Recent ChemRxiv on Biological and Medicinal Chemistry: June 17, 2024
下記の文章は論文アブストラクトをもとに Retrieval-Augmented Language Modeling (RALM) により生成された文章であり、正確性は保証しません。
Question 1: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景:
Campylobacter jejuniは、年間約5億5000万件の感染症を引き起こす、人間における食中毒性胃腸炎の最も一般的な原因です。C. jejuniの細胞外小胞（EVs）は病原性の過程で重要な影響を及ぼしますが、宿主の腸上皮細胞への侵入における役割はほとんどわかっていません。体外モデルは組織の複雑さを欠き、EVsと人間の腸上皮細胞間の動的相互作用を正確に再現することができません。一方、動物感染モデルは倫理的な問題を引き起こします。
新規性:
このギャップを埋めるために、我々はマイクロフルイディックプラットフォームを提案します。このプラットフォームはインピーダンスセンサーを統合しており、C. jejuni EVsと人間の腸上皮細胞との相互作用をリアルタイムで監視することができます。
方法:
このマイクロフルイディックデバイスで培養されたCaco-2上皮細胞は、自発的な3D形態形成を行い、球状構造に空間的に組織しました。機能アッセイにより、C. jejuniの分泌物とEVsは、プレート上で培養されたCaco-2細胞に対して顕著な細胞毒性効果を持つことが明らかになりました。しかし、3Dで培養されたCaco-2球状体は、C. jejuniの分泌する病原因子の毒性に対して増加した抵抗性を示しました。インピーダンス分光法と顕微鏡観察を組み合わせることにより、プラットフォームは細胞の空間的成長をリアルタイムでモニタリングし、3D形態で組織された腸上皮細胞に到達し損傷を与えるEVsの能力を敏感に検出することができました。
したがって、開発されたマイクロフルイディックデバイスは、宿主-微生物相互作用を調査するための有望なプラットフォームを提供し、胃腸炎に関する生物医学研究に広範な影響を与える可能性があります。
Microfluidic platform integrating Caco-2 spheroids-on-chip for real-time investigation of intestinal epithelial interaction with bacterial extracellular vesicles
Silvia Tea, Calzuola, Debora, Pinamonti, Francesco, Rizzotto, Jeanne, Malet-Villemagne, Céline, Henry, Christine , Péchaux, Jean-Baptiste, Blondé, Emmanuel, Roy, Marisa, Manzano, Goran, Lakisic, Sandrine, Truchet, Jasmina, Vidic 2024-06-17 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-jf41x?rft_dat=source%3Ddrss
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Question 2: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景:
本研究は、抗HIV薬であるレナカパビルの重要なキラル中間体を合成するための、エンジニアリングされたアミノトランスフェラーゼの開発について報告しています。レナカパビルは、HIV治療において有効な薬剤であり、その製造には特定のキラルアミンが必要です。これまで、そのようなキラルアミンを効率的に合成する方法は限られていました。
新規性:
この研究の新規性は、立体的に要求されるケトン基質に対して活性を示さなかった親テンプレート（TA25）から始めて、目的のアミノトランスフェラーゼ活性を引き出すために「サブストレートウォーキングアプローチ」と呼ばれる手法を採用した点にあります。これにより、特定のキラル中間体を高い収率と選択性で合成することが可能になりました。
方法:
研究チームは、TA25というアミノトランスフェラーゼに対して、4回の進化のラウンドを通じて6つの突然変異を導入しました。これは、指向性進化（directed evolution）という手法を用いて行われました。指向性進化では、ランダムな突然変異を導入し、目的の反応に対して高い活性を示す変異体を選択的に増やしていきます。このプロセスを繰り返すことで、最終的には目的の基質に対して高い活性を持つ酵素を得ることができます。
結果として、このエンジニアリングされたアミノトランスフェラーゼは、目的のキラルアミン製品を90%の変換率と、望ましいS-エナンチオマーに対して99%以上の光学純度（e.e.）で合成することができました。この酵素は、レナカパビルの産業的なバイオカタリストの開発において貴重なテンプレートとして機能します。
An Engineered Aminotransferase for the Synthesis of a Key Chiral Intermediate of Lenacapavir
Nicholas, Turner, Grayson, Ford, Amy, Hutton, Fei, Zhao, Georgia, Harris, Ian, Rowles, Anthony, Green, William, Finnigan 2024-06-14 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-nxd14?rft_dat=source%3Ddrss
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Question 3: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
ヒスチジンのリン酸化は、タンパク質のリン酸化の形態としてまだあまり研究されていない分野です。ヒスチジンリン酸化（pHis）部位は特に細菌において広く存在していますが、そのリン酸化の調節や生理的機能についてはよく理解されていません。本研究では、安定したpHisアナログを用いたケモプロテオミクス戦略を開発し、大腸菌におけるpHisを認識するタンパク質を同定しました。我々のプローブは、既知のpHis認識タンパク質を標識するだけでなく、グリコリシスの鍵酵素であるホスホフルクトキナーゼ1（PfkA）を含む多くの潜在的なpHis受容体を明らかにしました。PfkAは、ホスホキャリアタンパク質PtsHによってHis249でヒスチジンリン酸化され、酵素活性が低下することを示しました。このリン酸化は、pHis特異的なホスファターゼであるSixAによって逆転され、PfkAの活性が回復しました。我々の発見は、グリコリシスに影響を与える新しい翻訳後調節メカニズムを明らかにし、細菌の代謝制御におけるヒスチジンリン酸化のより広い役割を示唆しています。
背景：この研究の背景には、ヒスチジンリン酸化が細菌において広く存在するにも関わらず、その調節メカニズムや生理的機能が十分に理解されていないという問題意識があります。
新規性：新規性としては、安定したpHisアナログを用いたケモプロテオミクス戦略を開発し、大腸菌におけるpHisを認識するタンパク質を同定した点です。これにより、ヒスチジンリン酸化によるタンパク質の調節を体系的に研究する新しい手法が提供されました。
方法：この研究では、まず安定したpHisアナログを合成し、それを利用して大腸菌のプロテオームからpHisを認識するタンパク質を同定しました。さらに、特定された酵素PfkAがPtsHによってHis249でリン酸化されること、およびそのリン酸化がSixAによって逆転されることを実験的に確認しました。これらの結果から、ヒスチジンリン酸化がグリコリシスを含む細菌の代謝制御において重要な役割を果たしている可能性が示唆されました。
Chemoproteomic identification of a phosphohistidine acceptor: Insights into posttranslational regulation of glycolysis
Solbee, Choi, Seungmin, Ahn, Kyung Hyun, Cho, Sung Kuk, Lee, Jung-Min, Kee 2024-06-14 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-vh5mm?rft_dat=source%3Ddrss
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Question 4: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
クオラムセンシング（QS）は、細菌が細胞密度の変化に応答し、集団行動に参加するためのメカニズムです。QSを妨害することは、病原性をブロックしたり、バイオファウリングを減少させたり、バイオテクノロジーを支援する戦略を提供する可能性があります。多くの一般的なグラム陰性細菌は、化学信号であるN-アシル L-ホモセリンラクトン（AHL）に応答して遺伝子転写を調節するLuxR型QS受容体を使用しています。
背景：
LuxR型受容体の中で最もよく研究されているものは、「アソシエーティブ」メカニズム、つまりリガンド結合によって二量体を形成し、DNAに結合することによって機能します。一方で、「ディソシエーティブ」なLuxR型受容体は、より研究されていないクラスに属し、リガンドがない状態でDNAに結合し、リガンドが結合するとDNAから解離します。ディソシエーティブ受容体を調節する化学的ツールは、これまでにほとんど同定されていませんでした。
新規性：
本研究では、植物病原体であるPantoea stewartiiに存在するディソシエーティブなLuxR型受容体であるEsaRの合成調節因子をAHLの構造を基に報告しています。これらの化合物は、EsaRに基づく細胞ベースのレポーターや表現型アッセイを使用して評価されました。また、EsaRのアゴニスト活性に関連する特定の構造的特徴を同定し、これらのいくつかは他のLuxR型受容体で活性を持つ合成リガンドと比較可能であることを発見しました。
方法：
本研究では、EsaRの活性を評価するために、細胞ベースのレポーターシステムと表現型アッセイを用いました。これにより、EsaRに対する特定のアゴニスト活性を持つ構造的特徴を同定することができました。しかし、合成AHLミミックスの先行研究とは対照的に、EsaRのアンタゴニストは本研究で明らかにされませんでした。
これらの結果は、EsaRのリガンド応答メカニズムを調査するための化学的戦略を提供し、ディソシエーティブなLuxR型受容体に対する競合的アンタゴニストを開発するためには異なるアプローチが必要であることを示唆しています。
Chemical probes to control a dissociative LuxR-type quorum sensing receptor in Gram-negative bacteria
Helen, Blackwell, Irene, Stoutland, Guadalupe, Aguirre-Figueroa 2024-06-14 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-mmfn9?rft_dat=source%3Ddrss
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Question 5: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景:
リボスイッチは外部刺激、例えば環境因子やリガンドの結合に応じて遺伝子の調節をコントロールする複雑な調節RNAです。Thermotoga petrophila由来のフッ化物センシングリボスイッチはフッ化物の細胞毒性に対する抵抗性に関与していると考えられています。このリボスイッチの調節メカニズムを支える構造とダイナミクスの詳細は現在議論されています。
新規性:
本研究では、リボスイッチの異なる領域の構造的柔軟性を探るために、アングストロームからナノメートル範囲の距離を検出するパルス電子常磁性共鳴（ESR/EPR）分光法の組み合わせを示しています。特に、パルス電子-電子二重共鳴（PELDOR）と19F電子-核二重共鳴（ENDOR）の技術が使用され、これまでにないサブアングストローム精度でリボスイッチの構造的組織と柔軟性に関する洞察を提供しています。
方法:
PELDORは、自由なアプタマー、マグネシウム(II)結合アポ形態、フッ化物結合ホロ形態の3つの形態におけるセンシングドメインの類似した前組織化を明らかにしました。19F ENDORはフッ化物結合ホロ形態の活性部位の構造を調査するために使用されました。事前の構造情報なしに得られた距離分布は、結晶構造に基づいてモデル化されたスピンラベルのコンフォメーションと比較されました。PELDORはより長い距離を探ることでRNAバックボーンの異なる構造的柔軟性を明らかにし、一方でENDORはリガンド結合部位での低い構造的異質性を示しました。
全体として、PELDORとENDORの組み合わせは、他の生物物理学的技術では容易に得られないリボスイッチの構造的組織と柔軟性に関する洞察をサブアングストローム精度で提供しました。
Pulsed EPR methods in the angstrom to nanometre scale shed light on the conformational flexibility of a fluoride riboswitch
Bela, Bode, Laura , Remmel, Andreas, Meyer, Katrin, Ackermann, Gregor , Hagelüken, Marina, Bennati 2024-06-14 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-f8czr?rft_dat=source%3Ddrss
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Question 6: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景：
細胞生物学、診断、治療などの分野では、標的認識の特異性が非常に重要です。従来の抗体ベースの方法は単一の抗原を認識することに焦点を当てていますが、さらなる特異性を実現するためには、同時に2つの抗原を標的とすることが求められています。これは、より複雑な生物学的プロセスや病態の正確な理解と介入に不可欠です。
新規性：
この研究では、DNAベースの分子論理ANDゲートが導入されており、2つの膜タンパク質PD-L1とCD3を同時に認識するように設計されています。これは、対応する抗体-オリゴヌクレオチド複合体を介して行われます。ANDゲートは、これら2つのタンパク質が両方とも結合した場合にのみ完全に活性化されるように連続的に動作するという点で特異的です。このような分子論理ゲートの設計は、従来の単一抗原標的のアプローチを超え、複数のバイオマーカーを同時に検出する新しい可能性を開きます。
方法：
研究では、2つの膜タンパク質が埋め込まれたリポソームナノディスクを細胞膜のモデルシステムとして使用しています。抗体-オリゴヌクレオチド複合体が入力信号として機能し、DNA論理ゲートはこれらの信号に基づいて順次動作します。両方の標的タンパク質に結合することで、出力信号が生成され、それが磁気ビーズ抽出による標的の分離や、DNAタグ付き金ナノロッドを用いた光熱療法のための機能化などの後続のアクションを促進します。
この研究の証明概念は、2つの入力信号をAND操作で処理し、それを出力信号に変換する分子精密ツールを提供し、高特異性の診断や治療介入のための新しい道を開くものです。
DNA-based AND logic gate as a molecular precision tool: selective recognition of protein pairs in lipid nanodiscs and subsequent binding of gold nanorods
Michelle, Hechler, Sayantan, De, Helene, Giesler, Barbara, Saccà, Sebastian, Schlücker, Sven, Brandau, Mingpan, Cheng 2024-06-14 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-dv0pj?rft_dat=source%3Ddrss
下記の文章は論文アブストラクトをもとに Retrieval-Augmented Language Modeling (RALM) により生成された文章であり、正確性は保証しません。
Question 7: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景：
