Recent ChemRxiv on Biological and Medicinal Chemistry: July 10, 2024
下記の文章は論文アブストラクトをもとに Retrieval-Augmented Language Modeling (RALM) により生成された文章であり、正確性は保証しません。
Question 1: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景:
グラフニューラルネットワーク（GNN）は、任意の入力トポロジーを扱う能力があるため、化学データを表現するのに自然な選択肢です。これにより、分子を固定されたベクトル長の分子指紋に変換する必要がなくなります。しかし、ほとんどのディープラーニングモデルと同様に、GNNは解釈可能性が低く、変数の入力サイズのために一般的な説明可能性メソッドが失敗します。
新規性:
本論文では、GNNの予測を解釈するための新しい方法を導入しています。この方法は、協力ゲーム理論からのマイヤーソン値に基づいています。マイヤーソン値は、シャープレイ値と密接に関連しており、これまで様々な機械学習モデルの予測を説明するために適応されてきました。しかしながら、グラフサイズが変動するため、これらのアプローチをGNNに適用することは困難でした。提案されたアプローチは、GNNを連合ゲームとして扱い、入力層グラフのノードをプレイヤーと見なします。そして、ノードのマイヤーソン値がモデルの予測への寄与を決定し、接続されたノードのみが連合に寄与することになります。すべてのマイヤーソン値はモデルの予測値に合計され、予測の直感的な解釈を可能にします。
方法:
マイヤーソン値の計算は大規模なグラフに対して計算上実行不可能になるため、モンテカルロサンプリングを使用したスケーラブルな近似技術も実装しました。この技術は化学情報学と薬物発見のアプリケーション向けに開発されましたが、GNNを使用するあらゆるアプリケーションで使用することができます。このアプローチの効果は、logP（脂溶性の指標）と分子量の2つの概念実証データセット、およびキナーゼ阻害剤を特徴とする実世界のデータセットへの成功した適用を通じて検証され、グラフベースの化学情報モデルを説明する広範な適用性と約束を強調しています。
Interpreting Graph Neural Networks with Myerson Values for Cheminformatics Approaches
Oliver, Koch, Garrett M., Morris, Janosch, Menke, Samuel K. R., Homberg, Malte L., Modlich, Benjamin, Risse 2024-07-09 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2023-1hxxc-v2?rft_dat=source%3Ddrss
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Question 2: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
文脈として与えられた最新論文の内容について、背景、新規性、方法などに分けて詳しく説明します。
背景:
C-N結合の構築は有機合成化学において重要な反応の一つであり、医薬品や農薬など多くの有機分子の合成に不可欠です。従来のC-N結合形成方法はしばしば過酷な反応条件や高価なリガンド、限られた基質の適用性などの問題を抱えていました。このような背景から、より持続可能で穏和な条件下で広範な基質に適用可能なC-N結合形成方法の開発が求められています。
新規性:
報告された研究では、可視光を利用した有機光レドックス触媒を用いたC-Nクロスカップリングの新しい方法が開発されました。この方法は、活性化されたアミン、非活性化されたアミン、電子豊富なアリールブロミド、電子不足なアリールブロミドなど、幅広い基質に対して良好な反応性を示し、良いから優れた収率で反応を進行させることができます。また、反応は室温で行われ、追加のリガンドを必要としないため、手順が簡便で魅力的です。
方法:
この研究で開発された方法は、可視光有機光レドックス触媒を用いています。光レドックス触媒は、可視光を吸収して励起状態になり、そのエネルギーを化学反応に利用することで、反応を進行させます。この触媒システムは、室温での反応を可能にし、広範囲の官能基に対しても耐性を示すため、多様な基質に適用可能です。反応条件が穏和であるため、熱や酸に敏感な官能基を持つ基質にも適用でき、製品の多様性を高めています。
以上のように、この研究では、環境に優しい方法でC-N結合を形成する新しい触媒システムが開発され、その方法は穏和な条件下で広範な基質に適用可能であり、従来の方法に比べて多くの利点を有しています。
Sustainable, precious metal-free C-N cross coupling through photocatalysis
Mohammad, Hassam, Samuel, Mamidipalli, Akhila , Ailaveni, Pankaj Kumar, Singh, Shambabu Joseph, Maddirala 2024-07-09 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-7bbmh?rft_dat=source%3Ddrss
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Question 3: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
