra, Mondal, Pooja , Dhingra, Bidisha, Biswas, Kajal , Jaswal, Subrata, Ghosh, Prosenjit, Mondal
date:
2024-10-09
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-shqjq?rft_dat=source%3Ddrss
Localization of lipid domains at prescribed positions
in confined giant unilamellar vesicles
1. 与えられた論文の目的:
この研究の主な目的は、巨大単分子膜小胞（GUVs）内のリピッドドメインの空間的位置を制御する新しい方法を開発することです。これにより、生きている細胞内で重要な役割を果たす膜ドメインの精密な空間的・時間的分布を模倣し、研究することが可能になります。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、液体秩序相（Lo）と液体無秩序相（Ld）が分離したGUVsをマイクロフルイディックチャネル内に閉じ込めることで、ドメイン融合による線張力の低下を利用し、少数相ドメインが局在化し合体する自由曲面領域を定義しました。実験では、これらの相の比率に基づいてプロセスが制御され、リピッドの化学的性質には依存しないことが示されています。
3. 新規性及び解決できた問題:
この研究の新規性は、ユーザー定義の位置にドメインを持つ異方性GUVsを生成するための堅牢で操作が簡単な方法を開発した点にあります。従来は、生細胞内の膜ドメインの正確な空間的分布を再現することが困難でしたが、この方法により、マイクロチャネルの設計を通じてドメインの空間的位置と数を制御することが可能になり、極性を持つGUVsを作成できるようになりました。
4. 未解決の問題:
将来的には、この方法を使用してさらに複雑な細胞模型を構築するための研究が必要です。特に、異なる種類のリピッドや膜タンパク質を組み込んだGUVsの生成、およびこれらが膜ドメインの形成や動態にどのように影響するかを解明することが挑戦となります。また、実際の生細胞との比較を通じて、このモデルが生物学的にどれほど妥当であるかを評価する必要があります。
title:
Localization of lipid domains at prescribed positions
in confined giant unilamellar vesicles
author:
Damien, Baigl, Koyomi, Nakazawa, Antoine, Lévrier, Sergii, Rudiuk, Ayako, Yamada, Mathieu, Morel
date:
2024-10-09
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2023-c0v23-v2?rft_dat=source%3Ddrss
Thioesters support efficient protein biosynthesis by the ribosome
1. 目的:
この研究は、タンパク質生合成において、天然の酸化エステル型アシル-tRNAの代わりにチオエステル型アシル-tRNAを使用することが可能かどうかを調査することを目的としています。また、これにより、自然界で広く使われているチオエステル中間体が、天然のα-アミノ酸だけでなく、非標準的なモノマーの取り込みにも利用できるかどうかを検証しています。
2. 使用したデータや情報:
研究では、キシロースから10段階の合成を経て3'-チオ-3'-デオキシアデノシン三リン酸を調製し、これが大腸菌のCCA添加酵素によって3'-CCで終わる切断されたtRNAに3'-チオ-3'-デオキシアデノシンを追加する効果的な基質であることを示しました。さらに、様々なアミノアシル-tRNAシンテターゼ、フレキシザイム、または直接的なチオエステル交換反応を用いて、α-および非α-アミノ酸でアシル化された一連の3'-チオ-tRNAを調製しました。これらはすべて、野生型大腸菌リボソームによってin vitro翻訳反応で認識・利用され、天然の酸化エステルtRNAと同等の収率でオリゴペプチドを生成しました。
3. 新規性や解決した問題:
この研究の新規性は、チオエステルを用いたtRNAのアシル化が、タンパク質の生合成において機能することを実証した点にあります。これにより、生物学的翻訳機構を利用して、天然のアミノ酸だけでなく、非標準的なアミノ酸も組み込むことができる可能性が示されました。これは、プレバイオティックペプチド合成や進化初期の地球での反応においてチオエステルが重要な役割を果たしていたことを示唆しています。
4. 未解決の問題:
将来の課題としては、チオエステルを用いたtRNAのアシル化がどの程度広範なアミノ酸に対して適用可能か、また、このシステムを利用してどのように新しい機能性タンパク質やポリマーを合成できるかについての研究が挙げられます。さらに、非標準的なアミノ酸を取り込むことによる生物学的機能や安定性にどのような影響があるかを解明することも重要です。
title:
Thioesters support efficient protein biosynthesis by the ribosome
author:
Jamie, Cate, Alexandra, Kent, Jacob, Robins, Isaac, Knudson, Jessica, Vance, Alexander, Solivan, Noah, Hamlish, Katelyn, Fitzgerald, Alanna, Schepartz, Scott, Miller
date:
2024-10-09
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-6hxv7?rft_dat=source%3Ddrss
Identification of PLK1 as the Target of Tubocapsenolide A for the Activation of Colorectal Cancer Ferroptosis by PROTAC Technology
1. 目的:
この研究の主な目的は、大腸癌（CRC）患者における薬剤耐性を克服するための新たな薬剤およびメカニズムの発見です。具体的には、Tubocapsenolide A（TA）という化合物が、耐性がある患者由来のオルガノイドとHCT116-/DLD-1由来のキセノグラフトの成長を抑制する効果を検証し、その作用機序を明らかにすることです。
2. 使用したデータや情報:
この研究では、オキサリプラチンまたは5-フルオロウラシルに耐性を持つ患者由来のオルガノイドと、HCT116-/DLD-1由来のキセノグラフトモデルを用いて、TAの抗腫瘍効果を評価しました。また、プロテオリシスターゲティングキメラ（PROTAC）を基にしたターゲット同定アプローチを利用して、PLK1がTAの直接的な標的であることを特定しました。
3. 新規性および解決できた問題:
この研究の新規性は、PLK1がp53の細胞質でのアンカー因子として機能し、CRCにおけるp53誘導性フェロトーシスを阻害することを初めて明らかにした点にあります。TAはPLK1-p53ヘテロ二量体の形成を競合的に阻害し、p53の核内移行を促進してフェロトーシスを活性化することで、CRC治療における新たなメカニズムを提供しました。
4. 未解決問題:
今後の課題としては、TAの臨床応用に向けての安全性と効果を確認するためのさらなる研究が必要です。また、PLK1-p53-フェロトーシスシグナル軸の詳細な調節機構の解明や、他の薬剤耐性があるがん種に対するTAの効果の検証も重要です。
title:
Identification of PLK1 as the Target of Tubocapsenolide A for the Activation of Colorectal Cancer Ferroptosis by PROTAC Technology
author:
Hua, Li, Yueying, Yang, Yang, Liu, Lu, Wang, Jing, Liang, Hongyan, Zhang, Zhiruo, Zhang, Rui, Zhu, Wen, Xu, Shaohua, Xu, Dejuan, Sun, Ke, Xiang, Yali, Wang, Zhimin, Fan, Zheng, Wang, Wenyi, Wei, Lixia, Chen
date:
2024-10-08
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-0gmkw?rft_dat=source%3Ddrss
MAYA (Multiple ActivitY Analyzer): An Open Access Tool to Explore Structure Multiple Activity Relationships in the Chemical Universe
1. 与えられた論文の目的:
MAYA（Multiple Activity Analyzer）は、化合物データセットを記述するための様々な構造記述子、例えばMolecular ACCess Systems（MACCS）キー、異なる半径の拡張接続フィンガープリント、薬理学的に関連する分子記述子、生物学的記述子を用いて、化学的多様性を自動的に構築するツールです。このツールは、構造と複数の活性・特性の関係に焦点を当てた自動分析を可能にするために、様々なデータ可視化技術と統合されています。
2. 使用されたデータや情報:
MAYAは、化合物データセットを記述するために、Molecular ACCess Systems（MACCS）キー、異なる半径の拡張接続フィンガープリント、薬理学的に関連する分子記述子、生物学的記述子といった様々な構造記述子を使用しています。
3. 論文の新規性や解決した問題:
このツールの新規性は、複数の化学的空間の視覚化を生成し、構造と多様な活性や特性の関係を自動的に分析する点にあります。これにより、ユーザーフレンドリーなソースソフトウェアで様々な問題を解析することが可能となります。また、ソースコードがGitHubで公開されているため、広く利用やカスタマイズが可能です。
4. 未解決の問題:
将来的には、さらに多様な化学的記述子やデータセットを統合し、より広範な化合物の特性や活性に関する深い洞察を提供することが挑戦となります。また、データの解釈や分析の精度をさらに向上させるためのアルゴリズムの改善も必要です。
title:
MAYA (Multiple ActivitY Analyzer): An Open Access Tool to Explore Structure Multiple Activity Relationships in the Chemical Universe
author:
Jose L., Medina-Franco, J. Israel, Espinoza-Castañeda
date:
2024-10-08
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-8l14c?rft_dat=source%3Ddrss
Harnessing Oxetane and Azetidine Sulfonyl Fluorides for Opportunities in Drug Discovery
1. 与えられた論文の目的:
本論文では、医薬化学における新たな設計オプションとして魅力的な四員環異性体であるオキセタンとアゼチジンの合成戦略を提案しています。これらの化合物は、小さく極性を持つことから、薬物分子の物理化学的性質に大きな影響を与える可能性がありますが、特に多様な方法での調製が難しいため、研究が進んでいませんでした。そこで、新しいオキセタンおよびアゼチジン誘導体および分子骨格へのアクセスを可能にする穏やかで効果的な合成戦略の開発を目的としています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、オキセタンスルホニルフルオライド（OSF）およびアゼチジンスルホニルフルオライド（ASF）を新たな前駆体として開発し、これらが非通常の脱フルオロスルホニル化反応経路（deFS）でカルボカチオンの前駆体として振る舞うことを利用しています。これらの小環スルホニルフルオライドは、温和な熱条件（60℃）下で活性化され、生成された反応性中間体が多様な求核剤と結合することが可能です。
3. 新規性および解決された問題:
本論文の新規性は、オキセタンおよびアゼチジン誘導体の合成において、これまでにないdeFS反応経路を利用した点にあります。これにより、これまで組み合わせが困難だった医薬および生物学的に重要なグループとオキセタンを組み合わせることが可能になりました。また、複数の新しい化学モチーフを生成し、それらが薬物発見のための魅力的な設計要素となることを示しました。
4. 未解決の問題:
今後の課題としては、さらなる薬物アナログの合成を通じてOSFおよびASF試薬の合成的有用性を示すこと、およびこれらの試薬をリンカーモチーフとして使用する際の応用範囲を広げることが挙げられます。また、新たなdeFS反応のメカニズムの詳細な解明や、さらに多様な化合物への応用も重要な研究テーマです。
title:
Harnessing Oxetane and Azetidine Sulfonyl Fluorides for Opportunities in Drug Discovery
author:
James A, Bull, Oliver L., Symes, Hikaru, Ishikura, Callum S., Begg, Juan J., Rojas, Harry A., Speller, Anson M., Cherk, Marco, Fang, Domingo, Leung, Rosemary A., Croft, Joe I. , Higham, Kaiyun, Huang, Anna, Barnard, Peter R, Haycock, Andrew J. P. , White, Chulho, Choi
date:
2024-10-08
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-l567g?rft_dat=source%3Ddrss
aweSOM: a GNN-based Site-of-Metabolism Predictor with Aleatoric and Epistemic Uncertainty Estimation
1. 与えられた論文は、何を目的としていますか？:
この論文の主な目的は、異物代謝の正確な決定を行い、その安全性と有効性を保証することです。具体的には、新しいグラフニューラルネットワーク（GNN）を用いた代謝部位予測モデル「aweSOM」を導入し、第1相および第2相の代謝反応を予測することで、化合物の代謝安定性を改善しつつ、望ましい生物学的活性を損なわないようにします。
2. 与えられた論文では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
この研究では、深層アンサンブル学習を活用して、予測の不確実性をアレータリック成分とエピステミック成分に分解しました。また、実験結果とケーススタディの詳細な分析を通じて、これらの不確実性の見積もりが予測の信頼性を高め、将来のモデル改善とデータ拡張戦略を導くための貴重な洞察を提供することが示されました。