医薬品開発プログラムのヒット同定段階では、ターゲットとなる生物学的活性を持つ新規化学スキャフォールドの設計が行われます。一般的なアプローチの一つに「スキャフォールドホッピング」と呼ばれる手法があり、これは既知の化学物質に基づいて新規スキャフォールドを手動で設計するものです。このアプローチの主な限界点は、化学空間の探索が狭いため、生物学的活性、選択性、望ましい特性空間を維持または改善することが困難である点です。また、これらの設計周りの初期の構造活性関係（SAR）データが不足しているため、最適化段階に進むためのサブオプティマルなスキャフォールドを選択してしまう可能性があります。
新規性：
これらの限界に対処するために、「AutoDesigner - Core Design (CoreDesign)」と呼ばれるデノボスキャフォールド設計アルゴリズムが提案されました。このアプローチは、クラウド統合型のデノボ設計アルゴリズムであり、生物学的ターゲットに対して化学スキャフォールドを体系的に探索し、洗練するために使用されます。アルゴリズムは、構造的な新規性、物理化学的属性、有効性、選択性を含む定義されたプロジェクトパラメータに従って、数百万から数十億に及ぶ分子をインシリコで設計、評価、最適化します。この方法により、CoreDesignは新規スキャフォールドを生成するだけでなく、FEP+有効性予測を使用して各スキャフォールド周りの初期SARを探索することができます。CoreDesignは、定量化可能な結合親和性を持つ単一のリガンドと初期結合仮説のみを必要とし、実験データが限られているヒット同定段階に特に適しています。
方法：
CoreDesignを実際の薬剤発見の設定で検証するために、PLK1に対する選択性が向上した新規で有効なWee1阻害剤の設計に適用しました。単一の既知リガンドから出発して、CoreDesignは23億を超える分子を迅速に探索し、平均4つの化合物ごとに1,342の新規化学系列を同定しました。重要なことに、すべての化学系列は事前に定義された特性空間の要件を満たしていました。この大量のデータを迅速に分析し、合成のための化学スキャフォールドを優先順位付けするために、インシリコ特性のt-Distributed Stochastic Neighbor Embedding (t-SNE) プロットを利用しました。化学空間の投影により、すべてのヒット同定要件を満たす構造的に新規な5-5融合コアを迅速に特定することができました。スキャフォールドからいくつかの化合物が合成され、アッセイされ、Wee1に対して良好な有効性を示し、PLK1に対して優れた選択性を持っていることが示されました。
結果から、CoreDesignがヒット同定プロセスを大幅に加速し、初期SARの利用可能性によってハイクオリティな化学スキャフォールドのリスクを軽減することで、薬剤発見キャンペーンの成功確率を高めることができることが示唆されます。
AutoDesigner - Core Design, a De Novo Design Algorithm for Chemical Scaffolds: Application to the Design and Synthesis of Novel Selective Wee1 Inhibitors
Sathesh, Bhat, Pieter, Bos, Fabio, Ranalli, Emelie, Flood, Shawn, Watts, Daigo, Inoyama, Jennifer, Knight, Anthony, Clark, Andrew, Placzeck, Jiashi, Wang, Aleksey, Gerasyuto, Sarah, Silvergleid, Wu, Yin, Shaoxian, Sun, Robert, Abel 2024-06-14 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-nxrg6-v2?rft_dat=source%3Ddrss
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Question 8: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景：
銅（Cu）は遷移金属であり、細胞の代謝において重要な役割を果たしています。多くのがんでCu+の恒常性がアップレギュレートされ、腫瘍形成に寄与しています。しかし、がん細胞におけるCu+の恒常性を標的とする治療戦略は、小分子のCu+キレート剤が細胞内のCu+シャペロン、酵素、またはリガンドと比べて結合親和性が低いため、ほとんど探求されていません。
新規性：
この課題に対処するために、我々はCu+シャペロンにインスパイアされた超分子アプローチを導入し、がん細胞におけるCu+の恒常性を破壊し、プログラム細胞死を誘発する方法を提案します。Nap-FFMTCGGCRというペプチドは、がん細胞内でナノファイバーに自己組織化し、細胞内Cu+シャペロンに保存されている独特のMT/CGGCモチーフの存在により、Cu+に対して高い結合親和性と選択性を示します。
方法：
Nap-FFMTCGGCRは、トリプルネガティブ乳がん細胞（MDA-MB-231）に対して細胞毒性を示し、Cu+依存性の共シャペロンであるスーパーオキシドジスムターゼ1（SOD1）の活性を阻害し、酸化ストレスを誘導します。対照的に、Nap-FFMTCGGCRは正常なHEK 293T細胞にはほとんど影響を与えません。コントロールペプチドによる研究は、Cu+の恒常性を成功させるには自己組織化とCu+結合がシナジーを発揮しなければならないことを示しています。金属イオンに対する組み立てによる親和性の向上は、病気に関連する金属イオンの恒常性に対処する新しい治療戦略を開くことを示しています。
Chaperone-derived Cu(I)-binding peptide nanofibers disrupt copper homeostasis in cancer cells
David, Ng, Tanja, Weil, Jeena M., Thekkeyil, Julian, Link, Jian, Zhang, Luis Andre, Baptista, Hendrik R. A., Jonker, Iain, Harley, Petri, Turunen, Liyang, Cui, Ingo, Lieberwirth, Katharina, Landfester, Robert, Graf, Manfred, Wagner, Jianghong, Rao 2024-06-14 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-v04mz-v2?rft_dat=source%3Ddrss
下記の文章は論文アブストラクトをもとに Retrieval-Augmented Language Modeling (RALM) により生成された文章であり、正確性は保証しません。
Question 9: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景:
ラッソペプチド（LP）は、絡み合ったスリップノット構造を特徴とする大規模なリボソームで合成され、翻訳後修飾されたペプチド（RiPPs）の一種です。LPは抗生物質、酵素インヒビター、分子スイッチなどとして機能するものが知られています。バイオインフォマティクスによって数千のLP配列が予測されているにも関わらず、過去30年間で実際に構造が明らかにされたLPは約50種類に過ぎません。既存の計算ツール（例えばAlphaFold2、AlphaFold3、ESMfold）は、ラリアット様の折り畳みやイソペプチド結合の存在といった不規則な骨格のために、LPの構造を正確に予測することができません。
新規性:
この課題に対処するため、我々はLassoPredを開発しました。LassoPredは、LP配列のリング、ループ、テールを注釈付けする分類器と、3D構造を構築するコンストラクタを備えています。LassoPredは、構築されたLP構造に対して平均3.4 Åのルート平均二乗偏差（RMSD）を達成し、AlphaFoldやESM（約10 Å）を上回る性能を示しました。
方法:
LassoPredを活用して、3,131のユニークなLPコア配列の3D構造を予測し、これまでで最大のインシリコ予測ラッソペプチド構造データベースを作成しました。LassoPredはウェブインターフェース（https://lassopred.accre.vanderbilt.edu/）とコマンドラインツールを通じて一般に公開されており、将来の構造-機能関係研究をサポートし、化学的および生物医学的応用のための機能的ラッソペプチドの発見に寄与します。
Predicting 3D Structures of Lasso Peptides
Zhongyue, Yang, Xingyu, Ouyang, Xinchun, Ran, Yi-Lei, Zhao, A. James, Link, Han, Xu 2024-06-13 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-q3rn0?rft_dat=source%3Ddrss
下記の文章は論文アブストラクトをもとに Retrieval-Augmented Language Modeling (RALM) により生成された文章であり、正確性は保証しません。
Question 10: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
この論文の内容を背景、新規性、方法という観点から詳しく説明します。
背景:
天然物質（NPs）の分類学的分類は、バイオプロスペクティング（生物資源の探索）の努力を促進し、ソース生物のゲノムや系統分析を支援し、またNPsを構成要素として使用して新規薬物の持続可能なバイオ合成を支援します。生物の多様性を理解し、新しい薬物リードの発見において、天然物質は重要な役割を果たしています。しかし、これらの天然物質の分類学的な分類は、しばしば複雑で手間がかかる作業です。
新規性:
この研究では、グラフ畳み込みニューラルネットワーク（GCNN）、フィードフォワードニューラルネットワーク（FFN）、サポートベクターマシン（SVM）を組み合わせた複合機械学習戦略が提案されています。このモデルは、5つの王国（動物、細菌、クロミスタ、菌類、植物）に属する天然物質の分類学的分類に使用されます。既存の手法よりも高い分類精度を達成し、新たな構造-分類関係の洞察を提供する点で新規性があります。
方法:
研究では、LOTUSデータベースから得られた133,092個のNPsをトレーニングデータとして使用し、提案された複合モデルをトレーニングしました。このモデルは5倍のクロスバリデーションで97.1%の分類精度を実証しました。さらに、トレーニングセット外のNP Atlasデータベースから得られたNPsに対しても、細菌で83.2%、菌類で86.5%という精度を達成しています。モデルから得られた分子の埋め込み表現を次元削減することで、NPsのよく分離されたクラスターが明らかになり、これが優れた分類の基盤となりました。また、各王国のNPsから重要な部分構造を同定し、それらを比較することで、NPsの構造と分類学的関係に関する洞察を提供しています。
総じて、この研究は複合機械学習モデルが天然物質の分類学的分類において持つ可能性を示しており、そのような分類割り当ての背後にある構造的な理由を明らかにするのに役立つことを示しています。
Composite Machine Learning Strategy for Natural Products Taxonomical Classification and Structural Insights
Dillon, Tay, Shi Jun, Ang, Qisong, Xu, Liangfeng, Guo, Yee Hwee, Lim, Alan, Tan 2024-06-13 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-27pm8?rft_dat=source%3Ddrss
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Question 11: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景：
酵素は小分子の反応を効率的に触媒することで知られており、有機化学において広く応用されています。酵素の触媒効率の高さは、特定の化学反応を選択的かつ高速に進行させることができるため、合成化学においても非常に重要な役割を果たしています。
新規性：
この研究では、非天然アミノ酸を取り入れた完全長の酵素を制限なく合成するために、自動化された高速フロー固相合成法を用いています。これにより、従来の方法では困難だった酵素の合成が可能になり、酵素工学の新たな可能性を開くことができます。
方法：
研究者たちは、フェ依存性のバチルス・サブチリスミオグロビン（BsMb）とクジラのミオグロビン（SwMb）の全合成を実演しました。これらの合成酵素はカルベン転移反応において優れたエナンチオ選択性と収率を示しました。特に、L型およびD型のBsMb変異体を用いることで、スチレンのシクロプロパン化における絶対的なエナンチオ選択性の制御を達成しました。これらの変異体は、それぞれのエナンチオマーのシクロプロパン生成物を同じ、または逆のエナンチオマー過剰で提供しました。さらに、非天然アミノ酸を導入したBsMb変異体を用いて、スチレンのシクロプロパン化におけるエナンチオ選択性の主要な駆動力として、これまで認識されていなかった水素結合相互作用を明らかにすることで、詳細な構造活性相関研究が行われました。
総じて、この研究は酵素工学における新たな手法を提供し、非天然アミノ酸を取り入れた酵素の合成を通じて、触媒のエナンチオ選択性を精密に制御する新しいアプローチを開拓しました。これは、合成化学における酵素の応用をさらに拡張する可能性を秘めています。
Automated Flow Synthesis of Artificial Heme Enzymes for Enantioselective Biocatalysis
Bradley L., Pentelute, Giulio, Fittolani, Dennis A., Kutateladze, Andrei, Loas, Stephen L., Buchwald 2024-06-13 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-k0wkb?rft_dat=source%3Ddrss
下記の文章は論文アブストラクトをもとに Retrieval-Augmented Language Modeling (RALM) により生成された文章であり、正確性は保証しません。
Question 12: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
この研究では、豊富に存在する自然物質を高価値の医薬品や代謝産物に変換する電気化学的アプローチの開発について、医薬品業界での関心が高まっています。研究では、法的に使用が許可されている広く利用されている精神活性物質であるカフェインを対象に、プリンアルカロイド類の代表としてその電気合成的挙動を探りました。
背景として、カフェインを含むプリンアルカロイド類は、自然界に豊富に存在し、医薬品や食品添加物としての高い価値があります。しかし、これらを高効率で合成する方法は限られており、化学的または酵素的手法では収率が低いという課題がありました。
新規性に関しては、この研究では、従来の化学的や酵素的手法に比べて大幅に改善された収率で、高価値のテオフィリン（薬剤）やパラキサンチン（食品添加物）を合成する新しい電気化学的手法を提示しています。具体的には、循環伏安法による初期スクリーニングで11種類のプリンアルカロイドの電気活性と構造の関係（SeAr）を予測しました。
方法としては、循環伏安法による測定を基に電流制御電気化学（CCE）反応を最適化し、異なる酸化的代謝産物を選択的に合成することができるようにしました。HPLCを用いて標準物質と比較することで、プリン環周辺の逐次的な脱メチル化が観察されました。また、アミド、イミド、そして新規なN-メチルヘテロアリル酸化機構が観察されました。
電解質回収戦略を用いることで、テオフィリンとパラキサンチンをそれぞれ17％、8％の収率で実用的な量を単離することに成功しました。この手法は、化学的手法（0.8％の収率）や酵素的手法（0.97％の収率）に比べて顕著な改善を示しており、自然物質や新薬発見の分野での応用が期待されます。
Electrochemical Synthesis of Added Valuable Purine Alkaloid Metabolites from Caffeine Feedstock Employing a Structure Electro-Activity Relationship (SeAR) Approach
Alan, Jones, Ridho, Asra 2024-06-13 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-qv0gd?rft_dat=source%3Ddrss
下記の文章は論文アブストラクトをもとに Retrieval-Augmented Language Modeling (RALM) により生成された文章であり、正確性は保証しません。
Question 13: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
与えられた文脈に基づき、最新論文の内容を背景、新規性、方法という観点から詳しく説明します。
背景:
人間のSTARD2（StAR-related lipid transfer domain protein 2）は、PC（phosphatidylcholine）転送タンパク質としても知られており、細胞内膜間でPCリピッドを転送すると考えられています。STARD2の機能や構造的な特徴に関する理解は、細胞内のリピッド代謝を解明する上で重要です。
新規性:
この研究では、STARD2のapo形態（リガンド非結合形態）とholo形態（リガンド結合形態）を、複雑なリピッド二重層の存在下で、または存在しない状態で分子動力学シミュレーションを行いました。特に、apo形態のSTARD2がリピッド二重層の存在下でPCリピッドを自発的に取り込むことを観察し、これは新しい発見です。さらに、このリピッド抽出メカニズムがカチオン-π相互作用によって安定化されるメタ安定状態を介して行われることを提案しています。
方法:
研究では、マイクロ秒オーダーの長さの分子動力学シミュレーションを用いて、STARD2の構造と動態を調べました。シミュレーションは水中で行われ、リガンド依存的な構造変化を明らかにしました。2マイクロ秒にわたるapo-STARD2のシミュレーションでは、リピッド二重層の存在下でPCリピッドの取り込みが観察されました。また、フリーエネルギー摂動法（free energy perturbation）を用いて、PC-チロシンおよびPC-トリプトファンのカチオン-π相互作用がメタ安定状態の親和性にそれぞれ1.8 kcal/molおよび2.5 kcal/molの寄与をしていることを評価しました。これらの相互作用は、リピッド脱離のためのエネルギー障壁を大幅に低下させる可能性を提供します。
以上のように、この研究はSTARD2のリガンド結合およびリピッド抽出メカニズムに関する新しい知見を提供し、詳細な分子動力学シミュレーションによりそのプロセスを解明しています。
Model mechanism for lipid uptake by the human STARD2/PC-TP phosphatidylcholine transfer protein
Nathalie, Reuter, Reza, Talandashti, Mahmoud, Moqadam 2024-06-13 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-x1mkt?rft_dat=source%3Ddrss
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Question 14: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景:
プロリンは、有機触媒としてのアミノ酸のモデルとして広く認識されています。しかし、他の天然アミノ酸も有機触媒としての潜在能力を持っているにも関わらず、その可能性はしばしば見過ごされがちです。有機触媒としてのアミノ酸の研究は、特に選択的な合成反応において、重要な役割を果たしています。
新規性:
本研究では、天然アミノ酸がワルファリンの合成におけるエナンチオ選択性を促進する能力について調査しました。特に、L-アルギニンとD-アルギニンがこの反応においてエナンチオ選択的な触媒として機能することを特定しました。これは、アルギニンが有機触媒としての新たな可能性を示すものであり、ワルファリンの合成におけるエナンチオ純度の高い異性体を分離するための再結晶化法を開発した点で、新規性があります。
方法:
本研究では、ワルファリンのエナンチオ選択性の合成を促進するために、様々な天然アミノ酸を使用しました。L-アルギニンとD-アルギニンが有効な触媒であることを特定し、これらのアミノ酸を用いて反応を行いました。また、アルギニンのメチル化誘導体を使用することで、反応機構についての洞察を得ることができました。エナンチオ純度の高いワルファリンの異性体を分離するために、再結晶化法を開発しました。これにより、反応の選択性を向上させ、より効率的な合成法を確立することができました。
以上の内容から、本研究は、天然アミノ酸を用いた有機触媒としての新しい可能性を探るものであり、ワルファリンのような医薬品の合成におけるエナンチオ選択性を高める方法を提供しています。また、アルギニン誘導体を用いることで、反応機構の理解を深めることができるという点でも、科学的な貢献をしています。
Beyond L-proline: Investigation of the properties of other natural amino acids in an organocatalytic warfarin synthesis
Robert, Hughes, Anna, Wurz, Naomi, Benson, Sierra, Carr, Ketan, Chamakura, Lizbeth, Chirinos, Sydney, Coll, Arhemy, Franco-Gonzalez, Kayla, Ivory, Hope, Jankowski, Trinity, Lamb, Shaya, LeBauer, Grace, McPherson, Thanh, Nguyen, Jeimy, Nolasco Guevara, Lily, Parsad, Phuong, Pham, Emma, Piner, Kaci, Richardson, Abdelhadi, Bendjellal, Chelsea, McRae 2024-06-13 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-krf7h-v2?rft_dat=source%3Ddrss
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Question 15: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景:
生体分子の効率的な共有結合による結合は、化学生物学、バイオテクノロジー、医学などの分野で重要です。特に、大きな生体分子を近距離で結合させ、その製品の安定性と完全性を保つことは、多くの応用において望ましい特性です。しかし、従来のクロスカップリング反応は、生体内での使用にはあまり適していないことが多く、生体適合性のあるクロスカップリング反応の開発が求められています。
新規性:
この研究では、アフィニティベースのペプチドプラットフォームを利用して、反応性側鎖を含むコイルドコイルを用いた近接誘導型のタンパク質クロスカップリングを実現しています。このプラットフォームは、化学合成とリコンビナント発現の両方に対応しており、標準的なアミノ酸を使用して反応性アフィニティタグを生成することができます。E3/K3コイルドコイルペアを骨格として利用し、システイン残基をクロスリンキングサイトとする4つの相補的なコイルを設計し、3,4-ジブロモマレイミドを使用して90%以上の変換率で安定した共有結合性のヘテロ二量体結合製品を達成しています。
方法:
この方法では、タンパク質の末端に反応性コイルを持つ等モル量の混合物を用いることで、ほぼ定量的なヘテロ二量体クロスカップリング製品を得ることができます。相補的なコイルドコイルペアとクロスリンキング剤の戦略的な選択により、多様なアーキテクチャを持つ高分子の直交的な組み立てが可能になります。この方法は、共有結合性で安定な融合タンパク質を作成するための多用途なアプローチを提供し、化学生物学、バイオテクノロジー、医学などの分野での応用に向けて、その安定性と機能性を高めます。
Equimolar Cross-Coupling Using Reactive Coiled Coils for Stable Covalent Protein Assemblies
Bradley L., Pentelute, Hironori, Takeuchi, Andrei, Loas, Elee, Shimshoni, Satish, Gandhesiri 2024-06-12 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-0tzp1?rft_dat=source%3Ddrss
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Question 16: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景：
タンパク質の機能は、その三次元の折りたたみ構造に大きく依存しています。タンパク質の複雑な構造を繰り返される二次構造要素の系列として表現することは、タンパク質を研究、特徴づけ、視覚化する上で最も有効な方法の一つです。したがって、二次構造の含有量を定量化する実験的方法は、タンパク質の構造と機能を結びつけるために重要です。
新規性：
本研究では、化学シフトの割り当てがなくても、1D 13C NMRスペクトルからタンパク質の二次構造組成を迅速に定量化できる自動勾配降下法に基づく新しい方法「Secondary Structure Distribution by NMR」を紹介しています。既知の構造と化学シフトを持つ約900のタンパク質を分析することで、このアプローチの能力を実証しました。これらの結果は、二次構造組成を推定するために一般的に使用されるFT-IRや円偏光二色性などの代替技術と匹敵することを示しています。
方法：
この方法は、タンパク質の一次配列とその参照された13C NMRスペクトルのみを必要とします。各残基は、ランダムコイル、αヘリックス、βシートの二次構造からのパーセンテージ寄与を持つ二次構造のアンサンブルとしてモデル化され、シミュレートされた1D 13C NMRスペクトルと実験的なスペクトルとの差を最小化することによって得られます。この方法は、天然存在量または13Cで強化されたサンプルに適用され、溶液または固体状態のNMRで取得され、さらには低磁場のベンチトップNMR分光計でさえも、迅速なタンパク質の二次構造の特徴付けを可能にします。このアプローチは、液液相分離、膜結合、または凝集状態を含む従来困難とされていた状態のタンパク質の二次構造を迅速に特徴づけることができます。
Rapid Quantification of Protein Secondary Structure Composition from a Single Unassigned 1D 13C NMR Spectrum
Haote, Li, Marcus, Tuttle, Kurt, Zilm, Victor, Batista 2024-06-12 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-qt9g4?rft_dat=source%3Ddrss
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Question 17: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景:
薬剤開発においては、薬物の物性を予測することが重要であり、その中でも薬物のログスケール酸解離定数（pKa）の予測は基本的な要素です。しかし、既存の機械学習（ML）モデルは、新しい化合物への一般化が困難であり、正確な地上の真実データが不足しているために、精度が不十分な場合が多いです。さらに、これらのモデルは、分子のサブストラクチャーの明示的なエンコーディングに依存しているために、解釈可能性に欠けます。
新規性:
本研究では、BCL-XpKaという新しいDNN（ディープニューラルネットワーク）ベースのpKa予測モデルを提案しています。BCL-XpKaは、サブストラクチャーに依存しないモデルであり、新しい小分子化合物に対しても良好に一般化する能力を持ちます。pKaの予測を連続値の回帰問題から、生物学的に関連するpH値における予測を行う多任務分類問題へと変換することで、予測のためのデータを蓄積し、各pKa予測に対するモデルの不確実性を離散分布として記録します。
方法:
BCL-XpKaは、入力分子への原子レベルの摂動に対するモデル応答を観察することで、化学構造内の原子解像度の情報にアクセスすることが可能です。また、BCL-XpKaのサブストラクチャーへの依存性を排除することで、原子感度分析（ASA）を導入し、モデルの再トレーニングなしに分子の予測されたpKa値をそれぞれの原子への寄与に分解することができます。これにより、BCL-XpKaが分子サブストラクチャーに関する高解像度情報を暗黙的に学習していることが示されます。
BCL-XpKaとASAを組み合わせることで、複雑な小分子酸と塩基の97.8%と83.4%において、タンパク質-リガンドドッキングのための構造準備におけるイオン化サイトを特定することができます。さらに、最近公開されたKRAS分解PROTACの物理化学的な欠点を理解し、最適化を導くために、ASAとBCL-XpKaを適用しています。
合わせて、BCL-XpKaは従来のML pKa予測器よりも優れた性能を発揮し、分子のイオン化可能性に対する一般的な分子修飾の影響を正確にモデル化することができます。これにより、新しい化合物に対する予測の精度と解釈可能性が向上し、薬剤開発における分子設計の効率化に貢献することが期待されます。
Interpretable deep-learning pKa prediction for small molecule drugs via atomic sensitivity analysis
Joseph, DeCorte, Benjamin, Brown, Jens, Meiler 2024-06-12 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-hr692?rft_dat=source%3Ddrss
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Question 18: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景：
ラマン分光法（RS）は、微生物学の応用範囲が広がりつつある重要な分析ツールとなりつつあります。機械学習の手法と組み合わせることで、RSは、培養不要で迅速かつ客観的な抗菌薬耐性（AMR）の同定ツールとしての可能性を示しています。コリスチンは、グラム陰性細菌による感染症を治療するための最終防衛ラインとして考えられています。
新規性：
本研究では、機械学習とRSを組み合わせたアプローチを用いて、コリスチン耐性グラム陰性大腸菌におけるリポイドA部分のホスホエタノールアミン修飾に関連する新たなスペクトルマーカーを同定しました。このマーカーの可視スペクトルの指紋は、部分最小二乗回帰と判別分析によって検証されています。スペクトル特徴の起源は、単一細菌細胞のハイパースペクトルイメージングとK平均クラスタリングによって確認されました。修飾されたリポイドA部分の化学構造は、金標準のMALDI-TOF質量分析法によって検証されています。
方法：
研究では、まずラマン分光法を用いてコリスチン耐性大腸菌のスペクトルデータを取得し、そのデータを機械学習アルゴリズムに組み込んで解析しました。部分最小二乗回帰と判別分析を用いて、得られたスペクトルマーカーの妥当性を検証し、ハイパースペクトルイメージングとK平均クラスタリングを使用して単一細胞レベルでのスペクトル特徴の起源を確認しました。さらに、修飾されたリポイドAの構造はMALDI-TOF質量分析により確認されました。
これらの結果は、将来的にラマン分光法によるスペクトルマーカーを用いて、コリスチン感受性および耐性株を客観的に同定する可能性を支持しています。
Machine learning assisted Raman spectroscopy to
discern the markers associated with colistin
Resistance
Surya Pratap, Singh, Dimple, Saikia, Cebajel, Tanan, Nilkamal, Mahanta, Basavraj, Hungund, Dhananjaya, G 2024-06-12 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-hwkks?rft_dat=source%3Ddrss
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Question 19: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景：
最新の研究では、人間の腸内微生物が産出する代謝産物が、免疫、代謝、栄養、神経系といった重要な生物学的プロセスに関与していることが明らかにされています。これらの代謝産物は、宿主および細菌のタンパク質との相互作用を通じてその効果を発揮するため、「代謝産物ミメティック」分子を薬剤や栄養補助食品として使用する可能性が示唆されています。
新規性：
本研究では、これらの化合物がヒトおよび微生物群に関連するタンパク質との公開された相互作用の全セットを収集・分析し、構造、化学クラス、ターゲットクラス、生物学的起源におけるパターンを発見しています。また、バーチャルスクリーニングを用いてこれらの相互作用を4倍以上に拡大し、遡及的分析でこれらを検証し、生物情報学のツールを用いて生物学的関連性に基づいて優先順位付けを行っています。この方法により、公開データに観察された化学生物学的なギャップを多く埋めることができます。
方法：
研究チームは、既存のデータベースからヒトと微生物群に関連するタンパク質との相互作用データを収集しました。次に、バーチャルスクリーニング技術を使用して、新たな相互作用の候補を見つけ出し、これらの相互作用を4倍以上に増やしました。遡及的分析によりこれらの相互作用の妥当性を検証し、さらに生物情報学のツールを用いて、相互作用の生物学的重要性に基づいて優先順位を付けました。これにより、実験的検証を迅速かつ集中的に行うための信頼性の高い予測を提供することを目的としています。