質量分析イメージング（MSI）は、表面の分析物の化学情報と空間分布を分析する技術です。多くのMSI研究は、マイクロプローブモードで行われ、各ピクセルに対して質量スペクトルを収集し、質量イメージを作成します。このモードでは、空間分解能、サンプルイメージングエリア、およびイメージング速度がリンクしています。ピクセルサイズを半分にすると、分析時間が4倍になり、高空間分解能MSIのスループットに実用的な限界があります。それに対して、ファストマス顕微鏡（FMM）は、空間分解能とイメージング速度を切り離す顕微鏡モードのMSI技術です。FMMはピクセルサイズと分析時間の線形二次関係を回避し、イメージングサイズエリアと分析速度の向上を可能にします。本研究では、FMMシステムに対する機器の改良を実施し、線形エンコーダーを追加することで、以前に達成されたものより約8.5倍速いイメージングを可能にし、42.5 × 26 mm^2のサンプルエリアを1 µmピクセルサイズで< 4.5分でイメージングできるようにしました。線形エンコーダーはまた、イメージの均一性と化学信号を増加させるマルチパスイメージのアライメントを可能にします。FMMの大面積サンプルへの適用性が重要になるにつれて、この技術の高さ変動に対する許容範囲を定義することが重要になり、少なくとも218 µmであることが判明しました。
背景：従来のMSI技術では、ピクセルサイズを小さくすると分析時間が指数関数的に増加し、高空間分解能での高速イメージングが困難でした。
新規性：FMM技術は、空間分解能とイメージング速度を切り離すことで、大面積サンプルの高速かつ高解像度イメージングを実現します。特に、新たに線形エンコーダーを組み込むことで、イメージング速度を大幅に向上させ、マルチパスイメージングによるイメージの均一性と化学信号の向上も可能にしました。
方法：線形エンコーダーの追加により、イメージングプロセスの精度を向上させ、従来よりも速いスキャン速度を実現しました。また、マルチパスイメージングにより、イメージの均一性を高めると同時に、サンプルの高さ変動に対する許容範囲を測定し、技術の適用範囲を明確にしました。
Improvements in fast mass microscopy for large-area samples
Ian G. M., Anthony, Edith, Sandström, Frans, Giskes, Paul, Laeven, Pascal, Huysmans, Sebastiaan, Van Nuffel, Ron M. A., Heeren 2024-07-08 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-wdlw5?rft_dat=source%3Ddrss
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Question 4: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景:
植物の防御システムの一環として、アブラナ目の植物はグルコシノレート（GSLs）という二次代謝物質を生産しています。これらのGSLsは、ミロシナーゼという酵素によって活性化されることで、イソチオシアネート（ITCs）を放出します。ITCsには、昆虫などの草食動物を遠ざける効果の他に、多くの興味深い生物活性があります。しかし、ITCsの放出はミロシナーゼの存在によって制限されています。
新規性:
本研究では、自然に存在するGSLsの放出メカニズムを利用し、それをニトロレダクターゼというトリガー酵素に適応させた新しいタイプの化合物、擬似グルコシノレート（psGSLs）の概念を報告しています。これにより、ミロシナーゼに依存しない方法でITCsを放出することが可能になります。
方法:
研究者たちは、ニトロレダクターゼに反応するpsGSLsを設計し、これらのpsGSLsがペプチドのラベリング、ITCプロドラッグアプローチ、そして線虫C. elegansを用いた生体内アプリケーションにおいて実用的な可能性を持つことを実証しました。具体的な方法としては、psGSLsがニトロレダクターゼによって特定の条件下で活性化され、それによってITCsが放出されるメカニズムの証明を行いました。
この研究は、従来のGSLsの生物学的な役割に加えて、新しい酵素による活性化メカニズムを利用することで、医薬品開発や生物学的研究における新たな応用が期待されます。特に、ITCプロドラッグアプローチは、病気の治療において特定の細胞や組織に対して選択的に薬剤を放出することが可能になるため、大きな注目を集めています。
Bioresponsive pseudoGlucosinolates (psGSLs) release
Isothiocyanates (ITCs) in the Presence of Nitroreductases
Philipp, Klahn, Claire C., Jimidar, Charity S. G., Ganskow, Mervic D., Kagho, Aishi, Chakrabarti, Lorenz, Wiese, Michael, Zollo, Ulrike, Beutling, Mark, Brönstrup, Stephan A., Sieber, Stephan M. , Hacker, Julia, Morud, Leona C., Cesar 2024-07-08 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-f8x8z-v2?rft_dat=source%3Ddrss
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Question 5: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景：
分子の認識メカニズムを理解するためには、量子化学計算が重要な手段の一つです。特に大きな生体分子に対しては、フラグメント分子軌道（FMO）法が効率的に計算を行う方法として知られています。FMO法では、生体分子を小さなフラグメントに分割し、それらの間の相互作用エネルギー（IFIE）を計算することで、分子認識の過程を詳細に解析することができます。従来のFMO処理ソフトウェアであるABINIT-MPは、タンパク質や核酸などの標準的な生体分子を自動的に分割することができますが、リガンドやヘテロ系などの小分子については手動での分割が必要でした。
新規性：
本研究では、小分子やヘテロ系の手動分割を容易に行うためのグラフィカルユーザーインターフェースを開発しました。このインターフェースはMolecular Operating Environment (MOE)のライブラリとして機能し、FMO計算の前処理と可視化を行うことができます。これにより、ユーザーは様々な分割パターンを試すことができ、高精度なIFIE解析を行うことが可能になります。
方法：