3. 与えられた論文の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
この研究の新規性は、グラフニューラルネットワークを用いた代謝部位の予測という点にあります。従来のin vivoやin vitroの方法に比べて、コストと時間を要する問題を解決し、インシリコの代謝予測モデルが補完的な解決策を提供する点が挙げられます。さらに、予測の不確実性を分解することで、予測の信頼性を向上させるという問題も解決しています。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
未解決問題としては、さらなるモデルの改善とデータ拡張戦略が挙げられます。予測モデルの精度をさらに高めるためには、より多くの実験データや異なる条件下でのデータが必要です。また、異なるタイプの化合物に対する予測の適用性を広げるための研究も必要とされます。
title:
aweSOM: a GNN-based Site-of-Metabolism Predictor with Aleatoric and Epistemic Uncertainty Estimation
author:
Johannes, Kirchmair, Roxane Axel, Jacob, Oliver, Wieder, Ya, Chen, Angelica, Mazzolari, Andreas, Bergner, Klaus-Juergen, Schleifer
date:
2024-10-08
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-pzmqt?rft_dat=source%3Ddrss
Protein-protein interaction and conformational change in the alpha-helical membrane transporter BtuCD-F in the native cellular envelope
1. 与えられた論文の目的:
この研究の主な目的は、アルファヘリックス膜タンパク質の構造とその異質性を、その天然の細胞膜環境内で正確に観察し、理解することです。特に、ビタミンB12輸入体であるBtuCD-Fタンパク質複合体の構造的変化とその相互作用を、天然の細胞膜環境下で詳細に調査することを目指しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、パルス二重極電子スピン共鳴分光法（pulsed dipolar electron spin resonance spectroscopy）とGd3+-ニトロキシドスピンペアを組み合わせて、細胞の自然な膜環境内でBtuCD-F複合体を選択的に観察する技術が用いられました。この方法により、非特異的ラベリングが多い環境でも、高解像度でターゲットタンパク質複合体を観察することが可能となります。
3. 新規性と解決された問題:
従来の方法では、デタージェント溶解やリポソーム、ナノディスクへの再構成によって、タンパク質のナノ閉じ込め効果や天然環境がタンパク質の構造や異質性に与える影響が見えにくくなっていました。この研究では、Gd3+スピンの長い位相記憶時間を活用し、非特異的ラベリングが多い細胞膜環境でも、数マイクロモル濃度でターゲットタンパク質複合体を高解像度で観察することが可能となり、ビタミンB12がBtuCD-BtuFインターフェースにおいて誘導する特異的な構造変化を確認することができました。
4. 未解決問題:
この研究では、特定のタンパク質複合体に焦点を当てていますが、他のアルファヘリックス膜タンパク質や異なるタイプの膜タンパク質に対しても同様のアプローチを適用することが今後の課題です。また、タンパク質-タンパク質やタンパク質-リガンド/薬剤との相互作用をさらに詳細に解析し、その機能的意義を解明することも重要です。
title:
Protein-protein interaction and conformational change in the alpha-helical membrane transporter BtuCD-F in the native cellular envelope
author:
Benesh, Joseph
date:
2024-10-08
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-th83z?rft_dat=source%3Ddrss
Structural and Functional Analysis of SAM-Dependent N-Methyltransferases Involved in Ovoselenol and Ovothiol Biosynthesis
1. 目的:
本論文では、オボチオールおよびオボセレノールの生合成における最終酵素反応を触媒するチオ/セレノイミダゾールN-π-メチルトランスフェラーゼという新しい酵素の家族について報告しています。これらの酵素はプロカリオートに広く存在し、他の既知のメチルトランスフェラーゼとはわずかな配列類似性しか持たないため、その構造的決定要因や反応性についての理解を深めることが目的です。
2. データや情報:
この研究では、オボセレノール経路からのOvsMおよび未知のクレードに属する独立したオボチオール生合成N-π-メチルトランスフェラーゼであるOvoMのリガンド結合型X線結晶構造を報告しています。これにより、これらの酵素の構造解析を行い、比較構造分析を通じて保存された構造変化を明らかにしました。また、変異実験と生化学的実験を通じて、OvoAのドメイン間の再配置や活性部位のアスパラギン酸残基の役割についても検討しています。
3. 新規性と解決できた問題:
この研究の新規性は、OvsMとOvoMというこれまで未解明だった酵素のリガンド結合型の構造を初めて報告したことにあります。これにより、オボチオールおよびオボセレノールの生合成に関与するメチルトランスフェラーゼの構造的および反応的特性についての理解が進みました。また、OvoA酵素のドメイン間の相互作用や活性部位の機能についても新たな知見を提供しました。
4. 未解決問題:
今後の課題としては、これらの酵素の具体的な反応機構の詳細な解明や、他のプロカリオート種における同様の酵素の同定とその機能解析が挙げられます。また、これらの酵素の生物学的な役割や生合成経路における他の酵素との相互作用についてもさらなる研究が必要です。
title:
Structural and Functional Analysis of SAM-Dependent N-Methyltransferases Involved in Ovoselenol and Ovothiol Biosynthesis
author:
Kendra, Ireland, Chase, Kayrouz, Marissa, Abbott, Mohammad, Seyedsayamdost, Katherine, Davis
date:
2024-10-08
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-d03h6?rft_dat=source%3Ddrss
Modeling the pre-oxidation stage of firefly bioluminescence mechanism
1. 与えられた論文の目的:
本研究の目的は、ホタルルシフェラーゼ（FLuc）のケミルミネセンス反応経路の第一段階、すなわちルシフェリンとATPの反応メカニズムおよび生成されたルシフェリルアデニレートの脱プロトン化について解明することです。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、ルシフェリン-AMP-Mg2+構造（PDB ID: 6K4D）からルシフェリン-ATP-Mg2+複合体の構造を手動で再構築し、その後、古典的分子動力学（MD）および量子力学/分子力学（QM/MM）手法を用いて構造の精密化を行いました。
3. 新規性や解決された問題:
この研究により、酵素-基質複合体の形成と生物発光反応の前酸化段階に関与する活性部位のアミノ酸の役割を明らかにしました。QM/MMアプローチにより、アデニル化反応が連想メカニズムによって進行し、ルシフェリルアデニレートが生成され、容易に脱プロトン化されることを示しました。これにより、ルシフェリン-AMP-Mg2+複合体内でルシフェリルアデニレートがすでに脱プロトン化された状態にあることが確認されました。
4. 未解決の問題:
今後の課題としては、この反応経路の他の段階、特に酸化発光段階の詳細なメカニズムの解明が挙げられます。また、この反応系のより効率的な活性化や制御の方法を探ることも重要です。
title:
Modeling the pre-oxidation stage of firefly bioluminescence mechanism
author:
Anastasia, Blinova, Bella, Grigorenko
date:
2024-10-08
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-4vx51?rft_dat=source%3Ddrss
Amesformer: a graph transformer neural network for mutagenicity prediction
1. 与えられた論文は、何を目的としていますか？:
与えられた論文では、新しい化学物質の安全性評価のための金標準であるエイムス変異原性試験において、従来のモデルの問題点を克服し、より高性能な計算モデルを提案することを目的としています。具体的には、グラフトランスフォーマーニューラルネットワークを用いた「AmesFormer」という新しいモデルを提案し、その性能を検証しています。
2. 与えられた論文では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
新たに作成されたエイムスデータセットと、標準化されたテストデータセットを使用しています。これらのデータを用いて、AmesFormerを他の22のエイムスモデルと比較し、性能評価を行っています。また、モデルの校正性能を報告し、温度スケーリングを用いた改善試みも行っています。
3. 与えられた論文の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
従来のエイムスモデルが直面していた問題の一つに、アンサンブル戦略や分子指紋データが分子の全体的な構造を無視している点がありました。AmesFormerは、グラフ理論を活用し、分子の構造を全体として捉えることで、これらの問題に対処しています。その結果、従来のモデルを超える最先端の性能を実現しており、モデルの校正性能も向上しています。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
論文からは具体的な未解決問題についての言及はありませんが、一般的には、新しい化学物質や複雑な分子構造に対するモデルの適用性や精度のさらなる向上、大規模なデータセットへのスケーラビリティ、実際の規制や薬剤開発への応用における実用性の検証などが挙げられます。また、他の機械学習技術や理論的進歩を取り入れたモデルの継続的な改善も重要です。
title:
Amesformer: a graph transformer neural network for mutagenicity prediction
author:
Slade, Matthews, Luke, Thompson, Josiah, Evans
date:
2024-10-07
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-sjrb4?rft_dat=source%3Ddrss
A versatile and high-resolution hydrogel platform for volumetric additive manufacturing based on poly(ethylene glycol) diacrylate and alginate blends
1. 与えられた論文の目的:
与えられた論文は、低分子量のポリ(エチレングリコール)ジアクリレート（PEGDA）とアルギン酸（Alg）のブレンドに基づく低コストの光重合プラットフォームを開発し、複雑な構造を持つソフトマテリアル、特にハイドロゲルの製造コストを大幅に削減することを目的としています。このプラットフォームは、VAM（Volumetric Additive Manufacturing）技術を利用しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、5％、10％、15％のPEGDA前駆体溶液に0.5重量％の未架橋Algを添加することで、粘度を1 mPas未満から50 mPasに増加させ、低分子量PEGDAのVAMを可能にしました。また、製造されたハイドロゲルは、14 ± 4 kPaから90 ± 24 kPa、そして289 ± 121 kPaの範囲のカスタマイズ可能な機械的特性を持ち、それぞれの平衡水分含有量は96.8 ± 0.3％、91.2％ ± 0.8％、84.1％ ± 0.9％でした。印刷された構造は、最小特徴サイズが5％ PEGDA + 0.5 wt.% Algで56 ± 9 μm、10％ PEGDA + 0.5 wt.% Algで47 ± 12 μm、15％ PEGDA + 0.5 wt.% Algで39 ± 7 μmでした。
3. 新規性や解決できた問題:
この研究の新規性は、低コストで機械的に調整可能なハイドロゲルプラットフォームを使用して、高解像度のVAMを実現した点にあります。これにより、複雑な構造を持つソフトマテリアルの製造コストを約1000倍削減し、内部空洞、サポートされていないストラット、相互に連結された特徴を持つデザインを印刷することが可能になりました。
4. 未解決の問題:
将来的には、さらに多様な材料を用いたハイドロゲルの機能性や耐久性を向上させる研究が必要です。また、より広範な応用分野への適用や、製造プロセスのさらなる高速化・効率化も課題として残されています。
title:
A versatile and high-resolution hydrogel platform for volumetric additive manufacturing based on poly(ethylene glycol) diacrylate and alginate blends
author:
Paul, Dalton, Patrick, Hall, Robert, Luxenhofer, Gabriella, Lindberg, Ievgenii, Liashenko, Diana, Ostojich, Tim, Wheeler, Judah, Aptecker, DeShea, Chasko
date:
2024-10-07
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-jwwl5?rft_dat=source%3Ddrss
The Calcium-Dependent Antibiotics: Structure-Activity Relationships and Determination of their Lipid Target