以上のように、本研究は腸内微生物の代謝産物とヒトタンパク質との相互作用に関する理解を深め、新たな薬剤や栄養補助食品の開発に寄与することを期待しています。
Identifying and Filling the Chemobiological Gaps of Gut Microbial Metabolites
Gonzalo, Colmenarejo, Cristian, Orgaz, Andrés, Sánchez-Ruiz 2024-06-12 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-3ws9d?rft_dat=source%3Ddrss
下記の文章は論文アブストラクトをもとに Retrieval-Augmented Language Modeling (RALM) により生成された文章であり、正確性は保証しません。
Question 20: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景:
タンパク質の多様な機能は、遺伝子にコードされた変異の数を超えるほどに、翻訳後修飾(Posttranslational modifications, PTMs)によって大きく拡張されています。ADPリボシル化は、興味深いPTMの一つで、基質としてニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD+)を利用し、細胞応答を調節する細胞シグナリング経路において不可欠です。
新規性:
本研究では、細胞内でのADPリボシル化を調べるための新しいツールとして、最初の細胞膜透過性のあるNAD+アナログを報告しています。これらのアナログは、生きた細胞の中でADPリボシル化されたタンパク質を特定するために使用され、特に酸化ストレス下でのADPリボシル化タンパク質の同定に利用されました。
方法:
研究では、デスチオビオチンでラベルされたNAD+アナログを用いて、アフィニティエンリッチメント法を実施しました。これにより、酸化ストレス下の生細胞でADPリボシル化されたタンパク質が濃縮され、その後の同定が可能になります。この方法によって、ウイルスと宿主の相互作用、DNA損傷と修復、タンパク質生合成、リボソームの生物生成に関連するタンパク質ターゲットが同定されました。
結論:
これらのターゲットの多くは、既存の文献資料でも言及されており、提案されたプローブが細胞のADPリボシローム研究において有用である可能性を強調しています。本研究は、ADPリボシル化の研究を細胞レベルで行うための新しいアプローチを提供し、その応用範囲を広げることが期待されます。
Cell-permeable nicotinamide adenine dinucleotides for exploration of cellular protein ADP-ribosylation
Renata, Kasprzyk, Sonja, Rieth, Peter, Heid, Florian, Stengel, Andreas, Marx 2024-06-12 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-6h5m8?rft_dat=source%3Ddrss
下記の文章は論文アブストラクトをもとに Retrieval-Augmented Language Modeling (RALM) により生成された文章であり、正確性は保証しません。
Question 21: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
この最新論文では、パーキンソン病（PD）に関する研究進展について、CASコンテンツコレクションから得られたデータを分析しています。文脈として与えられた内容を背景、新規性、方法などに分けて詳しく説明します。
背景:
パーキンソン病は進行性の神経変性疾患で、主に運動に影響を及ぼします。この病気は、特に黒質部分のドーパミンを生成する脳細胞の徐々の喪失によって起こります。パーキンソン病の正確な原因は完全には理解されていませんが、遺伝的要因と環境要因の組み合わせによるものと考えられています。現在利用可能な治療法は症状の緩和を提供しますが、病気の進行を止めることはできません。研究努力は、PDの根本的な病理メカニズムを対象とした疾患修正療法の開発に焦点を当てています。PDのバイオマーカーに関する突破口は大きな約束を持っています：より早期の診断、より良いモニタリング、個々の反応に基づいたターゲット治療は、患者の結果を著しく改善し、この病気の負担を軽減することができます。
新規性:
研究は、病気のメカニズムの理解、バイオマーカーの同定、新しい治療法の開発、患者ケアの改善に焦点を当てた活動的かつ進化する分野です。本論文では、PDに関する研究進展を要約し、現在の知識進歩と開発についての洞察を提供するために、出版の風景を調査します。最も議論されているコンセプトと新興の概念をレビューし、病気と戦う戦略を評価します。遺伝的リスク要因、薬理学的ターゲット、共存疾患を探求し、PDに対する製品の臨床応用、開発パイプライン、および薬の再利用の努力を検討します。
方法:
このレビューの目的は、PDに関する現在の知識の進化する風景についての広範な概観を提供し、課題を概説し、病気と戦うためのさらなる努力に向けた成長機会を評価することです。研究の進展を要約するために、CASコンテンツコレクションからのデータを分析するアプローチを取っています。これには、出版された論文、特許、およびその他の科学的出版物を含む広範なデータベースの情報が含まれます。また、論文では、統計的手法やメタ分析を用いて、研究のトレンドやパターンを特定し、PDの理解と治療に対する新しい視点を提供することを目指しています。
The Evolving Landscape of Parkinson's Disease Research: Current Challenges and Future Outlook
Rumiana, Tenchov, Janet, Sasso, Qiongqiong Angela, Zhou 2024-06-12 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-fp9nj-v2?rft_dat=source%3Ddrss
下記の文章は論文アブストラクトをもとに Retrieval-Augmented Language Modeling (RALM) により生成された文章であり、正確性は保証しません。
Question 22: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
この最新論文では、化学療法薬として数十年にわたって使用されてきた小分子酵素阻害剤が、分子レベルでのがん原性メカニズムを阻害する貴重なツールであることが述べられています[1]。これらの阻害剤の薬物としての普及は、化学的、動的な両方の特性に関する広範な比較の可能性をもたらしています。多くの特性は、結合エネルギーの動態と薬物の細胞膜を通じた移動性と密接に関連しており、これらは目標酵素への輸送とその酵素への結合を阻害する能力を定義しています[2]。この論文では、FDAが承認したがん化学療法薬の化学的および物理的特性を、5つの酵素阻害剤ファミリーにわたって比較し、早期研究開発段階での化学療法薬の実行可能性や効果の範囲を見積もる可能性のある指標ベースの傾向やベンチマークを特定することを目的としています。
背景:
この研究の背景には、小分子酵素阻害剤が化学療法薬として長年にわたり重要な役割を果たしてきたという事実があります。これらの薬剤は、がん細胞の増殖を促進する酵素を特異的に阻害することにより、がん治療において重要です。
新規性:
この論文の新規性は、FDAが承認したがん化学療法薬の多様な酵素阻害剤ファミリーにわたる化学的および物理的特性を比較し、それらの特性が薬物の効果にどのように影響するかを解析することにあります。さらに、これらの特性が早期研究開発段階での薬物の実行可能性や効果の範囲を予測する指標として機能するかどうかを評価することに焦点を当てています。
方法:
論文では、5つの酵素阻害剤ファミリーに属するFDA承認のがん化学療法薬を対象に、それぞれの化学的および物理的特性を比較しています。結合エネルギーの動態や薬物の細胞膜を通じた移動性などの特性を分析し、これらが薬物の効果にどのように寄与するかを検討しています。また、これらの特性が薬物の早期研究開発段階での実行可能性や効果の範囲を予測する指標として機能するかどうかを評価しています。
Chemical and Physical Metrics in Establishing Benchmarks for Chemotherapy Drug Efficacy
Jeremy, Karkafi 2024-06-12 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-p2j0h?rft_dat=source%3Ddrss
下記の文章は論文アブストラクトをもとに Retrieval-Augmented Language Modeling (RALM) により生成された文章であり、正確性は保証しません。
Question 23: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景：
現在の計算化学において、高精度な量子化学計算手法の一つとして結合クラスター理論があります。特に、結合クラスターシングルス、ダブルス、および摂動的トリプルスを含むCCSD(T)法は、「化学のゴールドスタンダード」と考えられています。しかし、CCSD(T)計算は計算コストが非常に高いため、大きな分子系に適用することが困難です。この問題を解決するため、ドメインベースの局所対自然軌道（DLPNO）を用いたCCSD(T)法が開発され、計算コストを抑えつつも精度を維持することが可能になりました。ORCA計算パッケージに実装されているDLPNO-CCSD(T)法は、特に積分生成と収縮のステップが線形スケーリングとなっており、大きな分子系に対しても効率的な計算が可能です。
新規性：
本研究では、t1変換されたハミルトニアンを用いることで、DLPNO-CCSD(T)法における局所的なCCSD(T)エネルギーの計算を、より簡素なアルゴリズムで行うことができることを示しています。この新しいアルゴリズムは、効率性や精度を損なうことなく、従来のCCSD(T)法と比較して相対エネルギーにおいてサブkJ/molの偏差を達成しています。特に、TightPNOパラメータを使用した場合には、典型的な誤差は0.1 kcal/molのオーダーです。非共有結合相互作用に対しては、従来PNOベースの方法ではモデリングが難しいとされていましたが、本研究でのアルゴリズムとパラメータはこれらの相互作用に対しても広範囲にテストされ、最適化されています。
方法：
研究では、大規模な水クラスターやインスリン（787原子）など、大きな分子系に対しても本アルゴリズムの能力をテストしました。これにより、非共有結合相互作用だけでなく、大規模な分子系における相互作用のモデリングにおいてもDLPNO-CCSD(T)法が高いポテンシャルを持っていることを示しています。本アルゴリズムとパラメータの開発により、従来よりも計算コストを抑えつつ、高精度な計算が可能となります。これは、計算化学分野において大きな進歩を意味しており、新しい化学的洞察を得るための有力なツールとなることが期待されます。
Accurate and Efficient Open-Source Implementation of Domain-Based Local Pair Natural Orbital (DLPNO) Coupled-Cluster Theory Using a t1-Transformed Hamiltonian
Andy, Jiang, Zachary, Glick, David, Poole, Justin, Turney, David, Sherrill, Henry, Schaefer 2024-06-11 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-cvs8h?rft_dat=source%3Ddrss
下記の文章は論文アブストラクトをもとに Retrieval-Augmented Language Modeling (RALM) により生成された文章であり、正確性は保証しません。
Question 24: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景:
シングルセルプロテオミクス（SCP）は、質量分析法を用いて個々の細胞内のプロテインを定量する新興の研究分野であり、多岐にわたる生物学の分野で研究者の関心と想像力を刺激しています。この分野は、典型的な哺乳類細胞の一つ一つから数百から数千のプロテインを定量化する能力を示す、さまざまな技術と手法が急速に進展しています。
新規性:
SCPの新規性は、個々の細胞レベルでのプロテインの豊富さと機能を明らかにすることにあります。これまでのプロテオミクス研究は通常、多数の細胞を混合して分析していたため、個々の細胞差を無視することが多かったです。SCPはこの限界を克服し、細胞間の微妙な違いを捉えることが可能です。
方法:
研究では、17の異なる研究を基に、各シングルセルの分析に関連する相対的なコスト範囲を推定しています。この推定は、ハードウェア、試薬、および機器サポートプランの見積もりに基づいており、1日あたりに分析できる細胞の数との関連で行われています。労働力や施設を含まない状態で、典型的なサイズの哺乳類細胞を分析するコストは、細胞当たり2ドル未満から50ドル以上に及ぶことが分かりました。コストの増加は、理論上の最大細胞分析数/日として測定される相対的なスループットの減少と直接関連しているようです。
また、これらの研究を横断して見ると、平均して分析されるシングルセルの数が年々減少していることが驚くべき観察結果です。これは、シングルセルRNAシークエンシングの出現時にはスループットが増加し、細胞ごとのコストが指数関数的に減少したのと対照的です。
研究では多くの仮定を置いてこれらの推定を行っており、SCPデータの取得に興味がある科学者や新たな分野に進出を考えている質量分析専門家にとって有益な情報を提供することを目指しています。また、補足データとして簡単な計算機を含むスプレッドシートを提供し、他の変数や将来的に記述される新しい方法に基づいて計算を調整することを可能にしています。
The current economics and throughput of single cell proteomics by liquid chromatography mass spectrometry
Benjamin, Orsburn, Amanda, Smythers 2024-06-11 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-4d95k?rft_dat=source%3Ddrss
下記の文章は論文アブストラクトをもとに Retrieval-Augmented Language Modeling (RALM) により生成された文章であり、正確性は保証しません。
Question 25: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景:
鎌状細胞病は、正常な成人ヘモグロビン（HbA）のβ-グロビンをコードするHBB遺伝子の変異に関連する単一遺伝子の血液疾患です。この変異は、β-グロビンのGluβ6→Val-β6の置換を引き起こし、T状態のときにこのヘモグロビン形態（HbS）の重合を誘発します。幹細胞および遺伝子療法の進歩と新しい抗鎌状細胞薬の最近の承認にもかかわらず、治療上の制限が残っています。
新規性:
本研究では、分子動力学およびアンブレラサンプリングを通じて、最近SCD（鎌状細胞病）の凝集阻害剤として提案された5-mer環状ペプチド（CPs）によるHbS繊維の側面接触に関与する疎水性ポケットの（制約のない）ブロックが、HbSの二量体形成を熱力学的に不利なものにすることを実証しました。これらの潜在的な薬剤の中には、シミュレーションの時間枠内で約15-20％のポケット放棄確率を示し、変異したVal-β6に対する印象的な特異性を示すものがあります。
方法:
さらに、この研究は、ポケットが未薬物化のままである間に近くの領域をブロックすることによって、二量体形成を熱力学的に不利にすることができることを示しています。これらの結果は、異なるタンパク質およびタンパク質ドメインに対して良好な結合親和性を持つ抗鎌状細胞分子およびパンアッセイ干渉化合物であるクルクミンと比較されています。
結論:
研究結果は、これらのCPのいくつかが凝集能力のあるHbSの濃度を減少させる抗鎌状細胞薬としての可能性を確認しています。
Sickle Cell Hemoglobin Drugged with Cyclic Peptides is Aggregation Incompetent
Nuno, Galamba 2024-06-11 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-x6mm0?rft_dat=source%3Ddrss
下記の文章は論文アブストラクトをもとに Retrieval-Augmented Language Modeling (RALM) により生成された文章であり、正確性は保証しません。