開発されたインターフェースを用いて、以下の2つのケースについてIFIE解析を実施しました。1つ目は、SARS-CoV-2の主要プロテアーゼ（Mpro）とnirmatrelvir（Paxlovid）の複合体内でのシステイン–リガンド間の共有結合、2つ目は亜鉛を含む環状ペプチド内の金属配位です。これらの解析により、nirmatrelvirとMproの分子認識に関わる重要なアミノ酸残基や、その相互作用の詳細（例えば、水素結合やCH/π相互作用）をリガンドの機能基単位の分割によって特定することに成功しました。また、金属タンパク質においては、亜鉛イオンとそれに配位する4つのヒスチジンの効率的かつ精確な分割スキームを見出しました。
将来的な展望として、本研究の知見は、特に中程度のサイズの分子や金属を含む金属タンパク質の分割において、複雑なケースへの洞察を提供することが期待されます。これは、モダリティ薬物発見におけるリガンドの分割など、より複雑なシナリオにおいても有用な情報を提供することに繋がるでしょう。
FMOe: Preprocessing and Visualizing Package of the Fragment Molecular Orbital Method for Molecular Operating Environment and Its Applications in Covalent Ligand and Metalloprotein Analyses
Chiduru, Watanabe, Hirotomo, Moriwaki, Yusuke, Kawashima, Kikuko, Kamisaka, Yoshio, Okiyama, Kaori, Fukuzawa, Teruki, Honma 2024-07-08 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-2xk5n-v2?rft_dat=source%3Ddrss
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Question 6: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景:
細胞の恒常性維持には脂質代謝が不可欠であり、その乱れは様々な疾患と関連しています。脂質代謝における重要な酵素の一つにアシルCoA合成酵素長鎖ファミリーメンバー4（ACSL4）があり、鉄死（ferroptosis）や特定のがんの治療において有望な標的とされています。既知のACSL4阻害剤であるロシグリタゾン（ROSI）は、脂質代謝に強く関わる核受容体であるPPARγに対する強力な活性を持つため、重要な制限となっています。
新規性:
本研究は、PPARγの活性を持たない新規のACSL4阻害剤をROSIから派生させることに焦点を当てています。シリーズ中で最も強力な化合物（9番）は、ATPの結合が先行することに依存しています。この化合物（9番）は、ACSL4のC末端を安定化させる効果を持ち、加えて、脂肪酸ゲートドメインを含む重要なペプチド配列を変化させることが、水素-重水素交換質量分析（HDx-MS）によって示されました。
方法:
化合物9の結合様式の解明は、光親和性ラベリング（PAL）と分子動力学シミュレーション、およびサイト指向変異導入によって行われました。PALはジアジリンベースのプローブを使用し、脂肪酸ポケット内のA329残基を同定しました。分子動力学シミュレーションとサイト指向変異導入は、化合物9の結合においてQ302が重要であることを強調しました。
結論:
したがって、化合物9（LIBX-A401）は鉄死関連疾患やがんにおけるACSL4の研究に有望なツールであり、その結合モードの解明は最適化された阻害剤の合理的な設計への道を開くものです。
LIBX-A401: A Novel Selective Inhibitor of Acyl-CoA Synthetase Long Chain Family Member 4 (ACSL4) and Its Binding Mode
Jamal, El Bakali, Darius, Mazhari Dorooee, Severine, Ravez, Didier, Vertommen, Nicolas, Renault, Nicolas, Papadopoulos, Romain, Marteau, Emeline, Charnelle, Karine, Porte, Alexandre, Gobert, Nathalie, Hennuyer, Gaetan, Herinckx, Bart, Staels, Patricia, Melnyk, Stefan, Constantinescu, Raphael, Frederick 2024-07-08 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-pd863?rft_dat=source%3Ddrss
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Question 7: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景：
質量分析（mass spectrometry, MS）に基づく非標的メタボロミクスは、臨床診断や化学生態学など多岐にわたる研究分野において重要です。しかし、数千に及ぶユニークな特徴を持つ複雑なデータセットの解釈は、アノテーションの率が低いため困難を極めます。MS2ベースの分子ネットワーキング、特にFeature-Based Molecular Networking（FBMN）とその派生技術は、データの解読とアノテーションの改善に貢献していますが、これらの方法を用いても多くのシングルトンが生じ、拡張メタデータを取り入れた際に解釈が複雑になることがあります。
新規性：
この論文では、Metadata-Based Molecular Networks（MBMN）という新しいアプローチを紹介しています。MBMNは、非標的メタボロミクスデータセットの複雑さを視覚化し、分子ネットワークの解釈性を高めることを目的としています。また、これらの新しいネットワークを生成するオープンソースのグラフィカルユーザーインターフェース（GUI）ツールであるMolNetInvertも紹介しています。MolNetInvertは、クラスタを単一のノードに収縮させ、メタデータ中心のネットワークへとネットワークを再編することで、ネットワークの視覚化を簡素化します。MBMNは選択されたメタデータに基づいて新しいネットワークを生成し、メタデータにリンクされたノード間に新たなエッジを作成します。