1. 与えられた論文の目的:
与えられた論文では、カルシウム依存性抗生物質（CDAs）の一つであるCDA4bとその類似体の合成新ルートを報告し、その構造活性関係を探求すること、特にリピッドテールと位置3、9、11の位置における構造変更の影響を検討し、CDAsのリピッドターゲットを特定することが目的です。
2. 使用されたデータや情報:
CDA4bのエポキシ基をシクロプロピル基に置換した類似体の活性比較、リピッドの長さを10炭素に延長した際の活性の増加、D-HOAsn9をD-Asn9またはD-Ser9に置換した類似体の活性、位置11のL-TrpをL-kynurenineに置換した場合と位置3のD-TrpをD-Kynに置換した場合の活性の比較、外因性リン脂質の存在下でのMIC値の測定、フルオレセンス分光法を用いた自然CDAsとCDA4b類似体含むKynとモデル膜を使用した研究が行われました。
3. 新規性や解決された問題:
カルシウム依存性抗生物質の一種であるCDA4bの新しい合成ルートを開発し、その構造活性関係を明らかにしました。特に、CDAsの主要なリピッドターゲットがカルジオリピンであることを特定しました。これは、広範なカルシウム依存性抗生物質の中でユニークなターゲットです。
4. 未解決問題:
今後の研究では、CDA4b及びその類似体のさらなる構造修飾による活性の向上、カルジオリピン以外の可能性のあるターゲットの特定、CDAsの作用機序のさらなる詳細な解明が必要です。また、これらの抗生物質の臨床応用に向けた安全性や効果の評価も重要な課題となります。
title:
The Calcium-Dependent Antibiotics: Structure-Activity Relationships and Determination of their Lipid Target
author:
scott, taylor, Jeremy, Goodyear, Matthew, Diamandas, Ryan, Moreira
date:
2024-10-07
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-nlltf?rft_dat=source%3Ddrss
Highly selective Th2 and Th17 cytokine induction of nitrated lipid-modified ɑ-GalCer derivatives with their “anchoring effect” in the recognition of CD1d for NKT cell activation
1. 与えられた論文の目的:
この研究の目的は、特定のサイトカイン誘導（Th2型およびTh17型）を高選択性で引き起こすグリコリピド抗原を発見することです。これらの抗原は、CD1dに対して非常に高い結合親和性を持ち、免疫応答を誘導することができます。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、自然に発生する硝酸修飾脂肪酸基をセラミド部分に導入することで、CD1d結合部位における極性官能基の「アンカー効果」を利用しました。このアプローチにより、選択的なサイトカイン誘導を示すグリコリピドを同定することが可能となりました。
3. 研究の新規性と解決された問題:
この研究の新規性は、硝酸修飾脂肪酸基を利用したアンカー効果により、CD1dに対する高い結合親和性を持ち、特定のサイトカイン（Th2型およびTh17型）を選択的に誘導するグリコリピドを発見した点にあります。これまで、限られた数のグリコリピド抗原のみが高い選択性でサイトカインを誘導していたため、この発見は免疫応答の調節において重要な進歩です。
4. 未解決の問題と今後の課題:
今後の課題としては、これらの新規グリコリピド抗原が実際の生体内でどのように機能するかを詳細に解析すること、さらに他のタイプのサイトカイン誘導に対する選択性を持つ抗原の探索、そしてこれらの抗原の臨床応用に向けた安全性と効果の評価が挙げられます。これらの課題に取り組むことで、免疫療法の新たな道が開かれる可能性があります。
title:
Highly selective Th2 and Th17 cytokine induction of nitrated lipid-modified ɑ-GalCer derivatives with their “anchoring effect” in the recognition of CD1d for NKT cell activation
author:
Yukari, Fujimoto, Kodai, Sueyoshi, Junichiro, Kishi, Shinsuke, Inuki, Takanori, Matsumaru
date:
2024-10-07
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-qwpx7?rft_dat=source%3Ddrss
The effect of pyridinecarboxaldehyde functionalisation on reactivity and N-terminal protein modification
1. 与えられた論文は、何を目的としていますか？:
この研究の主な目的は、タンパク質のN末端の選択的修飾を通じて、均一なバイオコンジュゲートを生成するための強力な戦略を提供することです。具体的には、2-ピリジンカルボキシアルデヒドを用いた修飾の効果を研究し、より速く、より安定したタンパク質ラベリングを可能にする新しい試薬の設計基準を明らかにすることを目指しています。
2. 与えられた論文では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
この研究では、2-ピリジンカルボキシアルデヒドの機能化がN末端修飾に及ぼす影響を調査するために、競合する反応経路からの相対的な寄与を理解するためのデータや情報を用いています。これには、反応速度の遅さや逆転可能性の程度を評価する実験データが含まれている可能性があります。
3. 与えられた論文の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
この研究の新規性は、2-ピリジンカルボキシアルデヒドの機能化がタンパク質のN末端修飾に与える影響についての詳細な解析を行った点にあります。従来の試薬よりも速く、より安定したタンパク質ラベリングを実現する新しい試薬の候補を特定することができたことが、解決できた主な問題です。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
将来的には、特定された試薬候補のさらなる最適化や、これらの試薬を用いたタンパク質ラベリングの応用範囲を広げる研究が必要です。また、反応のメカニズムをより深く理解することで、さらに効率的で選択的なタンパク質修飾方法の開発が期待されます。
title:
The effect of pyridinecarboxaldehyde functionalisation on reactivity and N-terminal protein modification
author:
Christopher, Spicer, Lydia, Barber
date:
2024-10-07
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-hwh2g?rft_dat=source%3Ddrss
Hydrogels with Tethered Transcription Circuit Elements for Chemical Communication and Collective Computation
1. 与えられた論文の目的:
この研究の主な目的は、合成材料において分散型の振る舞いをプログラムする方法を開発することです。具体的には、多スケールのパターン形成や自己組織化などの分散型行動を実現するための設計原理を創出し、その原理に基づいたトランスクリプション回路要素（テザード・ジーンレット、TG）のライブラリーを構築することが目的です。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、50マイクロンのハイドロゲルノード（HN）内で動作するTGという新しいトランスクリプション回路要素を使用しました。TGは、特定の距離内のHNからの信号に反応してオフに切り替わるデジタル動作（「距離応答曲線」）を示します。また、計算研究により、この特性がHNネットワークが情報を減衰させることなく信頼性高く伝播させることを可能にし、特定の時空間パターン（例えば、調整可能な周波数を持つパルスや振動）をプログラムすることが示されました。
3. 新規性と解決された問題:
この研究の新規性は、分散化された化学的行動をプログラムするための設計原理と、それを実装するためのTG回路要素のライブラリーの構築にあります。これにより、ソフトロボット、反応性表面、その他のバイオマテリアルにおいて、分散通信やダイナミクスを可能にする新たな方法が提供されました。また、TGは遠くの信号には影響されず、特定の距離のHNからの信号にのみ反応するという特性を持ち、これにより信号の正確な制御と情報の正確な伝達が可能となりました。
4. 未解決の問題:
今後の課題としては、TGの設計をさらに最適化して、より複雑な分散型パターンや動作を実現することが挙げられます。また、実際の応用においてTGシステムのスケーラビリティやロバストネスを評価し、さまざまな環境条件下でのTGの挙動を詳細に解析する必要があります。さらに、TGを用いたシステムの経済的な実現可能性や実用性に関する研究も重要です。
title:
Hydrogels with Tethered Transcription Circuit Elements for Chemical Communication and Collective Computation
author:
Kuan-Lin, Chen, Joshua, Cole, Cheng-Hung, Chou, Pepijn, Moerman, Samuel W., Schaffter, Moshe, Rubanov, Keren, Sneh, Rebecca, Schulman
date:
2024-10-07
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-1fk8r?rft_dat=source%3Ddrss
Rational discovery of molecular glues for the glucocorticoid receptor – 14-3-3 protein-protein interaction starting with application of traditional hit-finding methods
1. 与えられた論文の目的:
この論文は、医学において重要なグルココルチコイド受容体（GR）アゴニストにもかかわらず多くの副作用があるため、GRの調節ネットワークを完全に解明することに大きな関心があります。特に、GRのリン酸化後の14-3-3との相互作用を通じた調節機構の理解を深めることを目的としています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、8000種類の化合物をスクリーニングしてGR–14-3-3タンパク質間相互作用（PPI）の新しい分子グルーを同定する方法を用いました。さらに、選ばれた化合物の安定化活性を確認するために、生物物理学的アッセイ、1次元および2次元のNMR分光法、近隣分析を含む一連の実験が行われました。
3. 新規性や解決した問題:
この研究の新規性は、従来のヒット探索手法に触発されたスクリーニング戦略を用いて、GR–14-3-3 PPIの最初の分子グルーを特定したことにあります。これにより、GRのリン酸化後の調節機構に新たな理解をもたらしました。
4. 未解決の問題:
今後の課題としては、初期の化学プローブを基にして、より強力なツール化合物を開発し、GR–14-3-3 PPIの生理的役割に関する長年の疑問に答えることが挙げられます。これらの化合物は、GRの調節ネットワークをさらに詳細に解析するための出発点となる可能性があります。
title:
Rational discovery of molecular glues for the glucocorticoid receptor – 14-3-3 protein-protein interaction starting with application of traditional hit-finding methods
author:
Matthew, Perry, Claire, Munier, Joao, Neves, Anders, Gunnarsson, Fredrik, Edfeldt, Isabelle, Landrieu, Christian, Ottmann
date:
2024-10-07
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-g85dm?rft_dat=source%3Ddrss
Rational design of small-molecule peptidomimetics for three pivotal protein secondary structures
1. 目的:
この研究の主な目的は、小分子を使用してタンパク質-タンパク質相互作用（PPI）を調節する新しい方法を開発することです。特に、構造情報がないPPIの調節に対処することに焦点を当てています。
2. 使用したデータや情報:
この研究では、3つの重要な二次構造（α-ヘリックス、β-ストランド、β-ターン）を基本とするペプチドミメティックスカフォールドを計算方法で導入しました。これらのスカフォールドはピリミドジアゼピン骨格から派生したもので、インシリコ解析とX線結晶構造解析を通じて各二次構造との正確な整合性を検証しました。
3. 新規性と解決した問題:
この研究の新規性は、構造情報がないPPIをターゲットにするためのペプチドミメティックスカフォールドを導入した点にあります。これにより、従来のペプチドが持つ薬物動態や薬力学の限界を克服し、小分子の構造と薬物様性質を活用することで、効果的なPPI調節剤の設計と合成における新たな時代を切り開くことが可能となりました。
4. 未解決問題:
今後の課題としては、これらのペプチドミメティックスカフォールドを用いた多様な表現型スクリーニングを通じて、さらに多くの新規PPI調節剤を発見することが挙げられます。また、これらのスカフォールドの薬物動態や薬力学の特性をさらに詳細に評価し、臨床応用に向けた改良を進める必要があります。
title:
Rational design of small-molecule peptidomimetics for three pivotal protein secondary structures
author:
Jeong Yeon, Yoo, Chan Woo, Kim, Ji Hoon, Kwon, Hana, Cho, Ki Young, Jeong, Won woo, Park, Young Hoon, Kim, Dong Hwan, Lee, Seung Bum, Park
date:
2024-10-07