Question 26: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景：
抗生物質耐性を持つ細菌病原体は、世界的な健康問題であり、抗生物質に代わる代替物質や治療法の研究が急務とされています。エッセンシャルオイル（EO）の成分には、広範囲にわたる抗菌特性を持つものがあり、有望な候補と考えられています。しかしながら、これらの成分は揮発性が高く、溶解性が低いため、投与が困難です。
新規性：
本研究では、抗菌物質であるチモールの光トリガーによる同時放出と、抗菌光力学療法（aPDT）を一つのナノ粒子内で組み合わせることで、新しい治療法を提案しています。また、可視光の低透過性を考慮し、生体内の深部組織への適用性を向上させるため、2光子励起が可能な三機能性材料を開発しました。これにより、波長を生物学的ウィンドウにシフトさせることが可能となります。
方法：
研究では、固定化された光感受性物質に照射されることで活性酸素種（ROS）が生成され、これがリンカーを酸化的に切断し、最終的にGC-MSによって検出されるチモールの放出が行われます。ナノ粒子の抗菌特性は、ATPベースの生存率アッセイによって確認され、特に黄色ブドウ球菌のバイオフィルム形成に対する効果が検証されました。さらに、三機能性材料の放出は蛍光顕微鏡を用いてその場で監視することができます。
このモデルシステムは、将来的な抗菌材料の基盤を築くものであり、ナノテクノロジーを活用した新しい抗菌治療法の開発に寄与することが期待されます。
Light-triggered simultaneous release of reactive oxygen species and thymol from mesoporous organosilica particles with potential application in deep tissue
Sebastian, Polarz, Hannah, Bronner, Katharina, Doll-Nikutta, Sören, Donath, Nina, Ehlert, Yasar, Krysiak, Alexander, Heisterkamp, Meike, Stiesch, Stefan, Kalies 2024-06-11 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-tc9ms?rft_dat=source%3Ddrss
下記の文章は論文アブストラクトをもとに Retrieval-Augmented Language Modeling (RALM) により生成された文章であり、正確性は保証しません。
Question 27: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景:
従来のクロスリンキング質量分析では、選択的な二官能性の化学試薬を使用してタンパク質をクロスリンクさせます。この方法は、試薬にアクセス可能で反応性のある残基にクロスリンクを限定しています。しかしながら、遺伝子的に光反応性アミノ酸を導入することには2つの主要な利点があります。一つは、従来のクロスリンキング試薬にアクセスできない部位も含めて任意のサイトを標的とすることができる点です。もう一つは、光反応性アミノ酸が幅広い相互作用パートナーと反応する可能性がある点です。ただし、広範な反応性はクロスリンクの同定に追加の課題をもたらします。
新規性:
本研究では、光反応性アミノ酸であるベンゾイルフェニルアラニン（BPA）を、人間のタンパク質HSPB5の本質的に無秩序な領域に選択的に導入しました。BPAから発生する残基レベルの相互作用を同定し、可視化するためのワークフローを報告し、特徴づけています。このワークフローを用いることで、一般的に残基レベルのBPAクロスリンク同定のための既存のツールよりも最大10倍多い、30から300のクロスリンクされたペプチドスペクトルマッチを定期的に同定することが可能となりました。
方法:
最も同定されたクロスリンクは、1つまたは2つの残基の精度で割り当てられており、これは繰り返し分析間の高いオーバーラップ度によって支持されています。これらの結果に基づき、遺伝子的に導入された光反応性アミノ酸を使用して、高解像度の特性付けに抵抗しているタンパク質の構造を特徴づけるためのより一般的な使用を支援するこのワークフローが期待されています。
A High-Performance Workflow for Identifying Site-Specific Crosslinks Originating from a Genetically Incorporated, Photoreactive Amino Acid
Matthew F., Bush, Lindsey D., Ulmer, Daniele, Canzani, Christopher N., Woods, Natalie L., Stone, Maria K., Janowska, Rachel E., Klevit 2024-06-11 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-33v24-v2?rft_dat=source%3Ddrss
下記の文章は論文アブストラクトをもとに Retrieval-Augmented Language Modeling (RALM) により生成された文章であり、正確性は保証しません。
Question 28: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景：
薬物発見の分野では、従来の自動化されたライブラリ合成は単一の合成手順に焦点を当て、特定のベクターを対象としてきました。しかし、より大きな構造的多様性を達成するためには、多段階および多ベクター的なアプローチを探求することが必要です。これらの方法論により、単一の実験で様々な構造を持つ化合物を準備することが可能になります。
新規性：
ここでは、連続フローにおける多段階ライブラリ合成のための新しい方法を提案しています。このアプローチは、2つの定義されたベクター間のリンカーを探索する、あるいは複数のベクターを同時に探索することにより、構造活性関係（SAR）を迅速にマッピングするなど、ユニークな機会を提供します。
方法：
提案された方法は、既存の化学反応、金属触媒変換、そして現代のメタラフォトレドックス結合を含む、最大8種類の異なる合成方法論を組み込んでいます。この広範な合成方法論の範囲は、生成される化合物の高いレベルの多様性を保証し、薬物発見プログラムにおける化学空間の探索を加速するための強力なツールを提供します。
Assembly line library synthesis in flow: A multistep and multivectorial approach
Jesus, Alcazar, Brenda, Pijper, Irini, Abdiaj, Javier, Mazuela, Maria Lourdes, Linares, Jose Enrique, Gomez, Raquel, Rodriguez, Belén, Chaves Arquero, Eduardo , Palao, Santiago, Cañellas 2024-06-11 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-4st74-v2?rft_dat=source%3Ddrss
下記の文章は論文アブストラクトをもとに Retrieval-Augmented Language Modeling (RALM) により生成された文章であり、正確性は保証しません。
Question 29: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景:
二重ロイシンジッパーキナーゼ（DLK）は、主に神経細胞で発現しており、慢性疾患や神経損傷からの細胞ストレスに対する神経変性の調節因子です。これは、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症などの神経変性疾患や、化学療法による末梢神経障害などの神経損傷の治療のための魅力的な標的となっています。
新規性:
本研究では、強力で選択的、かつ脳内への浸透性を有するDLK阻害剤、KAI-11101（59）の発見について記述しています。プログラムの進展を通じて、薬効、hERG阻害、中枢神経系（CNS）浸透、CYP3A時間依存的阻害、キナーゼ選択性といった医薬化学的な課題を、最先端のインシリコツールの実装により克服しました。
方法:
KAI-11101は、優れた体外安全性プロファイルを示し、体外での軸索断片化アッセイにおいて神経保護特性を示しました。また、マウスのパーキンソン病（PD）モデルにおいて用量依存的な活性を示しました。
この研究は、DLKを標的とする新規阻害剤の発見とその薬理学的特性の評価に焦点を当てており、神経変性疾患や神経損傷の治療に向けた新たな可能性を提示しています。医薬化学的な課題の解決には、コンピュータを使用した予測モデリングやデータ解析などのインシリコツールが活用され、これにより効果的な化合物の設計と最適化が実現されました。また、体外での安全性評価と体内での有効性評価が行われており、これによりKAI-11101の有望性がさらに裏付けられています。
In Silico Enabled Discovery of KAI-11101, a Preclinical DLK Inhibitor for the Treatment of Neurodegenerative Disease and Neuronal Injury
H. Rachel, Lagiakos, Yefen, Zou, Hideyuki, Igawa, Eric, Therrien, Morgan , Lawrenz, Mitsunori, Kato, Mats, Svennson, Felicia, Gray, Kristian K., Jensen, Markus K. , Dahlgren, Robert D. , Pelletier, Karen H. , Dingley, Jeffrey A. , Bell, Yuansong, Jiang, Hua , Zhou, Robert J. , Skene, Zhe , Nie 2024-06-11 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-dmg3x?rft_dat=source%3Ddrss
下記の文章は論文アブストラクトをもとに Retrieval-Augmented Language Modeling (RALM) により生成された文章であり、正確性は保証しません。
Question 30: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景:
多くの治療薬は、特定のタンゲットタンパク質と相互作用することによって機能する小分子です。そのため、化学プローブや臨床候補薬のタンパク質ターゲット、特に結合部位を明らかにすることは、強力なターゲット活性を確保し、望ましくないオフターゲットとの関与を最小限に抑えるために不可欠です。質量分析に基づくケモプロテオミクスと光親和性ラベリング（PAL）を組み合わせたアプローチは、可逆的な化合物のプロテオーム全体のターゲットエンゲージメントマップを生成するための好ましい方法として浮上しています。しかし、ほとんどのPALベースのプロテオミクスプラットフォームの主な制限は、具体的な結合部位を報告し、異なるリード化合物によるこれらの部位での相対的なターゲットエンゲージメントを直接比較する戦略がないことです。このギャップは、クロスリンクペプチドの複雑な断片化パターン、大きな疎水性分子でクロスリンクされたペプチドの回収率が低いこと、関心のある分子（MOI）間で修飾質量が異なることなど、複数の要因が複合して生じています。
新規性:
この課題に対処するために、Silyl Ether Enables Chemoproteomic Interaction and Target Engagement（SEE-CITE）アプローチを確立しました。SEE-CITEは、正確なラベリング部位の識別と化学的に多様な化合物による相対的な結合部位エンゲージメントの直接比較を可能にする、前例のない完全に機能化された化学的に切断可能なクロスリンキングハンドルを取り入れています。ラベリングされた残基の高信頼性のローカライゼーションを確保するために、PALおよびSEE-CITEデータに特化したローカライゼーションスコアを報告するFragPipe計算プラットフォームのMSFraggerアルゴリズムを拡張して、光クロスリンク部位のマッピングを強化しました。
方法:
SEE-CITEを、FDA承認のキナーゼ阻害剤であるダサチニブとアシミニブのスカウトフラグメントおよびアナログを使用してベンチマークすることで、BCR-ABL1、STING、COX5Aなどの高影響ターゲットを含む既知および新規の結合部位を特定しました。
Silyl Ether Enables High Coverage Chemoproteomic Interaction Site Mapping
Keriann, Backus, Sho, Takechi, Chau, Ngo, Nikolas, Burton, Miranda, Villanueva, Lisa , Boatner, Fengchao, Yu, Phillip, Kim, Elijah, Biletch, Alexandra, Turmon, Alexey, Nesvizhskii 2024-06-10 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-21r7b?rft_dat=source%3Ddrss
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Question 31: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景:
微生物由来の天然産物は、抗生物質、抗がん剤、抗真菌剤、免疫抑制剤など、多くの臨床薬の基盤となっています。しかし、抗微生物耐性（AMR）の急速な増加により、新しい構造の骨格を持つ新薬の発見が求められています。これは、薬物発見パイプラインを補充するための新しい方法が必要であり、真に新規な構造骨格の発見は大きな課題です。
新規性:
本研究では、高度に再配置されたアンギュサイクリン系ポリケチドであるルグドゥノマイシンの生合成について、これまで解明されていなかった後段階の生合成過程に光を当てました。ルグドゥノマイシンは、Streptomyces sp. QL37によって産生される化合物です。
方法:
本研究では、バイオミメティックな化学合成、計算手法、ゲノミクス、変異解析を組み合わせて、複雑な化学骨格を持つ分子の生合成について新たな知見を提供しました。ルグドゥノマイシンが、エルモニン（マスクされたジエン）とイソマレイミシン（ディエノフィル）という異なる分子間の希少なディールス・アルダー反応によって形成されることを示しました。これらの基質の生合成は、異なる生合成遺伝子クラスター（BGC）によってコードされており、エルモニンはアンギュサイクリンBGCによって、イソマレイミシンの生合成はβ-ラクトン様化合物のBGCによってコードされています。バイオミメティックな全合成により、ディールス・アルダー反応が体外で主にルグドゥノマイシンのジアステレオマーを生成することが示されました。体外でのディールス・アルダー反応のジアステレオマー比は、タンパク質質の材料の存在下でルグドゥノマイシンにシフトすることが示され、体内でのディールス・アルダー反応がテンプレート化されていることを示唆しています。
結論:
異なる生合成経路と複雑な化学反応が必要であることから、新しい化学空間を発見する際の課題が示されています。
Biomimetic total synthesis and paired omics identify an intermolecular Diels-Alder reaction as the key step in lugdunomycin biosynthesis
Gilles, van Wezel, Michiel T., Uiterweerd, Isabel, Nunez Santiago, Remco, Havenith, Chao, Du, Le, Zhang, Helga, van der Heul, Somayah, Elsayed, Adri, Minnaard 2024-06-10 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-d4qs8?rft_dat=source%3Ddrss
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Question 32: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景：
ペプチド治療薬の発見において、遺伝子でコードされたペプチドの化学的・構造的複雑さを拡張することは、依然として課題とされています。これまでのペプチドは比較的単純な構造を持っており、より複雑な天然物に似たペプチドの合成は限られていました。
新規性：