方法：
MBMNの有用性は、以下の三つのケーススタディを通じて実証されています。1) 真菌株間の共培養分析における代謝物質の生産、2) 公共データセットを使用した黒アスペルギルス種における二次代謝の調査、3) アリの菌類園とゴミの山の比較研究。これらの応用は、質量分析に基づくメタボロミクスネットワーキングのデータ解析を明確にするMBMNの効果を強調し、複雑なデータセットを扱う様々な研究分野でのその潜在的な可能性を示しています。
MolNetInvert: A Tool for Creating Metadata Based Molecular Networks and Their Applications in Large Microbial Datasets
Aaron J.C., Andersen, Johan V., Christiansen, Scott A., Jarmusch, Manca, Vertot 2024-07-08 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-q4dpr?rft_dat=source%3Ddrss
下記の文章は論文アブストラクトをもとに Retrieval-Augmented Language Modeling (RALM) により生成された文章であり、正確性は保証しません。
Question 8: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
与えられた文脈に基づいて、最新論文の内容を背景、新規性、方法などに分けて説明します。
背景:
多価不飽和脂肪酸（PUFAs）は、多様な生物学的機能を持つ基本的かつ必須な脂質クラスです。リピドーム解析によって、構造的な変異と生物学的機能を持つPUFAsを含む多くの脂質種が同定されていますが、その構造と機能の関係はまだほとんど解明されていません。この文脈において、多様なPUFAsを効率的に合成することへの要求が長らく存在しています。しかし、ペプチドや核酸のように、固相合成を通じて多様な分子がアクセス可能な場合とは異なり、PUFAsに対する実用的な合成方法は存在していませんでした。
新規性:
本論文では、固相合成による幅広いPUFAsへのアクセスを可能にする効率的かつ迅速な方法を報告しています。この方法は、さまざまなPUFAsおよび類似体を迅速かつ容易に合成することを可能にします。さらに、PUFAライブラリーから、体内での高い抗炎症作用を持つ人工脂肪酸「Antiefin」を発見しました。
方法:
論文で報告されているのは、固相合成をフルに利用した方法です。これにより、異なるPUFAsを迅速かつ容易に合成することができます。具体的な合成ステップや条件については文脈からは明らかではありませんが、固相合成技術を応用しており、これによって複雑なPUFAsもアクセスしやすくなっています。
まとめると、この論文はPUFAsの新しい合成経路を提供しており、リピド科学への貢献が期待されます。また、新しい人工脂肪酸「Antiefin」の発見により、生物学的な応用の可能性も広がっています。
Efficient and expedited access to polyunsaturated fatty acids and biofunctional analogs by full solid-phase synthesis
Shinsuke, Sando, Yutaro, Saito, Mayuko, Akita, Azusa, Saika, Yusuke, Sano, Masashi, Hotta, Jumpei, Morimoto, Akiharu, Uwamizu, Junken, Aoki, Takahiro, Nagatake, Jun, Kunisawa 2024-07-08 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-p2tcc?rft_dat=source%3Ddrss
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Question 9: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景:
本研究では、HDAC（ヒストンデアセチラーゼ）阻害剤としての新しいペプトイドベースの化合物が合成されました。HDACは、がん細胞の成長や生存に関わる重要な酵素であり、HDAC阻害剤（HDACi）はがん治療薬として注目されています。特に、プラチナ系薬剤であるシスプラチンに耐性を持つがん細胞株に対して、化学療法の抵抗性を逆転させる可能性があるHDACiの開発は、臨床的に重要です。
新規性:
研究の新規性は、ヒドラジド基を亜鉛結合グループとして持つペプトイドベースのHDACiの新しいセットが合成された点にあります。これらの化合物は、特にクラスI HDAC（HDAC1-3）に対して選択性を持ち、低ナノモルのIC50値を示しました。中でもプロピルまたはブチル置換体（化合物5および6）は、HDAC3に対する顕著な選択性を示す最も有力な阻害剤として浮上しました。また、化合物5と6は、シスプラチン耐性がん細胞株に対する抗増殖活性において、既存のHDACiであるエンチノスタットよりも優れた効果を示しました。
方法:
合成された化合物は、生化学的なHDAC阻害試験およびシスプラチン耐性がん細胞株を含む多様ながん細胞株に対する抗増殖活性評価で検討されました。化合物5と6は、シスプラチン耐性の卵巣がん細胞株A2780と頭頸部がん細胞株Cal27において、化学抵抗性を逆転させる能力があることが明らかにされました。これらの化合物はシスプラチンとの併用において強い相乗効果を示し（組み合わせ指数<0.2）、エンチノスタットよりも優れた効果を発揮しました。さらに、DNA損傷、p21、プロアポトーシス因子BIMの発現の増加を介して、カスパーゼ依存性のアポトーシスと細胞死を誘導しました。
以上の結果から、化合物5と6は、シスプラチン耐性がん細胞株における化学抵抗性を逆転させる可能性を持つ、新しいHDACiの開発における有望なリード構造として提案されています。