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-c37sd?rft_dat=source%3Ddrss
9-Fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc)-modified taurine as a hydrogelator bearing sulfonate group
1. 目的:
本研究の目的は、9-フルオレニルメトキシカルボニル（Fmoc）修飾タウリン（Fmoc-Tau）がハイドロゲル形成剤として機能することを報告することです。Fmoc-Tauを用いて、生理的に関連する水条件下で自己組織化し、繊維状構造を形成するスーパーモレキュラーハイドロゲルを構築することが研究の中心です。
2. 使用データ・情報:
この研究では、Fmoc-Tauが自己組織化して形成される繊維状構造の調査にフルオレセンス顕微鏡技術を用いました。これにより、基本的な線維芽細胞成長因子がこれらの繊維状構造に沿ってどのように蓄積されるかを観察しました。
3. 新規性と解決した問題:
この研究の新規性は、Fmoc修飾が施されたタウリンがハイドロゲル形成剤として機能することを初めて示した点にあります。これにより、生理的条件下での自己組織化によるスーパーモレキュラーハイドロゲルの形成が可能となり、生体材料としての応用可能性が開かれました。また、線維芽細胞成長因子の局所的な蓄積を促進する基盤としての利用が示唆されました。
4. 未解決問題:
将来的には、Fmoc-Tauハイドロゲルの生体内での安定性や、長期間にわたる生物学的効果の評価が必要です。また、他の生物活性分子の蓄積や放出に対するこのハイドロゲルの効果をさらに詳細に研究することも重要でしょう。これにより、ハイドロゲルが実際の治療においてどのように機能するかを理解し、その応用範囲を広げることが期待されます。
title:
9-Fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc)-modified taurine as a hydrogelator bearing sulfonate group
author:
Masato, Ikeda, Shintaro , Sugiura, Sayuri L., Higashi, Yuki, Shintani, Aya , Shibata, Koichiro M., Hirosawa, Kenichi G.N. , Suzuki
date:
2024-10-07
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-lsr39-v3?rft_dat=source%3Ddrss
Structural and mechanistic insights into Main protease (Mpro) dimer interface destabilization inhibitor: Unveiling new therapeutic avenues against SARS-CoV-2
1. 与えられた論文の目的:
この研究の主な目的は、SARS-CoV-2の主要プロテアーゼ（Mpro）を標的とした新たな抗ウイルス薬の同定です。Mproはウイルスの複製に不可欠であり、その活性部位やアロステリック部位を標的にすることで、ウイルスの活動を効果的に阻害することが可能です。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、構造に基づく仮想スクリーニングを通じて、Mproに対する抑制剤として機能する可能性のある化合物を同定しました。選択された抑制化合物のMproへの結合はSPR（表面プラズモン共鳴）とITC（等温滴定熱量測定）を用いて検証され、FRETベースのプロテアーゼアッセイを用いて、これらの分子がMproを効果的に阻害することを示しました。また、in-vitroの細胞ベースの抗ウイルスアッセイも行われ、高い効果が確認されました。
3. 新規性や解決した問題:
この研究の新規性は、FDA承認済みの抗生物質であるミノサイクリンがMproのアロステリック部位に結合し、そのプロテアーゼ活性を失わせるメカニズムを解明した点にあります。ミノサイクリンの結合は、Mproの二量体界面の分子間相互作用の不安定化に寄与し、これがプロテアーゼ活性の喪失につながることが示されました。これにより、ミノサイクリン誘導体を抗ウイルス薬として合理的に設計するための道が開かれました。
4. 未解決の問題:
今後の課題としては、ミノサイクリン誘導体のさらなる開発と最適化が必要です。具体的には、より高い選択性と効力を持つ誘導体の設計、さらにはこれらの化合物の臨床試験による効果と安全性の評価が挙げられます。また、Mproの他のアロステリック部位や新たな標的部位の探索も重要な研究分野です。
title:
Structural and mechanistic insights into Main protease (Mpro) dimer interface destabilization inhibitor: Unveiling new therapeutic avenues against SARS-CoV-2
author:
Shailly, Tomar, Ankur, Singh, Kuldeep, jangid, Sanketkumar, Nehul, Preeti, Dhaka, Ruchi, Rani, Akshay, Pareek, Gaurav , Sharma, Pravindra , Kumar
date:
2024-10-07
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2023-qf6rb-v3?rft_dat=source%3Ddrss
Detection of Putative Ligand Dissociation Pathways in Proteins using Site-Identification by Ligand Competitive Saturation
1. 与えられた論文の目的:
この研究の主な目的は、リガンドの解離経路を同定する新しい計算方法を提案し、実装することです。具体的には、SILCS（Site Identification by Ligand Competitive Saturation）法を用いて、タンパク質やRNAの周囲の自由エネルギーの風景を記述するFragMapsを前計算し、そのデータを基にリガンドの解離経路を特定することを目指しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、SILCS法によって生成されたFragMapsを使用しています。これらのマップは、タンパク質やRNAの周りで一般的な化学機能の自由エネルギーランドスケープを記述しています。また、A* 経路探索アルゴリズムにより、リガンド結合部位と周囲の溶媒環境との間の解離経路を列挙しました。このアルゴリズムのコスト関数は、SILCS排除マップとSILCSグリッド自由エネルギースコアを使用して計算されています。
3. 新規性および解決された問題:
この研究の新規性は、SILCS法を用いてリガンドの解離経路を特定する方法を初めて提案し、実装した点にあります。また、A* 経路探索アルゴリズムを組み込むことで、計算効率良く重要なリガンド解離経路を捉えることが可能になりました。これにより、局所的なタンパク質の柔軟性やリガンドとの有利な相互作用を考慮した経路が同定できるようになり、従来の強化サンプリングMD技術で研究されたタンパク質に対しても有効であることが確認されました。
4. 未解決問題:
将来的には、同定されたリガンド解離経路を基にしてリガンド解離動力学を決定するためのSILCS自由エネルギープロファイルを使用する方法について詳述する必要があります。これは次の論文で説明される予定です。また、さらに多くのタンパク質やRNAに対してこの方法を適用し、その汎用性と効果を広範囲に検証することも重要な課題です。
title:
Detection of Putative Ligand Dissociation Pathways in Proteins using Site-Identification by Ligand Competitive Saturation
author:
Alex, MacKerell, David, Weber, Wenbo, Yu
date:
2024-10-07
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-pz7dv?rft_dat=source%3Ddrss
LiProS: FAIR simulation workflow to Predict Accurate
Lipophilicity Profiles for Small Molecules
1. 与えられた論文は、何を目的としていますか？:
与えられた論文は、FAIR（Findable, Accessible, Interoperable, Reusable）の原則に基づいてデータ管理と共有を改善することを目的としています。具体的には、Google Colabを通じて容易にアクセス可能なFAIRワークフローであるLiProSを導入し、研究者が興味のある分子のSMILESコードに基づいて、どのpH依存性の脂溶性プロファイルを使用すべきかを迅速かつ容易に決定する手助けをすることを目的としています。
2. 与えられた論文では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
論文では、分子のSMILESコードを用いています。SMILES（Simplified Molecular Input Line Entry System）コードは、分子の構造を短いASCII文字列で表現する方法であり、分子の識別やデータ処理に広く使用されています。このコードを使用して、分子のpH依存性の脂溶性プロファイルを決定するための情報を提供します。
3. 与えられた論文の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
この論文の新規性は、Google Colabを活用してFAIR原則に基づいたワークフローを提供する点にあります。これにより、研究者はどこからでもアクセス可能なプラットフォームを介して、迅速かつ効率的にデータを処理し、分析することができます。解決された問題は、研究者が特定の分子の脂溶性プロファイルを容易に決定できるようにすることで、研究の効率化とデータの再利用性の向上が図られます。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
将来的には、さらに多くの分子に対応できるようにデータベースを拡充する必要があります。また、異なる環境条件下での脂溶性の変動をより詳細に予測できるモデルの開発も重要です。さらに、FAIR原則をさらに徹底するために、データの標準化やワークフローの最適化も継続的に行う必要があります。
title:
LiProS: FAIR simulation workflow to Predict Accurate
Lipophilicity Profiles for Small Molecules
author:
William J., Zamora Ramírez, Esteban, Bertsch-Aguilar, Antonio, Piedra, Daniel , Acuña, Sebastian, Suñer, Sylvana , Pinheiro
date:
2024-10-04
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-znppb?rft_dat=source%3Ddrss
Exploring CRISPR-Cas9 HNH-Domain Catalyzed DNA Cleavage Using Accelerated Quantum Mechanical Molecular Mechanical Free Energy Simulation
1. 与えられた論文の目的:
この研究の主な目的は、CRISPR Cas9酵素による標的DNA（tDNA）の切断反応を、ai-QM/MM（ab initio量子力学/分子力学）自由エネルギーシミュレーションを用いてモデル化することです。これにより、Cas9酵素の異なる活性構造に基づくtDNA切断の自由エネルギー障壁を比較し、酵素の活性に影響を与える因子を理解することを目指しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、Palermoらによる以前の研究を基に、新たに得られたcryo-electron microscopy実験からのCas9 HNHドメインのカタリティックアクティブ構造（PDB 7Z4J）を使用しています。また、野生型酵素とK866A変異体の両方についてai-QM/MMシミュレーションを実施し、tDNA切断の自由エネルギープロファイルを取得しました。
3. 新規性や解決できた問題:
この研究の新規性は、新しいカタリティックアクティブ構造（PDB 7Z4J）に基づいてai-QM/MMシミュレーションを行った点にあります。これにより、以前の研究と一致する自由エネルギープロファイルを得ることができ、さらに活性部位のK866残基が触媒効率に与える影響を明らかにしました。K866A変異が反応自由エネルギー障壁を増加させ、酵素活性の低下と一致する結果を示したのは重要な発見です。
4. 未解決の問題:
今後の課題としては、他の残基の変異が酵素の活性にどのように影響を与えるかをさらに詳細に調べること、また、異なるDNA配列に対する酵素の反応性を調査することが挙げられます。これにより、CRISPR Cas9酵素の活性メカニズムのより深い理解を得ることが期待されます。
title:
Exploring CRISPR-Cas9 HNH-Domain Catalyzed DNA Cleavage Using Accelerated Quantum Mechanical Molecular Mechanical Free Energy Simulation
author:
Yihan , Shao, Richard, Van, Xiaoliang , Pan, Saadi , Rostami, Jin , Liu, Pratul , Agarwal, Bernard , Brooks, Rakhi , Rajan
date:
2024-10-04
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-kpr4t?rft_dat=source%3Ddrss
Machine Learning-Driven Discovery of Highly Selective Antifungal Peptides Containing Non-Canonical β-Amino Acids
1. 目的:
この研究の主な目的は、多剤耐性感染症の治療および予防のために、天然の抗微生物ペプチド（AMP）の合成ペプチドミメティクスを開発することです。これにより、ペプチドの安定性、活性、選択性を改善し、抗真菌選択性を高める新しいα/β-ペプチドを発見することを目指しています。
2. 使用したデータや情報:
この研究では、初期のトレーニングセットとして147のシーケンスとそれらの生物活性（微生物病原体に対する活性と哺乳類細胞に対する選択性）を基に、336,000の合成α/β-ペプチド類似体の大規模な設計空間を探索しました。これらのデータは、Gaussian process regression（GPR）アプローチを用いて解析され、新しいシーケンスの発見に役立てられました。
3. 新規性と解決できた問題:
この研究の新規性は、GPRを用いて大規模な設計空間を効率的に探索し、高い抗真菌選択性を持つ新しいペプチドシーケンスを発見する方法を示した点にあります。また、従来の合理的設計では探索されることが少ない非従来的なアミノ酸置換戦略を特定し、最大52倍の抗真菌選択性を持つペプチドを発見しました。これにより、抗微生物抵抗性危機に対抗するための選択的な抗真菌剤としての可能性が示されました。
4. 未解決問題:
今後の課題としては、発見された新しいペプチドの臨床応用に向けたさらなる評価が必要です。また、他の種類の病原体に対する選択性や、長期的な使用における安全性と効果を検証する必要があります。さらに、GPRアプローチをさらに洗練させ、より広範なペプチド類似体の設計と評価を行うための研究も求められています。
title:
Machine Learning-Driven Discovery of Highly Selective Antifungal Peptides Containing Non-Canonical β-Amino Acids
author:
Reid, Van Lehn, Sean, Palecek, David, Lynn, Myung-Ryul, Lee, Douglas, Chang, Joshua, Richardson
date:
2024-10-04
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-gnpvz?rft_dat=source%3Ddrss
Metaproteomics beyond databases: addressing the challenges and potentials of de novo sequencing
1. 与えられた論文は、何を目的としていますか？:
与えられた論文では、メタプロテオミクスを用いて、微生物コミュニティのタンパク質を大規模に特徴付けることを目的としています。これにより、その分類学的構成、機能活動、および環境内での相互作用に関する重要な洞察が得られます。具体的には、コミュニティの表現型や個々のメンバーが多様な生態系で果たす役割についての洞察を提供することを目的としています。
2. 与えられた論文では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
この論文では、直接的なタンパク質分析を行い、データベース依存の検索エンジンを使用してペプチドを特定しています。しかし、複雑で未解析の微生物群集に対しては、データベースに依存しないデノボシークエンシングを利用しています。この方法では、質量スペクトルから直接ペプチド配列を導出し、データベースは必要としません。
3. 与えられた論文の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
この論文の新規性は、デノボシークエンシングの進化にあります。手動での注釈付けから始まり、グラフベース、タグベース、そしてディープラーニングベースの方法へと進化し、ペプチドの同定精度が大幅に向上しました。これにより、未配列の種を検出し、微生物コミュニティのより深い機能的洞察を提供する可能性が向上しました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
未解決の問題としては、デノボシークエンシングのさらなる進化と、その方法を用いて得られるデータの解釈方法の改善が挙げられます。また、複雑な微生物群集のさらに詳細な機能的洞察を得るための技術的進歩が必要です。これには、より高度な機械学習技術の適用や、新しいバイオインフォマティクスツールの開発が含まれる可能性があります。
title:
Metaproteomics beyond databases: addressing the challenges and potentials of de novo sequencing
author:
Tim, Van Den Bossche, Denis, Beslic, Tomi, Suomi, Tanja, Holstein, Lennart, Martens, Laura L., Elo, Thilo, Muth, Sam, van Puyenbroeck
date:
2024-10-04
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-4v6q0?rft_dat=source%3Ddrss
Paclitaxel Biosynthesis AI Breakthrough
1. 与えられた論文の目的:
この研究の主な目的は、パクリタキセルの生合成に関する研究を進展させることであり、特に持続可能で環境に優しい薬物合成の方法を開発することに焦点を当てています。また、人間の研究者よりも速く、高品質な回答を生成する最新の会話型AIの利用によって、研究方法を効率化することも目的としています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、パクリタキセルの生合成に関与する酵素の特性評価、成長培地の最適化、RNA関連の調節機構についての最近の文献が詳細に説明されています。また、AIモデルを用いて全論文を要約し、そこから得られた情報を元に複数のプロンプトに対する洞察を提供しています。
3. 新規性や解決した問題:
この研究の新規性は、AIを用いて論文の全文を要約し、その結果を基にさらに詳細な解析を行う方法にあります。これにより、人間の研究者が抽象的な要約を行う方法と比較して、より詳細な回答を10倍以上の速さで生成することが可能になりました。また、AIの利用により、最適な人間のパフォーマンス時間よりも17倍以上速い結果を得ることができました。
4. 未解決の問題:
この研究では、パクリタキセルのレトロバイオシンセシス、微生物のエンジニアリング、新たな研究推奨事項やこの分野のトップ10の課題に関する洞察が提供されていますが、これらの課題に対する具体的な解決策や、さらなる研究が必要です。また、AIモデルのさらなる改善や、AIによる解析の精度を高めるための研究も引き続き必要とされています。
title:
Paclitaxel Biosynthesis AI Breakthrough
author:
Kevin, Kawchak
date:
2024-10-04
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-pqjd3?rft_dat=source%3Ddrss
Active Learning Guided Hit Optimization for the Leucine-Rich Repeat Kinase 2 WDR Domain Based on In Silico Ligand Binding Affinities
1. 目的:
この研究の主な目的は、パーキンソン病に関連するLRRK2 WDRドメインという未研究の薬剤標的に対して、小分子阻害剤のヒット化合物を見つけ出し、そのリード化合物の最適化を行うことです。これを達成するために、CACHE Challengeという計算ヒット発見実験のフレームワークを利用し、最先端の計算手法を用いて挑戦的なタンパク質標的に対する小分子阻害剤のスクリーニングとリード最適化を行いました。
2. 使用したデータや情報:
この研究では、25,171個の化合物の化学空間から選ばれた672個の化合物に対して熱力学的統合(TI)計算を行い、LRRK2 WDR阻害剤として予測された分子を実験的に検証しました。さらに、以前に確認された2つのヒット化合物を最適化するために、自由エネルギー分子動力学(MD)に基づくアクティブラーニング(AL)ワークフローを使用しました。
3. 新規性と解決した問題:
この研究の新規性は、LRRK2 WDRドメインという、パーキンソン病の治療薬として未研究のターゲットに対して、初めての阻害剤を同定し、その有効性を実験的に確認した点にあります。また、自由エネルギーに基づくアクティブラーニングワークフローを用いることで、大規模な化学空間を迅速かつ効率的に探索し、計算シミュレーションの数と長さを最小限に抑えながら、高いヒット率（23%）と最大35倍の親和性向上を達成しました。
4. 未解決問題:
将来的な課題としては、同定された阻害剤の臨床試験に向けたさらなる評価が必要です。また、LRRK2 WDRドメイン以外のパーキンソン病関連タンパク質に対する阻害剤の開発も重要です。さらに、この研究で用いられた自由エネルギー計算の精度を向上させることで、より正確な予測が可能になるため、計算手法の改善も求められています。
title:
Active Learning Guided Hit Optimization for the Leucine-Rich Repeat Kinase 2 WDR Domain Based on In Silico Ligand Binding Affinities
author:
Olexandr, Isayev, Filipp , Gusev, Evgeny , Gutkin, Francesco, Gentile, Fuqiang , Ban, S. Benjamin , Koby, Fengling , Li, Irene , Chau, Suzanne , Ackloo, Cheryl H. , Arrowsmith, Albina, Bolotokova, Pegah , Ghiabi, Elisa , Gibson, Levon , Halabelian, Scott , Houliston, Rachel J. , Harding, Ashley , Hutchinson, Peter , Loppnau, Sumera , Perveen, Almagul , Seitova, Hong , Zeng, Matthieu , Schapira, Artem , Cherkasov, Maria G. , Kurnikova
date:
2024-10-04
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-jv0rx?rft_dat=source%3Ddrss
An Improved P(V) Oligonucleotide Synthesis Platform
1. 与えられた論文は、何を目的としていますか？:
与えられた論文は、P(V)-ベースのステレオピュアで、リン化チオ酸を含むオリゴヌクレオチドの合成を簡素化することを目的としています。この技術の採用障壁を大幅に低減するための重要な進歩を報告しています。
2. 与えられた論文では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
論文では、新しいリン-硫黄導入試薬（Ψ-Br）の導入、頑健なリンカーシステムの開発、および一般的なヌクレオベース保護グループの体系的研究に関するデータや情報を用いています。これらの進歩により、この技術の採用が容易になるとされています。
3. 与えられた論文の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
この研究の新規性は、より安価なリン-硫黄導入試薬（Ψ-Br）の開発と、より効率的で信頼性の高いリンカーシステムの構築にあります。また、ヌクレオベース保護グループの体系的な研究を通じて、合成プロセスの最適化が行われ、技術の採用障壁が低減されました。これにより、ステレオピュアなオリゴヌクレオチドの合成がより簡単かつ経済的に行えるようになりました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
将来的には、さらに多様なヌクレオベースやリンカーの選択肢を開発し、合成プロセスのさらなる最適化を図る必要があります。また、この技術を用いたオリゴヌクレオチドの生物学的な機能や安全性に関する詳細な研究も必要とされます。これにより、実際の医療応用における効果と安全性を確認し、広範な採用に向けた課題を解決することが期待されます。
title:
An Improved P(V) Oligonucleotide Synthesis Platform
author:
Phil S., Baran, Molhm, Nassir, Luca , Gherardi, Richard L. , Redman, Yonghao, Jin, Feng , Yao, Yang, Yang, Nicholas , Raheja, Arjun , Natarajan, David, Butler, Kyle W. , Knouse
date:
2024-10-04
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-vj0vk?rft_dat=source%3Ddrss
Development of an orally bioavailable covalent STING inhibitor
1. 与えられた論文の目的:
cGAS-STING制御される先天性免疫経路の薬理学的阻害は、自己免疫疾患、潰瘍性大腸炎、非アルコール性脂肪肝病、および加齢関連の神経変性症を含む多くの炎症性疾患に対する新たな治療戦略として現れています。この論文では、経口で利用可能な共有結合型STING阻害剤であるGHN105の報告がされています。
2. 使用されたデータや情報:
GHN105は、briarane型ジテルペノイドのexcavatolide Bを基にしており、遅い段階の多様化を通じて溶解性を高める機能基を導入しつつ、複数の人間のSTING変異体に対する共有結合型STING阻害剤としての活性を向上させました。特に、遺伝的自己免疫疾患を引き起こすS154変異体に対して有効です。
3. 論文の新規性や解決できた問題:
GHN105はSTINGの膜近傍のCys91残基と選択的に結合し、細胞内および体内でcGAS-STINGシグナリングとタイプIインターフェロン応答を用量依存的に抑制しました。また、経口投与されたGHN105は、遅延治療急性大腸炎マウスモデルにおいて顕著な治療効果を発揮し、主要な病理学的特徴を逆転させました。これにより、合成briaraneアナログのGHN105が安全で経口活性な共有結合型STING阻害剤として機能することが示されました。
4. 将来取り組むべき未解決問題:
STING活性化に関連する慢性炎症性疾患が増加している中で、経口で利用可能なSTING阻害剤は、頻繁な注射からの感染リスクを低減し、長期的な全身投与を可能にすることで患者に利益をもたらす可能性があります。しかし、GHN105の長期間にわたる安全性や有効性、その他のSTING変異体への効果についての詳細な研究が必要です。
title:
Development of an orally bioavailable covalent STING inhibitor
author:
GUANG-HAO, NIU, Wan-Chi , Hsiao, Po-Hsun , Lee, Li-Guo , Zheng, Yu-Shao , Yang, Wei-Cheng , Huang, Chih-Chien , Hsieh, Tai-Yu , Chiu, Jing-Ya, Wang, Ching-Ping , Chen, Chen-Lung, Huang, May-Su, You, Yi-Ping , Kuo, Chien-Ming , Wang, Zhi-Hong, Wen, Guann-Yi, Yu, Chiung-Tong , Chen, Ya-Hui , Chi, Chun-Wei , Tung, Shu-Ching , Hsu, Teng-Kuang , Yeh, Ping-Jyun, Sung, Mingzi M., Zhang, Lun Kelvin , Tsou
date:
2024-10-03
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-62g35?rft_dat=source%3Ddrss
Bioorthogonal Regulation of Self-Immolation and Controlled Release Using Cucurbit[7]uril Supramolecular Chemistry
1. 目的:
与えられた論文は、薬物送達と制御放出のための自己消失化学（self-immolative chemistry）を利用しています。特に、非共有結合的なホスト-ゲスト相互作用を通じて共有結合の切断を制御する「超分子ゲート式自己消失化学」の概念を導入し、制御された方法で分子ペイロードを解放するメカニズムを開発することを目的としています。
2. 使用したデータや情報:
この研究では、新たに設計されたエチレンジアミンベースの二重ベンジル化された自己消失実体（SIE）であるSIE2と、生体適合性のあるキュクルビトリルを介したホスト-ゲストシステムを使用しています。SIE2はキュクルビト[7]ウリル（CB）ホスト分子との超分子複合体を形成し、その反応性を遮蔽して自己消失的な環化-脱離カスケードの早期開始を防ぎます。競合するゲスト分子である1-アダマンチルアミンの導入により、CB-SIE2複合体から超分子CBキャッピンググループが取り除かれ、自己消失構造が露わになり、迅速な環化-脱離カスケードが開始されます。
3. 新規性と解決できた問題:
この研究の新規性は、超分子ゲートを利用して自己消失反応を制御することにあります。これにより、薬物の放出タイミングを正確に制御することが可能になり、従来の自己消失化学では達成が困難だった精密な制御が可能となりました。また、非共有結合的な相互作用による制御は、薬物送達システムの設計において新たな可能性を開くものです。
4. 未解決問題:
将来的には、さらに多様な環境条件下での自己消失反応の制御精度を向上させる必要があります。また、異なるタイプの薬物や治療法に対応可能な自己消失ユニットの開発、さらには体内での安全性や効果の長期的な評価が求められます。これらの課題に対処することで、より実用的で効果的な薬物送達システムの実現が期待されます。
title:
Bioorthogonal Regulation of Self-Immolation and Controlled Release Using Cucurbit[7]uril Supramolecular Chemistry
author:
Xiaoran, Hu, Xuancheng, Fu, Bowen, Xu, Suman, Maity, Michelle, Wu, Luke G., Westbrook, Katie, Edwards, Atanu, Acharya
date:
2024-10-03
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-m7rrb?rft_dat=source%3Ddrss
Bayesian Illumination: Inference and Quality-Diversity Accelerate Generative Molecular Models
1. 与えられた論文の目的:
この研究の主な目的は、高性能な小分子のための新しい生成モデルを開発することです。具体的には、遺伝的アルゴリズムに品質多様性アーカイブを追加し、さらに小分子向けに特別に設計されたカーネルを活用してベイジアン最適化を統合することにより、標準的な品質多様性最適化方法よりも多様で高性能な分子を生成する新しい生成モデル「Bayesian Illumination」を提案しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、小分子向けに特別に設計されたカーネルとベイジアン最適化を統合することで、品質多様性プロセスを強化しています。また、遺伝的アルゴリズムに品質多様性アーカイブを追加することで、探索効率が大幅に向上することを以前の研究で示しています。
3. 新規性と解決された問題:
この研究の新規性は、ベイジアン最適化を品質多様性プロセスに統合することにより、従来の品質多様性最適化方法、遺伝的アルゴリズム、ディープラーニングアプローチに比べて、より多様で高性能な分子を生成できる点にあります。また、遺伝的アルゴリズムに品質多様性アーカイブを追加することで、探索の停滞問題を解決し、探索効率を大幅に向上させることができました。
4. 未解決問題:
今後の課題としては、さらに多様な分子構造に対応できるようなアルゴリズムの改良、または新しいカーネルの開発が考えられます。さらに、生成された分子の実際の生物活性や安全性を評価するための実験的検証が必要であり、これらの結果をフィードバックとしてモデルの改善につなげる必要があります。
title:
Bayesian Illumination: Inference and Quality-Diversity Accelerate Generative Molecular Models
author:
Jonas, Verhellen
date:
2024-10-03
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-tqf0x-v2?rft_dat=source%3Ddrss
The helix-turn-helix motif in Pseudomonas aeruginosa ExsA monomer can recognize DNA and stabilize the putative ligand-binding domain
1. 与えられた論文は、何を目的としていますか？:
この研究の主な目的は、病原性細菌Pseudomonas aeruginosaの重要な病原因子であるType III Secretion System（T3SS）を制御する主要な転写調節因子であるExsAの構造と機能に関する詳細な理解を深めることです。特に、ExsAの全長とその機能的ドメイン間の相互作用、および潜在的な新規薬剤標的部位の同定に焦点を当てています。
2. 与えられた論文では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
この研究では、マイクロ秒単位の原子レベル分子動力学（MD）シミュレーションを使用して、DNAに結合したExsAの全長およびN末端DNA結合ドメイン（NTD）の立体構造の動態を調査しました。また、MD軌道を用いて結合ポケットの予測と幾何学的解析を行い、新たな薬剤標的部位を同定しました。
3. 与えられた論文の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
この研究の新規性は、ExsAの全長の動的な構造を解明し、特にNTDとCTDのインターフェースに存在する2つの新規な薬剤標的部位を特定した点にあります。これにより、ExsAを標的とする新たな抗菌薬の開発に向けた基盤が築かれました。また、ExsAのDNA認識機構と潜在的なリガンド結合ドメインの安定化に対するヘリックス-ターン-ヘリックスモチーフの役割を明らかにしました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
将来の研究では、特定された薬剤標的部位に対する候補化合物のスクリーニングと最適化、さらにはこれらの化合物の実際の抗菌効果と安全性の評価が必要です。また、ExsAの他の未解明の機能や相互作用についてのさらなる研究も求められます。
title:
The helix-turn-helix motif in Pseudomonas aeruginosa ExsA monomer can recognize DNA and stabilize the putative ligand-binding domain
author:
Thales, Kronenberger, Prasanthi, Medarametla, Jack, Greenhalgh, Taufiq, Rahman, Antti, Poso, Martin, Welch
date:
2024-10-03
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-pgldf?rft_dat=source%3Ddrss
Strain-Promoted, Visible Light Triggerable CO Releasing Micelles
1. 与えられた論文の目的:
この研究の主な目的は、可視光によってトリガーされる一酸化炭素（CO）ガスの放出を実現する高効率プラットフォームを開発することです。このプラットフォームは、医療や研究などの分野でCOの利用を可能にし、より精密な空間的および時間的制御を実現することを目指しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、シクロプロペノンという独自のCO含有機能を持つ化合物を用いています。これは可視光（470 nm）を介した光レドックス触媒によって容易に脱炭酸化され、COを放出します。また、この反応の速度、量、放出速度を調節するためのデータも収集しています。さらに、CO放出ミセル（CORMIs）を形成するために、必要な成分をブロック共重合体に重合し、水溶性、投与可能性、反応物の近接保持を実現しています。
3. 新規性と解決された問題:
この研究の新規性は、可視光をトリガーとして使用することにより、接触を必要としない非常に効率的なCO放出方法を提供する点にあります。従来の光トリガー型CORMsは不安定であり、現在のニーズに対応していませんでしたが、この研究で提示されたプラットフォームは、COの生産効率が高く、毒性が低く、放出速度が調節可能であり、実験室外および体外での効果も一貫していました。
4. 未解決の問題:
将来的には、このCO放出システムのさらなる最適化、特に生体内での安全性と効率の向上が必要です。また、さまざまな臨床応用における具体的な有効性と副作用の評価も重要な課題です。さらに、この技術の商業化に向けたスケールアップや製造コストの削減も今後の課題となります。
title:
Strain-Promoted, Visible Light Triggerable CO Releasing Micelles
author:
Brady, Worrell, Mckenna, Hanson, Ram, Ambre, Riya, Joshi, Jeffrey, Amidon, Jackson, Snow, Vivian, Lawless
date:
2024-10-03
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-vfrzg?rft_dat=source%3Ddrss
Discrete and mixed-variable experimental design with surrogate-based approach
1. 与えられた論文は、何を目的としていますか？:
この論文の主な目的は、資源の制限のもとでシステムの特性を効率的に把握し、堅牢な結論を導出するために、実験設計における最適化手法の改善を図ることです。特に、化学分野でのベイズ最適化（BO）の限界を克服し、混合変数設計空間を持つ化学問題に適した新しい最適化戦略を提案しています。
2. 与えられた論文では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
論文では、混合整数最適化戦略を統合することにより、混合変数設計空間に対応可能な混合整数代理モデルと獲得関数を使用しています。具体的には、Piecewise Affine Surrogate-based optimization（PWAS）という代理モデルを用いて、既知の線形制約がある中規模の混合変数問題に対処しています。
3. 与えられた論文の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
この研究の新規性は、混合変数設計空間および物理的制約を持つ化学問題において、従来のベイズ最適化が適用困難であった問題に対して、混合整数最適化戦略を用いることで効果的に対応できる点にあります。PWASモデルを利用することで、実験計画の最適化を効率的に行うことができ、他の最先端の最適化アルゴリズムと比較してその有効性を示しました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
混合変数設計空間がさらに大規模になる場合や、非線形制約を伴うより複雑な問題に対する最適化手法の開発が今後の課題として挙げられます。また、さまざまな実験条件下でのモデルの適用性や汎用性をさらに検証し、実際の化学産業での応用可能性を高めることも重要です。
title:
Discrete and mixed-variable experimental design with surrogate-based approach
author:
Mengjia, Zhu, Austin, Mroz, Lingfeng, Gui, Kim, Jelfs, Alberto, Bemporad, Ehecatl Antonio, del Río Chanona, Ye Seol, Lee
date:
2024-10-03
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-h37x4-v2?rft_dat=source%3Ddrss
bis(trifluoromethyl)-carborhodamines for live cell imaging
1. 目的:
この論文は、現代の顕微鏡観察に不可欠な合成蛍光色素に関する新しい戦略を提示しています。具体的には、650nmを超える長波長の励起と放射プロファイルを持つビス(トリフルオロメチル)カルボロダミン染料（BF染料）の設計と応用に焦点を当てています。これにより、遺伝的にエンコードされた方法では難しい波長領域をカバーすることが可能となります。
2. 使用したデータや情報:
この研究では、BF染料の設計と計算解析、新しいBF染料を合成するための独自の後期段階機能化戦略、スペクトル特性の評価、そして先進的な蛍光顕微鏡技術への応用に関する情報が用いられています。具体的には、細胞内ラベリング、化学遺伝学的指標を用いた機能イメージング、生細胞内での単一分子追跡などのアプリケーションが含まれています。
3. 新規性と解決した問題:
BF染料は、従来の酸素橋を持つロダミン染料に比べて90nm以上の赤方偏移を達成し、650nmを超える励起と放射プロファイルを持つ高輝度の染料フレームワークを提供します。さらに、CF3基によりBF染料はフルオロジェニック性を向上させ、無色のラクトンと着色のツイッターイオン形態の開閉平衡の位置をシフトさせることで、シリコン橋を持つロダミンに比べて最大30倍のフルオロジェニック性の向上を実現しました。
4. 未解決の問題:
今後の課題としては、さらなる波長範囲の拡大や、生体内での安定性と毒性の低減、さらには多様な生物学的アプリケーションへの適用性の向上などが挙げられます。これらの問題に対処することで、BF染料のさらなる応用範囲が広がると考えられます。
title:
bis(trifluoromethyl)-carborhodamines for live cell imaging
author:
Evan, Miller, Nels, Gerstner, Jack, McCann, Julia, Martin, Sathvik , Anantakrishnan, Katharine, Henn, Kathrin, Riske, Thomas, Graham, Xavier, Darzacq
date:
2024-10-03
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-7p8dl?rft_dat=source%3Ddrss
Evaluating the Sensitivity, Selectivity, and Cross-reactivity of Lateral Flow Immunoassay Xylazine Test Strips
1. 与えられた論文の目的:
この研究は、キシラジンが混入された物質の増加に伴う公衆衛生リスクに対処するため、市販されているキシラジン検出用テストストリップ（XTS）の性能を評価することを目的としています。これにより、迅速かつ簡単に現場で薬物検査を行うための有効なハームリダクションツールの可能性を探ることができます。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、異なるベンダーから提供される市販のXTSの感度、精度（再現性と堅牢性）、クロスリアクティビティ、pHの変化と長期保管における安定性に関するインタープロダクト比較を行いました。使用されたデータには、XTSによるキシラジンの検出感度、リドカイン、レバミソール、ケタミン、メタンフェタミン、ジフェンヒドラミン、プロメタジン、セチリジンといった他の薬剤とのクロスリアクティビティを含む干渉物質の影響が含まれます。
3. 新規性や解決できた問題:
この研究の新規性は、キシラジン検出用テストストリップの性能に関する広範な評価を行った点にあります。特に、異なる製品間での感度やクロスリアクティビティの違いを明らかにし、薬物検査としての有効性と限界を評価しました。解決できた主な問題は、市販のXTSがキシラジンを低濃度で検出できることを実証したことであり、これによりハームリダクションの一環としての使用が可能であることが示されました。
4. 未解決問題:
XTSのクロスリアクティビティに関する限界が依然として残されており、他の薬剤との誤検出の可能性が指摘されています。これにより、テスト結果の解釈には注意が必要であり、XTSを広範なハームリダクション戦略の一部として組み込む際には、これらのクロスリアクティビティの限界を十分に文書化し、公表する必要があります。また、規制基準の欠如も問題として挙げられており、これに対する明確なガイドラインの策定が今後の課題とされています。
title:
Evaluating the Sensitivity, Selectivity, and Cross-reactivity of Lateral Flow Immunoassay Xylazine Test Strips
author:
Saman, Majeed, Lena, Scott, Katherine , Davis, Ju, Park
date:
2024-10-01
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-6349z?rft_dat=source%3Ddrss
In-silico Analysis of Vitamin D Interactions with Aging Proteins: Docking, Molecular Dynamics, and Solvation-Free Energy Studies
1. 目的:
この研究の主な目的は、ビタミンDの抗老化特性を探求し、老化に関連する分子および細胞機構における栄養の役割を評価することです。具体的には、老化関連経路に関与する重要な分子標的との相互作用を調査し、これらの効果を軽減するための潜在的な介入策を探ることを目的としています。
2. 使用データや情報:
この研究では、分子ドッキングとダイナミクス技術を用いて、ビタミンD2およびD3の老化経路に関与する主要なタンパク質（SIRT1、mTOR、AMPK、Klotho、AhR、MAPK）との相互作用と安定性を評価しました。また、ビタミンDとSIRT1の形態との間の結合親和性を示すエネルギー値や、ビタミンD3-SIRT1複合体の安定性に関するデータも収集しました。
3. 新規性および解決された問題:
この研究は、ビタミンDが老化関連受容体との強力な治療的相互作用を持つことを支持するデータを提供し、ビタミンDの抗老化効果の分子メカニズムを明らかにしました。特に、ビタミンD2とD3が水などの溶媒よりも老化受容体に結合することを好むことが示され、これはビタミンDが老化と関連疾患を対象とした栄養補助食品の開発の基礎を築くものです。
4. 未解決の問題:
ビタミンDの抗老化効果に関しては、さらに多くの臨床試験が必要です。また、ビタミンDの溶解性が低いため、その生体内での利用効率を向上させる方法を開発する必要があります。これには、ビタミンDの配送システムや製剤の改善が含まれる可能性があります。さらに、ビタミンDが他の老化関連タンパク質とどのように相互作用するかについての研究も必要です。
title:
In-silico Analysis of Vitamin D Interactions with Aging Proteins: Docking, Molecular Dynamics, and Solvation-Free Energy Studies
author:
Andrew, Paluch, Edna, Tuntufye, Jofrey, Raymond, Musa, Chacha, Daniel, Shadrack, Lucas, Paul
date:
2024-10-01
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-nbwj3?rft_dat=source%3Ddrss
Biocatalytic Synthesis of Ribonucleoside Analogues Using Nucleoside Transglycosylase-2
1. 目的:
この論文は、抗ウイルス剤やオリゴヌクレオチド治療薬に広く使用されている2'リボヌクレオシドの類似体を合成するためのスケーラブルで環境に優しい合成戦略へのアクセスを目的としています。具体的には、ラクトバチルス・レイヒマンニーから得られたタイプIIヌクレオシド2'-デオキシリボシルトランスフェラーゼ（LlNDT-2）を用いて、天然由来のウリジンとシチジンの糖供与体を使用してリボヌクレオシド類似体を準備することを目指しています。
2. 使用したデータや情報:
この研究では、LlNDT-2の結晶構造と変異解析を用いて、ヌクレオベース交換とヌクレオシド糖供与体の2'-置換基の基質耐性を定義しました。また、ヌクレオベースのプロファイリングを行い、プリンとピリミジンのヌクレオベースの受容を確認しました。
3. 新規性や解決できた問題:
この研究の新規性は、LlNDT-2を利用してヌクレオシド類似体の合成における基質の選択性と2'-置換基の許容性を明らかにした点にあります。これにより、治療的に重要な2'修飾を含むヌクレオシド類似体を準備するための化学酵素的ルートを確立するための道が開かれました。また、このアプローチのスケーラビリティが示され、ミリモル規模でのリボヌクレオシドの準備が可能であることが示されました。
4. 未解決問題:
将来的には、さらに多様なヌクレオベースや2'-置換基を受容する能力を持つ酵素の開発や改良が求められます。また、合成されたヌクレオシド類似体の生物学的活性や治療効果に関する詳細な研究も必要です。さらに、この合成戦略のさらなる最適化や産業規模での実用化に向けた研究も重要な課題となります。
title:
Biocatalytic Synthesis of Ribonucleoside Analogues Using Nucleoside Transglycosylase-2
author:
Glenn, Burley, Gideon, Grogan, David , Hodgson, Admir, Salihovic, Andrea, Taladriz-Sender, Alex, Ascham, Paul , Hoskisson, Petja, Rosenqvist
date:
2024-10-01
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-qnhg0?rft_dat=source%3Ddrss
Backbone Nitrogen Substitution Restricts the Conformation of Glycine Residues in Protein β-Turns
1. 与えられた論文は、何を目的としていますか？:
この研究の目的は、グリシンが取り得るバックボーンのコンフォメーションを特定し、他のアミノ酸ではアクセスできない特定のβターンコンフォメーションへとバイアスをかけることにあります。これを達成するために、アルファ炭素を窒素で置換することを仮説として立てました。
2. 与えられた論文では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
この研究では、小分子モデルの研究に触発されて、バックボーンが修正されたペプチドの生物物理的分析を通じて、仮説を検証しました。具体的には、グリシンのアルファ炭素を窒素で置換した変異体を作成し、そのβターンのコンフォメーションを分析することで、特定のコンフォメーションの偏りを確認しました。
3. 与えられた論文の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
この研究の新規性は、アルファ炭素を窒素で置換するという手法を用いることで、グリシンのバックボーンコンフォメーションを特定のβターンに偏らせることが可能であるという点にあります。これにより、グリシンが取り得るコンフォメーションの理解を深め、他のアミノ酸ではアクセスしにくいコンフォメーションの制御が可能になりました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
今後の課題としては、この方法を用いて他のアミノ酸に対しても同様のコンフォメーション制御が可能かどうかを検証すること、また、このコンフォメーション変更が生物学的な機能にどのような影響を与えるかを詳細に調べることが挙げられます。さらに、実際の生体システムや薬剤設計においてこの知見をどのように活用できるかも重要な研究テーマです。
title:
Backbone Nitrogen Substitution Restricts the Conformation of Glycine Residues in Protein β-Turns
author:
Fengyi, Gu, Robert, Newberry
date:
2024-10-01
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-dmwf7?rft_dat=source%3Ddrss
Unusual Directionality in Thioamide Hydrogen Bonds Can Stabilize β-Strands
1. 与えられた論文の目的:
この研究は、チオアミドがβストランドのバックボーン内での水素結合を強化する可能性があるという最近の計算の予測を確認することを目的としています。これにより、βストランドの安定性を制御する新しい方法を探ることができます。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、最小限のアミノ酸モデルを用いた分光分析を行い、チオアミドがβストランドのバックボーン内で水素結合を強化するという予測を確認しました。さらに、βヘアピンモデルのバックボーンにチオアミドを組み込むことで、βストランドの安定性を制御する機会を明らかにしました。
3. 新規性や解決できた問題:
この研究の新規性は、チオアミドがβストランドの安定性に及ぼす影響を理解するための新しい洞察を提供することにあります。以前はチオアミドが酸素アミドよりも弱い水素結合受容体と考えられていましたが、この研究はチオアミドが実際にはβストランドのバックボーン内で水素結合を強化する可能性があることを示しました。これにより、βストランドの安定性を制御する新たな方法が提案されました。
4. 未解決の問題:
将来的には、チオアミドを含む異なるタイプのペプチド構造における水素結合の影響をさらに詳細に調査する必要があります。また、チオアミドが他のタンパク質構造に与える影響についての理解を深めることも重要です。これにより、タンパク質の設計や機能制御においてチオアミドを効果的に利用するための基盤が築かれるでしょう。
title:
Unusual Directionality in Thioamide Hydrogen Bonds Can Stabilize β-Strands
author:
Haoliang, Zheng, Robert W, Newberry
date:
2024-10-01
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-nb231?rft_dat=source%3Ddrss
FMOPhore for hotspot identification and efficient fragment-to-lead growth strategies
1. 与えられた論文の目的:
与えられた論文では、フラグメントベースの薬剤設計（FBDD）において、リガンド効率（LE）や結合に大きな影響を与えるキーバインディングサイト残基（ホットスポット）を特定し、評価するための新しい完全自動アルゴリズム「FMOPhore」を導入しています。このアルゴリズムは、フラグメントからリードへの最適化設計戦略を効率的に進めるために、バインディングサイトのホットスポットを特定し、定量化する強力なツールとなることが目的です。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、量子力学フラグメント分子軌道（QM-FMO）計算を3D-プロテイン-リガンドファーマコフォアモデルに適用し、バインディングサイト残基をホットスポット残基（アンカー、トランジェント、アクセシブルの3カテゴリーに更に分類）と非ホットスポット残基の2つのクラスに分類する新しいスコアリング機能「FP-score」を実装しました。さらに、16種類の異なるタンパク質ターゲットに対して、ホロコンプレックスとアポ構造のシナリオでアルゴリズムを適用し、フラグメントの成長やターゲット選択性に対する応用を含め、その堅牢性をテストしました。
3. 新規性や解決した問題:
FMOPhoreアルゴリズムの新規性は、3D-プロテイン-リガンドファーマコフォアモデルにQM-FMO計算を適用し、新しいスコアリング機能FP-scoreを用いてバインディングサイト残基をクラス分けする点にあります。また、タンパク質のバインディングサイトの柔軟性を扱うことでホットスポットの検出が改善される点も新しいアプローチです。これにより、バインディングサイトのホットスポットをより正確に特定し、フラグメントからリードへの最適化を効率的に進めることが可能になりました。
4. 未解決の問題:
将来的には、さらに多くのタンパク質ターゲットや異なるタイプのリガンドに対してFMOPhoreアルゴリズムの適用を拡大し、その汎用性と効果を検証する必要があります。また、アルゴリズムの精度をさらに向上させるために、バインディングサイトの柔軟性をより詳細にモデル化する方法の開発も重要です。これにより、さらに効率的な薬剤設計が可能になることが期待されます。
title:
FMOPhore for hotspot identification and efficient fragment-to-lead growth strategies
author:
Peter, E.G.F. Ibrahim, Ulrich, Zachariae, Ian, Gilbert, Mike, Bodkin
date:
2024-10-01
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-r3rjr?rft_dat=source%3Ddrss
Exploring Alternative Zinc-Binding Groups in Histone Deacetylase (HDAC) Inhibitors Uncovers DS-103 as a Potent Ethylhydrazide-Based HDAC Inhibitor with Chemosensitizing Properties
1. 与えられた論文は、何を目的としていますか？:
この研究は、リンカー領域と亜鉛結合グループに変異を持つペプトイドベースのHDAC阻害剤のシリーズを合成することを目的としています。これらの化合物は、HDAC阻害、抗マラリア活性、および通常およびシスプラチン耐性がある癌細胞株に対する細胞毒性について調査されました。
2. 与えられた論文では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
合成された化合物は、HDAC阻害活性、抗マラリア活性、およびシスプラチン耐性を持つ固形癌細胞株を含む様々な癌細胞株に対する細胞毒性の評価に使用されました。また、DS-103とHDAC6との複合体の結晶構造が得られ、それによりDS-103の結合モードが明らかにされました。
3. 与えられた論文の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
この研究の新規性は、アルキルヒドラジドとHDAC酵素との複合体の初めての結晶構造を報告したことにあります。また、DS-103はシスプラチン耐性を完全に逆転させ、シスプラチンとの強い相乗効果を示しました。これにより、DNA損傷の増加とp21の発現によるカスパーゼ依存性のアポトーシスと細胞死が引き起こされることが明らかにされました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
DS-103の臨床応用に向けたさらなる研究が必要です。特に、その安全性プロファイル、最適な投与量、および他の癌治療薬との併用療法における効果の評価が必要です。また、他のHDAC阻害剤との比較研究も重要であり、DS-103の特異性と有効性をさらに理解するためには、広範な生物学的および臨床的評価が求められます。
title:
Exploring Alternative Zinc-Binding Groups in Histone Deacetylase (HDAC) Inhibitors Uncovers DS-103 as a Potent Ethylhydrazide-Based HDAC Inhibitor with Chemosensitizing Properties
author:
Finn Kristian, Hansen, Daniel, Stopper, Lukas, Biermann, Paris, Watson, jingyu, Li, Beate, König, Matthew, Gaynes, Lais Pessanha, de Carvalho, Maria, Hanl, Alexandra, Hamacher, Linda, Schäker-Hübner, Jana, Held, David, Christianson, Matthias, Kassack
date:
2024-10-01
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-837bd?rft_dat=source%3Ddrss
Synthetic intracellular nanostructures enhance cytotoxic T cell function via assembly-driven chemical engineering
1. 与えられた論文の目的:
この研究は、細胞内で合成ペプチドナノ構造を組み立てることによって、細胞の生物物理学的特性を変化させ、免疫細胞の反応を調節し強化する方法を探求しています。具体的には、人間の細胞毒性T細胞内でグルタチオンの細胞内レベルに応答して自己組織化する線形ペプチドへと変換する酸化還元感受性イソペプチドを導入し、がん細胞の排除能力を向上させることを目的としています。
2. 使用したデータや情報:
研究では、細胞毒性T細胞における合成ペプチドナノ構造のin situ形成を実現し、その結果として細胞の硬直化が確認されました。また、T細胞活性化に関連するシグナルタンパク質のリン酸化増加が観察され、これががん細胞の排除効率の向上と相関していることが示されました。
3. 新規性および解決した問題:
この研究の新規性は、細胞内で合成ペプチドナノ構造を組み立てることにより、細胞の生物物理学的性質を変化させることで、細胞の機能を増強する点にあります。これまで合成細胞内集合体は主に細胞プロセスを妨害するために使用されてきましたが、本研究ではそれらが細胞の機能を向上させる可能性を探ることに成功しました。
4. 未解決の問題:
将来的には、この技術を用いて他の種類の細胞や異なる生物学的条件下での効果を検証する必要があります。また、合成ペプチドナノ構造の安全性や長期にわたる生物学的影響に関するさらなる研究も必要です。この技術の臨床応用に向けた具体的なパラメーターや最適化も今後の課題として残されています。
title:
Synthetic intracellular nanostructures enhance cytotoxic T cell function via assembly-driven chemical engineering
author:
Tanja, Weil, Sarah, Chagri, Anna, Burgstaller, Claudia, Schirra, Julian, Link, Zhixuan, Zhou, Patrick, Roth, Raphael, Meyer, Jana, Fetzer, Yong, Ren, Shutian, Si, Francesca, Mazzotta, Manfred, Wagner, Ingo, Lieberwirth, Katharina, Landfester, David Y.W., Ng, Oskar, Staufer
date:
2024-10-01
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-3lxgk?rft_dat=source%3Ddrss
Advancements in loop cyclisation approaches for enhanced pep1de therapeutics for targeting protein-protein
interactions
1. 目的:
この研究は、タンパク質間相互作用（PPI）の阻害を目的としています。PPIは細胞機能の調節や生命プロセスにおいて重要な役割を果たしており、現代医学において有望な治療標的とされています。特に、この研究では、合成ペプチドループを利用してPPIの重要な結合領域を模倣する戦略に焦点を当てています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、プロリンを含むペプチドループの構造を利用しています。プロリンは有利なコンフォーメーションを促進し、高純度の環状ペプチドを得るためのラクタム化を促進する役割を持っています。また、AAVカプシド由来のループの合成を通じて、このアプローチの有効性を検証しています。
3. 新規性と解決できた問題:
この研究の新規性は、一つのポット法を用いたマクロラクタム化の効率的で選択的な方法を開発した点にあります。これにより、ペプチド合成の方法論の範囲が拡大され、PPIの阻害剤開発の難しさを克服する新たな可能性が示されました。特に、大きくて浅いインターフェースを持つPPIの阻害剤開発の課題を解決するための有効なプラットフォームが提供されています。
4. 未解決の問題:
将来的には、この方法論をさまざまなPPIターゲットに適用し、さらに多くの治療薬候補の開発に繋げる必要があります。また、合成されたペプチドの生物学的な効果や安全性に関する詳細な評価も必要です。これにより、ペプチドベースの治療薬の臨床応用に向けた更なるステップが求められます。
title:
Advancements in loop cyclisation approaches for enhanced pep1de therapeutics for targeting protein-protein
interactions
author:
Lucia, Lombardi, Luke A., Granger, Robin J., Shattock, Daryl R., Williams
date:
2024-10-01
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-lj757?rft_dat=source%3Ddrss
SpaceHASTEN: A structure-based virtual
screening tool for non-enumerated virtual
chemical libraries
1. 与えられた論文は、何を目的としていますか？:
与えられた論文の主な目的は、数十億もの分子を含む非列挙化された化学空間から、効率的にバーチャルヒット（有望な化合物）をスクリーニングするための新しいツール「SpaceHASTEN」を開発し、その有効性を検証することです。このツールは、分子ドッキングを利用して化学空間をスクリーニングすることが可能であり、既存のリガンドベースの方法では対応できなかった課題に対応します。
2. 与えられた論文では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
この研究では、DUD-Eデータセットから選ばれた3つの公開ターゲットを使用して、SpaceHASTENの検証を行いました。DUD-Eデータセットは、薬剤発見のためのバーチャルスクリーニング評価に広く使用されるデータベースであり、多様な化合物とターゲットが含まれています。
3. 与えられた論文の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
与えられた論文の新規性は、非列挙化された化学空間を効率的にスクリーニングするための新しいソフトウェアツール「SpaceHASTEN」の開発にあります。これまでのツールでは、大規模な化学空間に対して分子ドッキングを用いたスクリーニングが行えなかった問題を解決しました。このツールにより、数十億もの分子から数百万の化合物をドッキングして、多様で新規な高スコアの化合物を効率的に検出することが可能になりました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
今後の課題としては、さらに多様な化学空間や異なるタイプのターゲットに対しても、SpaceHASTENの有効性を検証することが挙げられます。また、スクリーニングプロセスのさらなる高速化や精度向上、ユーザーフレンドリーなインターフェースの開発など、ソフトウェアの改善が必要です。さらに、スクリーニングされた化合物の実際の生物学的活性を確認するための追跡研究も重要です。
title:
SpaceHASTEN: A structure-based virtual
screening tool for non-enumerated virtual
chemical libraries
author:
Tuomo, Kalliokoski, Ainoleena, Turku, Heikki, Käsnänen
date:
2024-10-01
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-pq40j?rft_dat=source%3Ddrss
MinKLIFSAI: a simple machine learning approach toward selective kinase inhibitor
1. 目的:
この研究の主な目的は、キナーゼ阻害剤の選択性を達成することにあります。特に、多くのキナーゼが構造的に類似しているため、この分野での選択性を実現することは大きな課題です。研究では、機械学習を利用してこの障壁を克服する方法を探求しています。
2. 使用されたデータや情報:
研究では、PubChemデータベースから2023年1月のデータを使用し、各キナーゼのUniprot IDに基づいてキナーゼ活性データを収集しました。収集したデータは重複を除去し、120点未満のデータセットは除外されました。データポイントは、活性データに基づいてアクティブ（1）またはインアクティブ（0）として分類され、MACCSフィンガープリントとMorgan2（ECFP2）フィンガープリントが予測に使用されました。
3. 新規性や解決できた問題:
この研究の新規性は、異なるフィンガープリント方法を用いてキナーゼの選択性問題にアプローチし、ランダムフォレストと人工ニューラルネットワークモデルを用いた予測の適用にあります。また、バランスの取れたデータとバランスの取れていないデータの両方でモデルを評価し、MorganフィンガープリントがMACCSフィンガープリントよりもわずかに優れていることが示されました。
4. 未解決問題:
現在のデータでは、すべてのキナーゼに対して機械学習を用いて選択的阻害剤を信頼性高く発見することはまだ不十分です。今後の研究では、より多くのデータを集め、さらに精度の高いモデルを開発する必要があります。また、構造的類似性に基づく予測の改善も重要な課題です。
title:
MinKLIFSAI: a simple machine learning approach toward selective kinase inhibitor
author:
Mohamed, Abdelalim
date:
2024-10-01
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-g10ch?rft_dat=source%3Ddrss
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