Iterative machine learning-based chemical similarity search to identify novel chemical inhibitors
本研究の問いは、現在の機械学習による化学物質スクリーニングが、未知の活性化学スカフォールドを発見する際に低精度と高不確実性を示すという問題に対し、繰り返し最適化される「進化的化学結合類似性（ECBS）」モデルを用いることで解決できるのかというものです。
本研究の目的は、新たな実験データを効率的にECBSモデルに取り入れ、精度とカバレッジを向上させるためのECBSモデルの更新と再学習方針を提案し検証することです。また、この手法の重要性を証明するために、ミトーゲン活性化タンパク質キナーゼキナーゼ1（MEK1）に対する新規のヒット分子を特定します。
化学物質スクリーニングにおける機械学習の進歩により、大規模な化学物質ライブラリから生物学的に活性な化合物を特定する方法は避けられないものとなりました。しかし、公開されているタンパク質-リガンド相互作用データを学習した機械学習モデルは、一部しか新規化合物を発見できないという課題があります。そこで、私たちは、新たな化学空間を探索するために、初期の分子構造に基づいたスクリーニングの結果から得られた実験的な検証データを活用する戦略を提案しました。
研究では、MEK1を標的に新たなヒット分子を発見するための戦略をテストしました。複数の再学習方案を試し、実験データを含めた最適化されたECBSモデルを開発しました。この結果、新規のMEK1阻害剤を阻害力が僅かながら改善された複数の化合物を特定しました。
本研究の有効性は、新たに特定されたMEK1阻害剤について、構造、親和性、そして結合特異性を実験的に評価することで検証しました。さらに、新規のMEK1阻害剤を参照構造として利用し、改良されたバインディングスコアを持つ新たな薬物様分子を生成しました。
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