Hydrazide-based class I HDAC inhibitors with HDAC3 preference completely reverse chemoresistance in a synergistic manner in platinum-resistant solid cancer cells
Finn Kristian, Hansen, Fabian B., Kraft, Lukas, Biermann, Alexandra, Hamacher, Matthias U., Kassack, Linda, Schäker-Hübner, Maria, Hanl 2024-07-05 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-txxrk?rft_dat=source%3Ddrss
下記の文章は論文アブストラクトをもとに Retrieval-Augmented Language Modeling (RALM) により生成された文章であり、正確性は保証しません。
Question 10: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景:
有機化学や医薬品化学において、単一原子や結合の微妙な変更を導入する方法（「骨格編集」）は非常に望ましい技術です。これは、有機分子の構造や生物活性を微調整するための潜在的な可能性を持つためです。現代の骨格編集の方法は、既存の官能基の変更に大きく依存していますが、広範囲に存在するが反応しないアリファティックC(sp3)−H部位でこれらの変換を行う機会は現在ほとんどありません。
新規性:
本研究では、複雑な分子のアリファティックC−H部位で高い位置選択性を持つリング拡張を可能にする化学酵素的戦略を報告しています。シトクロムP450によるC−H酸化を化学酸化と組み合わせ、その後のバイヤー・ビリガー転位またはケトンのホモロゲーションにより、炭素骨格のアリファティック領域にラクトンまたはカルボニルメチレン部分を挿入することによって、構造的にも機能的にも多様な天然物のパネルが編集されました。
方法:
この戦略は、異なる位置選択性を持つエンジニアリングされたP450触媒を使用しています。これにより、単一の親分子から異なるリング拡張製品のセットを容易に得ることができます。これは、骨格編集スキャンやライブラリ生成のためのこのアプローチの可能性を強調しています。アリファティックC−H部位を調整可能な位置選択性で標的とすることを可能にするこの戦略は、純粋に化学的手段では得ることが困難な天然物や他の生物活性分子の骨格編集された誘導体に迅速にアクセスするための強力なツールを提供します。また、このアプローチにより、複雑な分子の合成のための非伝統的なレトロ合成切断を可能にすることができます。
Chemoenzymatic Skeletal Editing: P450-Controlled Site-Selective Ring Expansion of Natural Product Scaffolds at Aliphatic C—H Sites
Rudi, Fasan, John , Bennett, Andrew, Bortz 2024-07-05 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-9shgl?rft_dat=source%3Ddrss
下記の文章は論文アブストラクトをもとに Retrieval-Augmented Language Modeling (RALM) により生成された文章であり、正確性は保証しません。
Question 11: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景:
薬物動態・薬力学（PK/PD）モデリングは、製剤開発プロセス全体での臨床薬理学的調査の計画と実行において不可欠なツールとして認識されています。PK/PDモデリングの使用は、用量推奨と治療薬モニタリングの最適化において増加傾向にあり、PK/PDモデルに基づく用量の個別化はパーソナライズドメディシンにおいて重要な役割を果たすと考えられています。近年、薬剤開発における高コストと低生産性が注目されており、臨床試験を生き残った革新的な医薬品の10％未満が市場に出る一方で、多くが前臨床研究で失敗しています。FDAは、前臨床および臨床データに基づき、薬剤の治療効果と安全性の評価においてモデルベースの薬剤開発を重要なツールとして定義しています。
新規性:
中枢神経系（CNS）疾患への効果的な薬剤送達は難しい課題であり、PK/PDモデリングの効果的な使用は、臨床試験データと定量化された曝露を統合し、異なる研究結果の差異に対する説得力のある説明を提供することができます。CNS治療と薬剤開発を改善するためには、異なる種間および状態間の詳細を理解し、疾患状態間の標的部位薬物動態と関連するCNS効果を可能にすることが求められています。
方法:
本レビューは、薬剤開発の現状におけるPK/PDモデリングの可能性に特に焦点を当て、CNSベースの標的配送におけるその潜在力をカバーしています。加えて、この分野に関連する課題も取り上げられています。これには、異なる種間および疾患状態間の変動を理解するための詳細なデータの収集、CNS効果と標的部位での薬物動態の関連性の解明、臨床試験データとの統合などが含まれます。これらの課題に対処することにより、より効果的なCNS疾患治療薬の開発につながることが期待されています。
Pharmacokinetics-Pharmacodynamics (PK-PD) Modeling: A translational path to brain-targeted drug delivery
Ashok, Aspatwar, Ratul, Bhowmik, Ranajit , Nath, Bhabani Sankar , Satapathy, Puja , Saha, Rajesh , Ghosh, Seppo , Parkkila 2024-07-05 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-wvkr6?rft_dat=source%3Ddrss
下記の文章は論文アブストラクトをもとに Retrieval-Augmented Language Modeling (RALM) により生成された文章であり、正確性は保証しません。