本研究では、リボソームを用いたin vitro翻訳法を使って、N末端に反応性のβ-またはγ-ケトアミドを持つ直鎖型ペプチドを合成する新しい手法を報告しています。β-ケトアミドをN末端に持つペプチドは、様々な2-アミノアリールカルボニル共基質とのフリードレンダー反応を介して、多様なヘテロ環キノリン-ペプチド複合体へと変換することができることを示しています。適切に置換された2-アミノベンゾフェノンを用いた反応により、安定なビアリールアトロピソマー軸を持つキノリン-ペプチド複合体が生成されます。また、N末端にβ-ケトアミドを持ち、内部に2-アミノアセトフェノンモチーフを有するin vitro翻訳ペプチドは、フリードレンダー複環形成反応を経て、マクロサイクリックバックボーン内に直接キノリン薬理学的ファルマコフォアを組み込むことができます。このように、N末端ケトイドビルディングブロックを遺伝子でコードされた材料に導入し、カルボニル化学を用いた翻訳後の修飾を行うことで、化学的多様性と構造的複雑性を同時に拡張し、より複雑な天然物に近いペプチド由来の材料のプログラム合成のパラダイムを提供しています。
方法：
研究者たちは、リボソームを利用したin vitro翻訳法を用いて、β-またはγ-ケトアミドがN末端に結合した直鎖型ペプチドを合成しました。これらのペプチドは、フリードレンダー反応を用いて、2-アミノアリールカルボニル共基質と結合し、多様なヘテロ環キノリン-ペプチド複合体に変換することが可能です。また、特定の2-アミノベンゾフェノン共基質を用いることで、ビアリールアトロピソマー軸を持つ安定したキノリン-ペプチド複合体を生成しました。更に、N末端β-ケトアミドと内部2-アミノアセトフェノンモチーフを有するペプチドは、内部的なフリードレンダー複環形成反応を行い、キノリン薬理学的ファルマコフォアをマクロサイクリックバックボーンに直接組み込むことができるという新しい発見をしました。
Chemo-ribosomal synthesis of atropisomeric and macrocyclic peptides with embedded quinolines
Scott J., Miller, Taylor L., Dover, Isaac J., Knudson, Diondra A., Dilworth, Cameron, Paloutzian, Hannah, Cho, Alanna, Schepartz 2024-06-10 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-kvdpq?rft_dat=source%3Ddrss
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Question 33: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景:
本研究の背景には、がん治療における化学療法の重要なターゲットとしてのマイクロチューブルがあります。マイクロチューブルはチューブリンというタンパク質の重合体であり、細胞の分裂に不可欠な役割を果たしています。既存のチューブリン重合阻害剤に対するがん細胞の耐性問題があり、新たなチューブリン結合物質の開発が求められています。
新規性:
この研究では、新しい1,5-二置換ピロリジン-2-オン（化合物1, 2）と5-アリール-3,3a,4,5-テトラヒドロピロロ[1,2-a]キノリン-1(2H)-オン（化合物3）を潜在的なチューブリンのコルヒチン結合部位へのバインダーとして探索しました。特に、3-ヒドロキシフェニル置換体である化合物3cが、新しい有効なチューブリン重合阻害剤の開発に向けた有望な基盤となることが示されました。
方法:
研究チームは、これらの化合物がマイクロチューブルの動態に及ぼす影響をin vitro（試験管内）で評価し、培養されたがん細胞株の増殖に対する効果を検討しました。最も活性が高かった化合物とチューブリンとの相互作用の分子モデリングに基づき、新たに3-ヒドロキシフェニル置換体の化合物3cを設計、合成し、テストしました。
結果として、化合物3cはin vitroでのマイクロチューブルの成長速度を減少させ、低マイクロモル範囲（IC50 = 6.6 μM）でがん細胞の分裂を停止させることが確認されました。これは、5-アリールテトラヒドロピロロ[1,2-a]キノリン-1(2H)-オンが、新しい効果的なチューブリン重合阻害剤の開発に向けた有望な骨格であることを示しています。
Synthesis and evaluation of tetrahydropyrrolo[1,2-a]quinolin-1(2H)-ones as new tubulin polymerization inhibitors
Nikita, Gudimchuk, Mikhail N., Anisimov, Maksim A. , Boichenko, Vitaly V. , Shorokhov, Julia N., Borzunova, Marina, Janibekova, Vadim V. , Mustyatsa, Ilya A. , Lifshits, Andrey Yu. , Plodukhin, Ivan A. , Andreev, Nina K. , Ratmanova, Sergey S. , Zhokhov, Elena A. , Tarasenko, Ivan A. , Vorobjev, Igor V. , Trushkov, Olga A. , Ivanova 2024-06-10 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-9hxz7?rft_dat=source%3Ddrss
下記の文章は論文アブストラクトをもとに Retrieval-Augmented Language Modeling (RALM) により生成された文章であり、正確性は保証しません。
Question 34: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景:
糖鎖（グリカン）は、共有結合で結びついた糖単位から成る主要な生体高分子の一つであり、全ての既知の生物にとって不可欠です。グリカンの生物学的機能をより深く理解し、生物医学から材料科学に至るまでの分野での応用を進めるためには、その構造の詳細な知識が必要です。しかし、グリカンの極めて複雑な構造と形態の柔軟性のため、最先端のグリカン分析方法でも、原子レベルの構造情報を提供することはしばしば困難です。
新規性:
この研究では、超高真空中でのエレクトロスプレー堆積と非接触原子間力顕微鏡（noncontact atomic force microscopy、AFM）、そして理論計算を組み合わせることで、β-シクロデキストリン（環状グルコースオリゴマー）の構造を原子スケールの詳細にわたって解明しました。この結果は、単一分子レベルで確立され、β-シクロデキストリンの異なる吸着幾何学とコンフォメーションを明らかにしました。
方法:
研究では、β-シクロデキストリンの分子の両面にあるヒドロキシ基の環状配列と、それを安定化させる水素結合を原子分解能で描像することに成功しました。これにより、分子構造を明確に割り当てることができ、グリカン分析のためのこの方法の可能性を示しました。非接触AFMを使用して、単一分子レベルでの高解像度の画像を得ることができ、これは従来の分析技術では達成が難しいことでした。
以上の内容に基づいて、この研究はグリカンの構造解析において重要な進歩を示し、グリカンの詳細な構造情報を原子レベルで提供する新しい手法を開発したことになります。これは、生物学的な理解を深めるだけでなく、さまざまな分野での応用にも影響を与える可能性があります。
Real-Space Imaging of the Conformation and Atomic Structure of Individual β Cyclodextrins with Noncontact AFM
Bruno, de la Torre, Márkó, Grabarics, Benjamín, Mallada, Shayan , Edalatmanesh, Alejandro, Jiménez-Martín, Martin, Pykal, Martin, Ondráček, Petra, Kührová, Weston B., Struwe, Pavel, Banáš, Stephan, Rauschenbach, Pavel, Jelínek 2024-06-07 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-34kvx?rft_dat=source%3Ddrss
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Question 35: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景：
ペプチドやタンパク質に非天然の生体外因性（bioorthogonal）基団を導入することは、これらの分子に新しい特性を正確かつ制御された方法で付与する優れた機会を提供します。その中でも、α-オキソアルデヒド基は、その多様性と水溶液中での安定性により、ペプチドやタンパク質の後機能化に特に適しています。しかし、特に生体内での、α-オキソアルデヒド基の容易で特異的な導入は、長年の課題となっていました。
新規性：
本研究では、遺伝子組換えで導入された非天然アミノ酸ThzKが持つチアゾリジン環から高活性なα-オキソアルデヒド基を放出する新しい戦略であるCu(II)/THPTA-Mediated Thiazolidine Deprotection (CUT-METHOD)を紹介しています。この反応は生理的条件下で行われ、タンパク質の完全性や機能を損なうことなく、オキシム結合を介してケモセレクティブかつ特異的な修飾を可能にします。
方法：
CUT-METHODの有効性を検証するために、α-オキソアルデヒド基を組換えタンパク質およびM13フィラメント状バクテリオファージ粒子や細菌細胞表面に表示されたタンパク質への特異的な導入を成功させました。さらに、Spycatcher/Spytag化学とオキシム結合を利用することで、CUT-METHODを介してアルデヒドを生成した細菌細胞に、同時に2種類の異なる機能分子を装飾することができ、生体細菌細胞ベースのがん標的システムの構築のための新しいワンポットデュアルラベリングプラットフォームを提供しました。
まとめ：
CUT-METHOD戦略は、生体外因性化学ツールボックスへの重要な追加であり、近い将来、広範な応用が期待されています。
Cu(II)/THPTA-Mediated Thiazolidine Deprotection for Living Phages and Cell Surfaces Labeling
Xiaobao, Bi, Chengyun, Ma, Guoqing, Liu, Jianan, Sun, Disheng, Luo, Juan, Yin, Dechun, Yang, Shuo, Pang, Wei, Hou, Xinya, Hemu, Bang-Ce, Ye 2024-06-07 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-tndtk?rft_dat=source%3Ddrss
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Question 36: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景：
化学プローブは、薬理学的に重要なタンパク質を標的とし、生物学的なメカニズムを研究するための有力なツールです。特に、中程度の反応性を持つエレクトロフィル（求電子剤）は、これらのプローブを開発する上で重要な機能基として登場しています。タンパク質間相互作用（protein-protein interactions）は、生体内での多くのプロセスにおいて中心的な役割を果たしており、これらを特異的に標的とすることは、疾病治療や生物学的理解を深める上で非常に有益です。
新規性：
本論文では、不飽和N-アルキル-ホスホナミダートを新たな化学的活性基（chemical warheads）として紹介しています。これらのエレクトロフィルは、システイン選択的であり、タンパク質レベルの特定のアミノ酸側鎖に、化学選択性スタウディンガー-ホスホナイト反応を用いて導入することができます。この特性により、タンパク質間相互作用の特異的な標的化と、近接誘導ラベリング（proximity-induced labeling）が可能になります。
方法：
不飽和ホスホナイトを化学反応剤として使用し、オーキソトロフィック発現によって得られたアジド含有ウビキチンと反応させることにより、特定のアミノ酸側鎖にエレクトロフィルを組み込むことができます。このプロトコルに従い、複数のエチニル-N-アルキル-ホスホナミダート含有ウビキチンを調製し、デウビキチナーゼ（DUBs）などのウビキチン相互作用タンパク質との近接誘導ラベリングを、高濃度のチオールおよび細胞ライセートの存在下でも実行できることを示しました。さらに、エレクトロフィルの位置を変えることで、DUBsの選択的な標的化、濃縮、および明確な機能調節が可能であることを実証しました。特に、複数のウビキチン結合部位を持つUSP5というDUBの機能調節において、その可能性を強調しました。
結論：
この研究は、エレクトロフィル性タンパク質ベースのプローブを用いてタンパク質間相互作用を標的とする展望を示しており、合成化学由来の活性基に限らず、化学プローブのレパートリーを拡大することができることを示しています。
Chemoselective placement of unsaturated phosphorus
electrophiles into ubiquitin for proximity-induced protein targeting
Christian, Hackenberger, Christian , Stieger, Sergej, Schwagerus, Gillian, Dornan, Lee , Armstrong, Kristin, Kemnitz-Hassanin, Michal, Nadler-Holly, Heike , Stephanowitz, Fan, Liu, Volker, Haucke, Yogesh, Kulathu 2024-06-07 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-t9n2b?rft_dat=source%3Ddrss
下記の文章は論文アブストラクトをもとに Retrieval-Augmented Language Modeling (RALM) により生成された文章であり、正確性は保証しません。
Question 37: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景:
粗視化（Coarse-grained, CG）分子動力学（Molecular Dynamics, MD）シミュレーションは近年、その適用範囲を広げています。特に、Martini CG力場の最新バージョン（Martini 3）は、タンパク質-リガンド結合など多くのプロセスをシミュレートするのに成功しています。しかし、現行のリガンドパラメータ化スキームは手動であり、ベンチマークのためにあらかじめ全原子（All-atom, AA）シミュレーションが必要です。最適でないAAパラメータを持つシステムでは、これは分子の真の動的挙動を再現しないCGモデルにつながります。
新規性:
ここで、我々は「Bartender」という量子力学（Quantum Mechanics, QM）/MDベースのパラメータ化ツールを紹介します。このツールはGo言語で記述されており、QMシミュレーションの力を活用して、小分子のMartini 3 CGモデルに対して合理的な結合項を効率的かつユーザーフレンドリーな方法で生成します。
方法:
Bartenderは小さな環状分子に対しては、人が作ったモデルと区別がつかないほどの特性を持つモデルを生成します。さらに複雑な、薬物様リガンドに対しては、単純な調和ダイヘドラルを超える機能形式にフィットさせることができ、その結果、それらの動的挙動をより良く捉えることができます。
結論:
Bartenderは、安定かつ物理的に現実的なCGモデルを生成することにより、Martini 3ベースのハイスループットアプリケーションの効率と精度を高める力を持っています。
Bartender: Martini 3 Bonded Terms via Quantum Mechanics-based Molecular Dynamics
Paulo Cesar, Telles de Souza, Gilberto P., Pereira, Riccardo, Alessandri, Moisés, Domínguez, Rocío , Araya-Osorio, Linus , Grünewald, Luís , Borges-Araújo, Sangwook , Wu, Siewert J. , Marrink, Raul , Mera-Adasme 2024-06-07 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-62kh1-v2?rft_dat=source%3Ddrss
下記の文章は論文アブストラクトをもとに Retrieval-Augmented Language Modeling (RALM) により生成された文章であり、正確性は保証しません。
Question 38: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景:
フェレドキシンは、鉄-硫黄タンパク質であり、生命の全領域にわたる酸化還元酵素との電子伝達（ET）に関与しています。細菌においては、2つの[4Fe-4S]クラスターを含むフェレドキシンが電気的中間ポテンシャルにおいて差異を示します。"Alvin"型のフェレドキシンは個々のポテンシャルが-500から-650 mV vs. SHE（標準水素電極）であるのに対し、クロストリジウムのフェレドキシンはほぼ区別できない-400 mV vs. SHEのポテンシャルでETを行います。[FeFe]-ヒドロゲナーゼは細菌や藻類で水素のターンオーバーを触媒する酸化還元酵素です。
新規性:
本研究では、クロストリジウムのフェレドキシンCpFdとクロストリジウム・パスツーリアヌム（CpI）および緑藻クラミドモナス・レインハルディ（CrHydA）からの[FeFe]-ヒドロゲナーゼとの電子伝達複合体を分光学的に調査しました。非標準アミノ酸であるパラ-シアノフェニルアラニン（pCNF）をCpFdの鉄-硫黄クラスターの近くに導入することで、振動スターク効果（VSE）を介して電場変化の定量化が可能になりました。これはフーリエ変換赤外分光（FTIR）分光法によって達成されました。
方法:
H2での還元やN2下での自己酸化による、in situ FTIR差分分光法を用いてタンパク質の構造変化を報告しました。このデータにより、フェレドキシンとその酸化還元パートナーとの親和性が酸化還元依存的なタンパク質間相互作用（PPI）によって調節されていることが明らかになりました。
これらの発見に基づき、クロストリジウムのフェレドキシンがヒドロゲナーゼや他の酸化還元酵素と接触する際に2電子の酸化還元パートナーとして機能する可能性について議論しています。
Probing the Ferredoxin:Hydrogenase Electron Transfer Complex by Infrared Difference Spectroscopy
Sven T., Stripp, Ross D., Milton, Johanna , Brazard, Takuji B. M., Adachi, Selmihan, ŞAHİN 2024-06-07 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-pnm11?rft_dat=source%3Ddrss
下記の文章は論文アブストラクトをもとに Retrieval-Augmented Language Modeling (RALM) により生成された文章であり、正確性は保証しません。
Question 39: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景:
タンパク質に反応するエレクトロフィル性化合物の同定は、新しい共有結合型修飾薬の設計、有毒化合物のスクリーニング、およびハイスループットスクリーニングからの反応性化合物の排除において重要です。これらの化合物は、タンパク質と共有結合を形成し、その機能を修飾することができます。そのため、タンパク質に対して反応性を持つか否かを分類することは、薬剤開発や安全性評価において重要な課題となっています。
新規性:
本研究では、伝統的な機械学習アルゴリズムとグラフ機械学習アルゴリズムを用いて、タンパク質に対して反応性を持つ分子と非反応性の分子を分類する手法を開発しました。これにより、新しい共有結合修飾薬の設計や有毒化合物のスクリーニングに役立つ可能性があります。特に、グラフニューラルネットワーク（GNN）を用いたアプローチは、分子構造データを直接扱うことができるため、従来の手法よりも高い予測性能を示すことが期待されます。
方法:
研究では、まず新しいデータセット「ProteinReactiveDB」を構築しました。これはDrugBank、BindingDB、CovalentInDBデータベースからの共有結合型および非共有結合型の阻害剤を主に含むものです。また、訓練されたモデルの移行性を評価するために、最近の文献から構築された共有結合型および非共有結合型の阻害剤からなるカスタムセットを作成しました。ベースラインモデルはMorganフィンガープリントを訓練入力として使用しましたが、訓練セット外の化合物に適用した場合、性能が低かったです。その後、様々なグラフニューラルネットワーク（GNN）を訓練し、最良のGNNモデルは受信者操作特性曲線（AUROC）の下の領域が0.80、精度が0.89、リコールが0.72を達成しました。さらに、Gradient Activation Mapping（GradCAM）を用いて、予測を行う際にGNNが最も関連すると判断した分子の領域を示すことで、これらのGNNの解釈可能性を探りました。これらのマッピングは、訓練されたモデルが分子内のエレクトロフィル性官能基を識別し、その存在に基づいて分子をタンパク質反応性として分類できることを示しました。最後に、これらのモデルの使用を示すために、ChEMBLデータベース内の共有結合修飾剤を識別し、確立された非共有結合型阻害剤に基づいて推定共有結合型阻害剤を生成するパフォーマンスを共通の化学フィルターと比較しました。
Graph Neural Networks for Identifying Protein-Reactive Compounds
Christopher, Rowley, Victor Hugo, Cano Gil 2024-06-07 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2023-d0dqp-v3?rft_dat=source%3Ddrss
下記の文章は論文アブストラクトをもとに Retrieval-Augmented Language Modeling (RALM) により生成された文章であり、正確性は保証しません。
Question 40: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景：
CRISPR-Casシステムは、病原体特有の核酸を選択的に標的とする能力を持つため、診断ツールとしてますます利用されています。特に「ワンポット」アッセイと呼ばれる、核酸増幅とCRISPR-Casシステム（NAAT–CRISPR-Cas）を一つのステップで組み合わせる手法が、CRISPR-Casバイオセンシングフォーマットとして人気を博しています。しかし、操作の簡便さは感度の低下という代償を伴い、一般にワンポットアッセイは対応する二段階のNAAT–CRISPR-Casアッセイよりも感度が低く、低濃度の標的を検出できないことがしばしばあります。この性能低下は、アッセイを推進する二つの酵素プロセス、すなわちCasによるcis切断とポリメラーゼによる標的DNAの増幅との間の競争に起因すると考えられています。
新規性：
本研究では、標的特異的なsgRNAとCas12aをその場で複合化させることで、アッセイの初期段階における活性Cas12aの濃度を意図的に制限することによって、この問題を回避する新しいワンポットRPA–Cas12aアッセイを提案しています。HPV-16のDNA標的に対する臨床的に関連するアッセイを用いて、このその場でのフォーマットが標的の切断と増幅との間の競争をいかに減少させ、従来のワンポットアッセイフォーマットに比べて検出限界を大幅に改善するかを示しています。これは、患者由来のサンプルでさえも成立します。
方法：
さらに、アッセイの詳細な理解を深めるために、Cas酵素と核酸増幅の競争を記述する機構的モデルを実験データを用いて構築しています。これらの発見は、ワンポットNAAT–CRISPR-Casアッセイの性能を向上させるために、Casタンパク質のcis切断率を意図的に制限することが有効な戦略であることを示唆しています。
In situ complexation of sgRNA and Cas12a improves the performance of a one-pot RPA–CRISPR-Cas12 assay
Daniel A., Richards, Jake M., Lesinski, Thomas, Moragues, Prerit, Mathur, Yang, Shen, Carolina, Paganini, Léonard, Bezinge, Bo, Verberckmoes, Bodine, Van Eenooghe, Stavros, Stavrakis, Andrew J., deMello 2024-06-06 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-82q4c-v2?rft_dat=source%3Ddrss
下記の文章は論文アブストラクトをもとに Retrieval-Augmented Language Modeling (RALM) により生成された文章であり、正確性は保証しません。
Question 41: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景:
天然物質（NP）は医薬品開発において極めて重要ですが、低収量であったり検出が困難な化合物は容易に見過ごされがちです。質量分析（MS）はNPを発見するための強力なツールです。しかしながら、NPのMS信号は、非生物的プロセスおよび生物的プロセスから生じる多数の干渉特性によってしばしば隠されてしまいます。現在、NPから生物的プロセスによる干渉特性を区別する効果的な方法はありません。例えば、微生物プロセスによる細胞分解生成物や培地成分などがこれに該当します。
新規性:
ここで、NP-PRESS戦略を紹介します。これは二つの新開発されたMS1およびMS2データ解析アルゴリズム、FUNELとsimRankを用いて、新規NPを優先的に識別します。NP-PRESSは、特に生物的プロセスからの圧倒的な無関係特性の徹底した除去により、NPを際立たせることに優れています。
方法:
NP-PRESSは、Streptomyces albus J1074に適用され、新しいsurugamide類縁体の発見に導かれました。さらに、通常なら発見が困難な代謝物質の明らかにすることにおいてもその性能を示しました。例として、特異な嫌気性細菌Wukongibacter baidiensis M2B1に対して適用し、新しいファミリーのdepsipeptidesであるbaidienmycinsを発見しました。これらは抗菌および抗がん活性を示すものでした。これらの成功は、特に極端な環境に生息する微生物や、なかなか検出が難しい代謝物質から新規天然物質を明らかにするNP-PRESSの効果を強調しています。
A two-stage MS feature dereplication strategy for natural products discovery
Ran, Zhang, Beilun, Wang, Chang, Wang, Kaihong, Huang, Zhaoguo, Li, Jinling, Yang, Jingyu, Kuang, Lihan, Ren, Mengjun, Wu, Kai, Zhang, Han, Xie, Yu, Liu, Min, Wu, Yihan, Wu, Fei, Xu 2024-06-06 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-f5nkm?rft_dat=source%3Ddrss
下記の文章は論文アブストラクトをもとに Retrieval-Augmented Language Modeling (RALM) により生成された文章であり、正確性は保証しません。
Question 42: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景：
抗体薬物複合体（ADC）は、標的化されたペイロード（薬物）配送戦略として有用な治療法として登場しました。これは、特定の抗体に薬物を結合させ、その薬物を直接がん細胞などの標的細胞に運ぶ技術です。ただし、抗体工学やラベリング方法論の分野でかなりの努力がなされてきたにも関わらず、リンカー/ペイロード組み合わせの全体的な理化学的性質を改善することは依然として重要な課題です。
新規性：
本論文では、本質的に極性を持つリンカー領域を創出するアプローチについて報告しています。-アンモニウムカルバメート（AAC）が、二次アミンを放出するための連続した1,6–1,2脱離シーケンスを経ることが見出されました。モデルペイロード成分として蛍光性のヘミシアニンを使用し、ジウィッターイオン型のAACリンカーがラベリング効率を改善し、一般的に使用されるVal-Alaリンカーやカチオン型AACと比較して抗体の凝集を減少させることを示しました。
方法：
細胞および体内の蛍光イメージング研究を通じて、モデルペイロードが高い特異性を持って抗原を発現する細胞や腫瘍内で放出されることが実証されました。この戦略は、ペイロードの疎水性をマスキングし、標的化エージェントの特性を改善する一般的なアプローチを提供する可能性があります。
この研究は、ADCの設計においてリンカーの極性を高めることで、理化学的性質を改善し、効率的な薬物の放出を可能にする新しい手法を提案しています。これは、ADCが抗体の凝集を引き起こす問題を減少させ、治療薬としての安全性と効果を高めることに寄与する可能性がある重要な進歩です。
Alpha-Ammonium Carbamates Undergo Efficient Two-Step Linker Cleavage and Improve the Properties of Antibody Conjugates
Martin, Schnermann, Xiaoyi, Li, Nimit, Patel, Joseph, Kalen 2024-06-06 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-5db77?rft_dat=source%3Ddrss
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Question 43: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
コチレニン（CNs）は、14-3-3タンパク質間相互作用（PPIs）を安定させる活性を示す生物活性真菌ジテルペン配糖体です。これは重要な治療的潜在性を持っていますが、CNsの生合成経路はこれまで不明でした。ここでは、CNsの生合成遺伝子クラスターの同定と生合成経路の解明について報告します。
背景：
CNsは、14-3-3タンパク質間相互作用（PPIs）の安定化に関与し、治療上の可能性を秘めている重要な生物活性化合物です。しかし、これらの化合物の生合成経路は未解明であり、その理解は新たな治療薬の開発に寄与する可能性があります。
新規性：
この研究では、CNsの生合成に関わる遺伝子クラスターを特定し、その生合成経路を解明しました。また、組み換え生合成を通じて非天然の活性CN誘導体の合成を実演し、構造の多様性を拡張するための経路酵素の触媒ツールとしての可能性を示しました。
方法：
生合成経路の調査を通じて、配糖体部分の組み立てと修飾においてグリコシルトランスフェラーゼ、メチルトランスフェラーゼ、プレニルトランスフェラーゼ酵素の役割を明らかにしました。さらに、P450酵素CtyAの多機能酸化活性についても明らかにしました。経路中間体の14-3-3 PPIsに対する安定化効果を強調し、生合成経路内での生物活性の進化的最適化に関する洞察を提供しました。
これらの発見は、合成生物学や半合成を通じてコチレニンAおよび関連化合物の生産を目指す将来の努力への道を開きます。これにより生物活性が強化された化合物の開発が期待されます。
Total Biosynthesis of Cotylenin Diterpene Glycosides
Ying, Ye, Zhenhua, Guan, Nanyu, Yao, Wenling, Yuan, Fengli, Li, Yang, Xiao, Mewlude, Rehmutulla, Chunmei, Chen, Hucheng, Zhu, Yuan, Zhou, Qingyi, Tong, Zheng, Xiang, Yonghui, Zhang 2024-06-06 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-q5zpn?rft_dat=source%3Ddrss
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Question 44: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景:
生物学的プロセスを研究するための化学的アプローチとして、分析物応答型プローブを用いた分子イメージングがあります。生体イメージングに用いられる一般的な試薬は蛍光読み出しを採用していますが、このモダリティの比較的広い放射帯域と異なる信号色を達成するためにフルオロフォアの化学構造を変更する必要があることは、マルチプレックスイメージングの可能性を制限する可能性があります。
新規性:
本論文では、刺激ラマン散乱（Stimulated Raman Scattering, SRS）の比較的狭いスペクトルシグネチャを活用することで、マルチプレックス分析物イメージングへの一般化可能なアプローチを報告しています。活性ベースセンシング（Activity-Based Sensing, ABS）モードを利用し、異なる酸化状態の銅プールをマルチプレックスイメージングするための狭帯域ABSプローブの使用を示しています。
方法:
この概念を説明するために、二つの銅ラマンプローブ（Copper Raman Probes, CRP）、CRP2181とCRP2153.2を開発しました。これらはそれぞれ緩く結合したCu(I/II)イオンとCu(II)イオンに選択的に反応する、いわゆるラビル銅プールを通じて、銅指向性アシルイミダゾール（Copper-Directed Acyl Imidazole, CDAI）化学を利用しています。これらの試薬は、13C≡Nまたは13C≡15Nの同位体SRSタグを持つ染料スキャフォールドを用いて、銅依存的に近接するタンパク質にラベルを付けますが、形状やサイズの点でほぼ同一の物理化学的特性を持っています。CRP2181とCRP2153.2を用いたSRSイメージングにより、外因性銅の補給や枯渇、または銅輸送タンパク質の遺伝的摂動を通じて細胞内のラビルCu(I)およびCu(II)プールの変化を二重に監視することができます。さらに、CRPイメージングは、肺腺癌の細胞モデルにおいて、抗酸化応答転写因子である核因子-赤芽球2関連因子2（Nuclear Factor-Erythroid 2-Related Factor 2, NRF2）の活性低下に伴うラビルCu(II)プールの相互増加を明らかにしています。
この研究は、異なる酸化状態の銅プールのマルチプレックスイメージングと、がんにおけるラビル金属栄養プールの変化の同定を示し、生物学的システムにおける分析物応答型マルチプレックスイメージングのためのSRSのより広範な開発の出発点を提供しています。
An Activity-Based Sensing Approach to Multiplex Mapping of Labile Copper Pools by Stimulated Raman Scattering
Yishu, Jiang, Christopher, Chang, Wei, Min, Elsy El , Khoury, Gina, DeNicola, Martina, Ralle, Sophia, Miller, Aidan T. , Pezacki, Naixin , Qian, Miku, Oi, Laura , Torrente 2024-06-05 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-l0v7x?rft_dat=source%3Ddrss
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Question 45: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景:
細胞生理学においてカルシウムイオン（Ca2+）は中心的な役割を果たしています。Ca2+イオンの蛍光指示剤は、生きている細胞内のCa2+濃度を迅速かつ正確に、また並列的に測定する能力を革命的に向上させました。特に、fura-2という指示剤を使用した比率ベースのイメージングは、染料の漂白、サンプル厚さの変動、照明強度の変化など、多くの実験的な問題を補正することを可能にしました。fura-2を用いた比率ベースのイメージングは、Ca2+濃度を測定する最も正確で信頼性の高い方法でした。
新規性:
しかし、fura-2には2つの欠点があります。一つ目は、紫外線（UV）励起を必要とするため、可視光に比べて生きた細胞にとってより有害であるという点です。二つ目は、fura-2を用いた正確で安定した比率ベースのCa2+濃度測定が、現代の顕微鏡がUV励起に必要な水銀アークランプの使用を段階的に廃止しているため、過去の方法になりつつあるという点です。これらの問題に対処するために、本研究では、現代の発光ダイオード（LED）搭載の蛍光顕微鏡で使用できる、可視光域で吸収スペクトルを持つ、benzo[b]phospholeベースの蛍光Ca2+指示剤の設計、合成、および細胞への適用を記述しています。
方法:
新しい指示剤であるisoCaRed-1Meは、可視範囲の吸収スペクトルを有し、Mg2+に対するCa2+の選択性を示し、Ca2+依存的な励起スペクトルを表示します。これらのユニークな特性により、不死化細胞株、初代哺乳類ヒポカンパスニューロン、およびヒト誘導多能性幹細胞由来の心筋細胞での比率ベースのイメージングが可能となります。これらのデータは、isoCaRed-1Meが現代の顕微鏡を使用した比率ベースのCa2+イメージングに有用であることを示しています。
Ratio-based indicators for cytosolic Ca2+ with visible light excitation
Evan W., Miller, Xinqi, Zhou, Kayla J., Belavek, Marisol X., Navarro, Kayli N., Martinez, Abigail, Hinojosa 2024-06-05 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-k17lr?rft_dat=source%3Ddrss
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Question 46: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景：
この研究では、拡張されたπ共役系を持つフラビン様配位子（L-1およびL-2）が合成されました。フラビンは生体内で重要な役割を果たす化合物であり、その構造単位であるアロキサジンにN,N-キレート断片を組み込むことで、金属イオンに結合するサイトを提供し、同時に酸化還元活性を保持しています。
新規性：
従来のフラビン誘導体と比較して、L-1とL-2はπ共役系が拡張されており、これにより金属イオンとの錯体形成能力が向上しています。これらの配位子を用いて、新たなRu(II)錯体（M-1およびM-2）が設計され、その電子特性が研究されました。特に、L-1とM-1がアロキサジン/イソアロキサジン互変異性を示し、これがNADHの光触媒酸化に重要な役割を果たすことが確認されました。また、これらの錯体がB-DNAおよびG-四重鎖構造とどのように相互作用するかも調べられました。
方法：
合成にはマイクロ波を利用した技術が用いられました。これにより、高速かつ効率的な合成が可能になります。得られたRu(II)錯体の電子特性は、吸収および発光分光法、計算化学的手法（DFTおよびTD-DFT）、そして循環伏安法（CV）を通じて評価されました。さらに、M-1およびM-2がB-DNAおよびG-四重鎖構造とどのように相互作用するかを調査し、M-2はKit1およびh-Teloオリゴヌクレオチドの安定化に優れた効果を示しました。一方で、M-1はB-DNAとの間で発光特性を切り替えることができ、h-Telo G-四重鎖構造において構造変化を誘導することが示されました。
これらの結果は、新しい酸化還元活性を持つ金属錯体の設計と、それらがDNA構造とどのように相互作用するかの理解を深める上で、重要な情報を提供しています。
Alloxazine-Based Ligands And Their Ruthenium Complexes As NADH Oxidation Catalysts And G4 Binders
Luca, Salassa, Alessio , Terenzi, Virginia , Martinez-Martinez, Giampaolo, Barone, Elixabete , Rezabal, Romina , Carballo, German Eduardo , Pieslinger, Lander , Gaztelumendi, Laura, Marretta, Maria Jesus , Móran Plata 2024-06-04 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-08dkm?rft_dat=source%3Ddrss
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Question 47: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景:
現代産業においてプラスチックは欠かせない存在となっていますが、自然分解されにくいため環境問題を引き起こしています。この問題に対処するため、プラスチック分解能力を持つ微生物を利用した生物学的分解技術が有望な解決策として注目されています。
新規性:
本研究では、スーパーワームの腸内に存在するプラスチック分解微生物であるPseudomonas aeruginosaのトランスクリプトームとプロテオームを解析し、ポリエチレン分解中にアップレギュレートされる遺伝子と酵素を同定しました。このように、ポリエチレン分解に関与する遺伝子と酵素を特定することは、これまでにない新しいアプローチです。
方法:
アップレギュレートされた遺伝子と酵素の機能解析をKyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) およびGene Ontology (GO) データベースを用いて行いました。その結果、リピッドおよび疎水性アミノ酸の代謝が増加していることが示され、これがポリエチレン分解に関与していることが示唆されました。これらの解析に基づき、プラスチックを酸化する能力を持つフェニルアラニンモノオキシゲナーゼと、C-C結合切断に関与するイソクエン酸リアーゼを同定しました。
Escherichia coliにphhA（フェニルアラニンモノオキシゲナーゼの遺伝子）とaceA（イソクエン酸リアーゼの遺伝子）を導入し、これらの酵素を生産・精製しました。精製された酵素をポリエチレンと反応させ、分析を行ったところ、フェニルアラニンモノオキシゲナーゼ処理後のポリエチレン表面にヒドロキシル基(-OH)とC-O基が形成されていることが確認され、ポリエチレンを酸化する能力を有していることが確認されました。イソクエン酸リアーゼ単独ではポリエチレンに影響を与えませんでしたが、フェニルアラニンモノオキシゲナーゼと組み合わせることで分子量の低減に寄与しました。これは、ポリエチレン分解が酸化と脱重合の二段階プロセスであり、複数の酵素の連続的な作用が必要であることを示唆しています。
以上の結果から、ポリエチレン分解の各段階に関与する酵素を同定し、精製酵素を用いたポリエチレンの分解能力を実証しました。
Multistep Enzymatic Low-density Polyethylene Degradation via Phenylalanine Monooxygenase and Isocitrate Lyase in Pseudomonas aeruginosa
Hong Rae, Kim, Ye Eun, Lee, Dong-Eun, Suh, Sukkyoo, Lee, Donggeun, Choi 2024-06-04 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-n8145?rft_dat=source%3Ddrss
下記の文章は論文アブストラクトをもとに Retrieval-Augmented Language Modeling (RALM) により生成された文章であり、正確性は保証しません。
Question 48: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景:
HIV-1 Tat（転写活性化因子）タンパク質は、HIV感染時に多くの役割を果たすHIVの主要な武器です。このタンパク質は本質的に無秩序で、二次構造を持たないため、多くのタンパク質や生物分子との相互作用を可能にする柔軟性を持っています。このプラスチック性により、HIV-1 Tatは免疫系の崩壊や組織への深刻な損傷を引き起こすことがあります。プロテオミクス研究により、ゲノムの守護天使としてよく知られるp53が、その四量体化ドメインを介してTatタンパク質と相互作用することが明らかになっています。p53は細胞の生死に非常に重要な役割を果たすため、Tatタンパク質との相互作用はHIV感染の病態生理学において広範な関心を集めています。
新規性:
本研究では、HIV-1 Tatタンパク質とp53の四量体化ドメインとの複合体形成について、分子ドッキングと分子動力学シミュレーションを用いて調べました。これまでの研究では、この相互作用についてはあまり明らかにされていなかったため、本研究の結果は、p53/Tat相互作用を標的とした新規治療薬の開発において大きな意義を持つと考えられます。
方法:
分子ドッキングと分子動力学シミュレーションは、タンパク質間の相互作用や複合体の安定性を予測するために広く用いられる計算手法です。分子ドッキングでは、タンパク質とリガンドの最適な結合姿勢を予測し、分子動力学シミュレーションでは、結合した複合体の動的挙動や安定性を時間経過で解析します。本研究では、これらの手法を用いて、HIV-1 Tatタンパク質とp53の四量体化ドメインとの相互作用を詳細に調査しました。これにより、p53/Tat相互作用の分子レベルでの理解を深め、その相互作用を阻害することによってHIV感染の治療に寄与する可能性がある新規化合物の設計につながることが期待されます。
Theoretical Investigation of Interactions between HIV-1 Tat and p53 proteins
Onur, Alpturk, Sefer, Baday, Sinem, Koseoglu, Cansu, Yenici, Sena, Celikbas, Serra, Aygun, Y. Dicle, Altun 2024-06-04 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-hf8jh?rft_dat=source%3Ddrss
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Question 50: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
この研究では、抗マラリア薬にイオン化可能な窒素を導入することで、eNTRyルールに準拠した化合物のライブラリーを合成しました。これらの陽性荷電の誘導体は、グラム陰性および陽性細菌、結核菌（Mycobacterium tuberculosis）、そしてマラリア原虫（Plasmodium falciparum）の阻害を二桁ナノモル範囲にまで向上させる活性を獲得しました。グラム陰性細菌の細胞外膜を越えて細胞内に留まることは、抗菌薬開発における主要な困難の一つです。eNTRyルール（N = イオン化可能な窒素、T = 低い三次元性、R = 剛性）は、グラム陰性細菌における小分子の蓄積を改善するための有用な構造指針となる可能性があります。グラム陰性活性を解き放つことを目的に、既に平面的で剛性のあるピラゾール-アミド類にアミンや（環状の）N-アルキルグアニジンを追加しました。その性能を試験するために、これらのeNTRyルールに準拠した化合物と、関連性の高い非準拠化合物を、様々な病原体（P. falciparum、大腸菌（Escherichia coli）、アシネトバクター・バウマニー（Acinetobacter baumannii）、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、肺炎球菌（Streptococcus pneumoniae）、M. tuberculosis）の表現型アッセイスクリーニングを通じて比較し、幅広いスペクトラムのヒットをいくつか得ました。その結果は作業仮説を支持し、その適用可能性をさらに拡張するものであり、研究されたピラゾール-アミド類はeNTRyルールに従っています。非準拠の化合物はテストされたどの細菌も殺さないのに対し、準拠した化合物は一般にグラム陰性、陽性、およびM. tuberculosis細菌をシングルデジットのマイクロモル範囲で阻害することを示しました。
背景：抗菌薬開発において、グラム陰性細菌の細胞外膜を越え、細胞内に留まることは大きな課題です。eNTRyルールは、この課題を克服するための構造的な指針として提案されています。
新規性：本研究は、抗マラリア薬にイオン化可能な窒素を導入することで、グラム陰性・陽性細菌および結核菌に対する活性を持つeNTRyルールに準拠した新しい化合物を合成しました。これにより、これらの化合物はマラリア原虫の阻害を二桁ナノモル範囲にまで向上させることができました。
方法：合成された化合物は、平面的で剛性のあるピラゾール-アミド類にアミンやN-アルキルグアニジンを追加することでeNTRyルールに準拠させました。これらの化合物の性能を、表現型アッセイスクリーニングを通じて非準拠化合物と比較しました。
A Positive Charge in an Antimalarial Compound Unlocks Broad-spectrum Antibacterial Activity
Maria, Braun-Cornejo, Mitchell , Platteschorre, Vincent, de Vries, Patricia, Bravo, Vidhisha, Sonawane, Mostafa M., Hamed, Jörg, Haupenthal, Norbert, Reiling, Matthias, Rottmann, Dennis, Piet, Peter, Maas, Eleonora, Diamanti, Anna K. H., Hirsch 2024-06-03 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-rs2v8-v2?rft_dat=source%3Ddrss
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