Question 12: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景:
リシンアシル化は、タンパク質の機能的多様性を大幅に拡張する普遍的かつ構造的に多様な翻訳後修飾です。リシン残基の標的アシル化は、タンパク質機能にバイオミメティックな制御を行う戦略的アプローチとして注目されています。しかし、細胞内での標的リシンアシル化を行う既存の戦略は、遺伝的介入、内因性アシル化機構のリクルート、または非特異的アシル化剤に依存しており、特定のアシル化の全体的な量を定量する方法が不足しています。
新規性:
我々は、活性ベースアシロームプロファイリング（ABAP）と呼ばれるケモプロテオミクス戦略を開発しました。これは、精巧なN-(シアノメチル)-N-(フェニルスルホニル)アミドとリシン中心のプローブを利用して、細胞内での翻訳後リシンアシル化の部位特異的誘導とプロテオームワイドなマッピングを行います。このフレームワークを活用することで、様々な人工的アシル化を定量し、多くの内因性リシンアシル化を再発見しました。
方法:
研究では、ターゲットリシンの部位特異的アセチル化を検証し、様々な構造と機能を持つタンパク質におけるN-(シアノメチル)-N-(フェニルスルホニル)アミドの構造活性関係を確立しました。また、インターフェロン刺激による抗ウイルスRNA結合タンパク質内の保存されたリシンにアセチル化を行うパラログ選択的な化学プローブを特定し、新たなプロテオフォームを生成しました。このプロテオフォームはRNAとの相互作用が阻害されます。さらに、レチノイド代謝における鍵酵素の標的アセチル化が、タンパク質構造の立体的変化を引き起こし、機能増強表現型をもたらし、薬剤の効力を低下させることを示しました。
これらの発見は、遺伝的介入、内因性アシル化機構、細胞内アシルプールに依存せず、既存のリガンドを持つタンパク質に限定されることなく、生物学的に関連する翻訳後リシンアシル化を全体的に誘導し定量することができる我々の戦略の汎用性を強調しています。このアプローチは、翻訳後リシンアシル化によって調整される生物学的プロセスを探るための化学的およびプロテオミクスのツールボックスを拡張するだけでなく、実現可能な治療法としての基盤を築くものです。
Precision Chemistry and Activity-Based Proteomics for Posttranslational Control of Protein Function
Mikail E., Abbasov, Elizabeth M., Ryan, Michael A., Norinskiy, Amy K., Bracken, Emma E., Lueders, Xueer, Chen, Qin, Fu, Elizabeth T., Anderson, Sheng, Zhang 2024-07-05 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-2qjsl?rft_dat=source%3Ddrss
下記の文章は論文アブストラクトをもとに Retrieval-Augmented Language Modeling (RALM) により生成された文章であり、正確性は保証しません。
Question 13: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景:
結核（TB）は、マイコバクテリウム・チューベルクロシス（Mtb）という細菌によって引き起こされる疾患であり、活発な病原性によって高い死亡率を持つことで世界的に知られています。Mtbは組織内で炎症反応を引き起こし、細胞の壊死や臓器不全をもたらすことがあります。Mtbによる器官および組織特異的な感染に基づき、TBは肺結核（PTB）と外肺結核（EPTB）の2つのカテゴリーに分類されます。EPTBは脳、肝臓、リンパ節など様々な臓器に感染する能力があることが知られています。
新規性:
この研究では、PTBからEPTBへの進行過程で豊富な生物学的経路と遺伝子を分析し、さらにEPTBの様々なカテゴリー間で共有される生物学的な関連性を詳細に分析するために、One Healthモデルを提示しています。このモデルは、EPTBの病型に対応する類似遺伝子と生物学的経路を分析するために、一連の計算クラスタリング手法を利用します。また、疾患の症状を治療するための治療メカニズムに寄与する様々な化学物質と遺伝子の生物学的相互作用を視覚化するための知識グラフの開発も行っています。
方法:
最終的に、Read Across QSAR（RASAR）モデルを提示しています。このモデルは、機械学習アプローチを用いて、新規化学候補物質の治療的性質を、その形態記述子を評価することによって予測します。これにより、EPTBの病理発生に関連する複雑な生物学的データを分析し、PTBとの重要性を確立し、TBの発展に特に対応する潜在的な生物学的経路、遺伝子、化学物質を選び出すために、一連のエンドツーエンドの計算戦略を展開しています。
A data and knowledge-driven integrated modeling approach to organ-specific Tuberculosis subtype discovery: A one health paradigm
Ashok, Aspatwar, Rajarshi , Ray, Ratul , Bhowmik, Sagar Singh , Shyamal, Ajay, Manaithiya, Fabrizio , Carta, Claudiu, Supuran, Seppo, Parkkila 2024-07-05 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-m2n0q?rft_dat=source%3Ddrss
下記の文章は論文アブストラクトをもとに Retrieval-Augmented Language Modeling (RALM) により生成された文章であり、正確性は保証しません。
Question 14: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
この論文は、オキシリピンの定量分析とキラル（鏡像異性体）分離を組み合わせた初の二次元液体クロマトグラフィー（2D-LC）法について述べています。
背景：
オキシリピンは、生体内で発生する脂肪酸の酸化代謝産物であり、多くの生物学的プロセスにおいて重要な役割を果たしています。これらの化合物の定量分析は、生体内での役割や病態メカニズムの解明に不可欠です。しかし、これまでの分析方法では、オキシリピンのエナンチオマー（鏡像異性体）を区別することが困難でした。
新規性：
本研究で開発された2D-LC法は、オキシリピンの定量分析とキラル分離を組み合わせることで、エナンチオマーを区別することが可能になりました。これにより、生体サンプル中のオキシリピンの濃度だけでなく、エナンチオマー比も正確に測定することができます。
方法：
まず、31.5分間の逆相（RP）1次元（1D）分離によってオキシリピンのピークを収集し、多重ハートカット（MHC）を使用して、それらを2µm未満の粒子を持つ短いキラルカラムに移します。次に、完全な勾配を用いた2次元（2D）分離により、45対のエナンチオマーであるヒドロキシ脂肪酸とビシナルジヒドロキシ脂肪酸を1.80分以内に分離し、ピークの半値幅は2.5秒未満になります。1Dピーク全体のハートカットにより、負イオンモードでの電気噴霧イオン化（ESI）を用いたタンデム質量分析（MS/MS）検出において高感度が得られ、カラム上での定量下限は1pg以下になります。さらに、低濃度または一方のイソマーの高いエナンチオマー過剰の状況でも、オキシリピンのエナンチオマー分率を正確に（±5%）決定することができます。
この方法は、細胞培養におけるヒドロキシ脂肪酸の分析に応用され、(アセチル化された)シクロオキシゲナーゼ-2およびラジカル媒介の自動酸化による形成を区別することができました。また、RP-LCでは共存する4つのステレオイソマーを持つ5,15-DiHETE、5,15-DiHEPE、7,17-DiHDHAの分析では、人間のM2型マクロファージでは(S,S)-エナンチオマーが主に存在し、酵素的形成を示唆しています。これらのジヒドロキシ脂肪酸は健康な被験者の血漿では検出されませんが、不適切に保存された場合には自動酸化によって迅速に形成され、4つのステレオイソマーが生成されます。
したがって、非キラル-キラルMHC-2D-LC-ESI(-)-MS/MS法は、ターゲットとしたオキシリピン分析を改善し、これまでにない選択性を提供し、これらの脂質メディエーターの形成経路を理解することを可能にします。
Deducing formation routes of oxylipins by quantitative multiple heart-cutting achiral-chiral 2D-LC-MS
Nils Helge, Schebb, Nadja, Kampschulte, Rebecca, Kirchhoff, Ariane, Loewen 2024-07-05 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-tgv9t-v2?rft_dat=source%3Ddrss
下記の文章は論文アブストラクトをもとに Retrieval-Augmented Language Modeling (RALM) により生成された文章であり、正確性は保証しません。
Question 15: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景:
近年、医薬品の品質管理においては、成分の定量が重要な問題となっています。特に、副腎皮質ホルモンの一種であるベタメタゾン17-バレラートを含む製剤の品質評価は、その治療効果に直結するため、正確かつ簡便な分析方法の開発が求められています。
新規性:
本研究では、ベタメタゾン17-バレラートを含む製剤を定量するための新しい分光光度法が開発されました。従来の方法に比べて、より簡単で正確な測定が可能となることが期待されます。この方法は、エタノールを使用してクリームを溶解し、240nmの波長で分光光度計を用いて分析するというものです。
方法:
具体的な分析方法は、絶対エタノールにクリームを溶解させることから始まります。その後、溶液を分光光度計で240nmの波長で測定し、ベタメタゾン17-バレラートの濃度をアッセイします。この方法により、クリーム中のベタメタゾン17-バレラートの含有量を101.6 ± 0.0037 % w/wと定量することができました。
また、この分析方法の妥当性評価では、0.006mg/mlから0.0014mg/mlの濃度範囲において、線形性が確認されており（R2=0.9995）、精度と再現性が高いことが示されています。
この新しい分析方法は、Tripharm社の薬剤製剤の分析に既に成功裏に応用されており、その有効性が実証されています。この方法は、医薬品製造業界における品質管理のための強力なツールとなることが期待されています。
Development of Spectrophotometric Method for the Quantitative Determination of Betamethasone 17-Valerate in Creams
Motiki Francis, Beleme, Lebohang, Moetseloa, Letuka, Sello 2024-07-04 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-tnstx-v2?rft_dat=source%3Ddrss
下記の文章は論文アブストラクトをもとに Retrieval-Augmented Language Modeling (RALM) により生成された文章であり、正確性は保証しません。
Question 16: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景：
安定同位体ラベリングは、代謝産物の生合成起源を決定するため、また興味のある前駆体を取り込む天然産物を発見するための強力なツールです。商業的にも合成的にも入手可能でない同位体置換前駆体については、逆安定同位体ラベリング（InverSIL）が有用な代替手段となります。InverSILでは、生物を同位体置換培地で育成し、その後、自然な同位体存在比を持つ前駆体を給餌します。これらの前駆体は質量分析によって追跡され、前駆体の入手問題を回避します。しかし、メタボロミクスデータ内で前駆体の取り込みを特定する自動化された方法は存在せず、取り込まれた代謝産物の質量対電荷比の予想される変化を指定しなければなりません。これは、新しい生化学を使用して興味のある前駆体の一部を取り込む未知の天然産物を特定したり、複数の前駆体の異なる代謝産物への同時取り込みを迅速に特定することを困難にしています。
新規性：
この問題に対処するために、我々は未標的メタボロミクスデータにおける逆安定同位体ラベリングの自動識別のための新しい堅牢なワークフローを開発しました。この方法を使用して、パラアミノ安息香酸とL-メチオニンの異なる部分を取り込む代謝産物を同一サンプル内で特定し、その過程でメチロトロフィックバクテリアによって生産されるC1転移補酵素である脱リン酸化テトラヒドロメタノプテリンのプテリン部分のC-7およびC-9メチル基の生合成起源を発見することができました。
方法：
開発されたワークフローは、メタボロミクスデータにおいて、事前に代謝産物の質量対電荷比の変化を指定することなく、逆安定同位体ラベリングによる前駆体の取り込みを自動的に識別することを可能にします。このワークフローは、質量分析データを解析し、取り込まれた前駆体の同位体パターンを検出することによって機能します。これにより、天然産物や代謝研究におけるInverSILアプローチの使用を合理化することができるようになります。
Detection of inverse stable isotopic labeling in untargeted metabolomic data
Aaron, Puri, Tashi, Liebergesell, Ethan, Murdock 2024-07-04 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-g1ls6-v2?rft_dat=source%3Ddrss
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Question 17: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景:
生きている細胞内で特定のmRNA分子を検出し、局在化するために、フルオロジェニックハイブリダイゼーションプローブが使用されます。しかし、現在利用可能なオリゴヌクレオチドプローブの蛍光特性では、中程度のレベルで発現しているmRNAターゲットの検出は難しく、低コピー数での検出はさらに困難です。
新規性:
本研究では、RNAハイブリダイゼーションプローブ（RNA FITプローブ）の開発を報告しています。これらのプローブは、蛍光シグナルの明るさを増強するために光収穫原理を使用しています。プローブは、キノリンブルー（QB）やチアゾールオレンジ（TO）などの蛍光ベースサロゲートを含み、これらは単一鎖状態では弱く蛍光します。この状態では、QB/TOヌクレオチドは補助染料の蛍光を消光します。ターゲット認識時に、QB/TOは隣接する塩基対とスタックし、蛍光量子収率が増強されます。
方法:
補助染料は、QB/TOヌクレオチドに対してわずかに5-20nmのブルーシフトをしており、両方の染料グループを同時に効率的に励起し、エネルギー転移を可能にします。これにより、非常に明るいFITプローブが得られます。この特徴は、細胞リザートを薄めずにRNAターゲットの検出を可能にし、フローサイトメトリーを使用して生きたT細胞内のT細胞受容体（TCR）mRNAの検出を可能にしました。T細胞クローンがTCR mRNAの発現に基づいて単一の光収穫FITプローブを使用して区別できることを示しています。
Light-Harvesting FIT Probes for mRNA Detection in Live T Cells
Oliver, Seitz, Amal, Homer, Andrea, Knoll, Uschi, Gruber 2024-07-04 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-8qpw8?rft_dat=source%3Ddrss
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Question 18: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景:
結核は世界的な健康問題であり、その原因菌であるマイコバクテリウム・チューベルクロシス（Mtb）には、人間の宿主環境への適応に重要な役割を果たすTetRファミリー抑制因子（TFRs）が存在します。本研究は、特に注目されるMtbの抑制因子であるMce3Rに焦点を当てています。Mce3Rは、通常とは異なる二重のTFRモチーフを持つ構造をしています。Mce3Rによって調節される遺伝子は、コレステロール代謝に関与する酵素や、宿主内でのMtbの生存と持続に重要な反応性酸素種に対する抵抗性、脂質輸送活動、および6-アザステロイド誘導体の細胞活動をコードしています。
新規性:
この研究では、Mce3RがDNAオペレーターに結合している構造を明らかにし、これまで報告されていなかった独特の非対称アセンブリを解明しました。MEMEモチーフ分析を用いて、mce3Rの直列遺伝子の間の非回文領域が保存されていることを特定し、候補となるDNA結合モチーフを得ました。
方法:
電気泳動シフトアッセイ（EMSA）を使用して、予測されたモチーフを含む123 bpの配列にMce3Rが結合することを確認しました。スクランブルされたDNAや、yrbE3A（mce3）オペロンの上流領域からの配列を持つ様々な長さのDNAオリゴヌクレオチドを使用して、オペレーター領域が53 bpによって分離された各25 bpの非対称配列で構成される2つのMce3R結合サイトから成ることを明らかにしました。Mce3Rは下流のサイトにより高い親和性を持ち、解離定数（Kd）は2.4 ± 0.7 nMでした。123 bpの配列に結合したMce3Rのクライオ電子顕微鏡（cryo-EM）構造は、2.51 Åの解像度に精製されました。各Mce3Rモノマーは、非対称なTFR様構造に畳まれた21のαヘリックス（α1-α21）から成り立っており、核となる非対称な四ヘリックス束を持っています。この複合体には2つの非同一のHTHモチーフと単一のリガンド結合ドメインがあります。各TFRの2つの非同一のHTHは、高親和性の非回文オペレーターモチーフ内で結合し、Arg53とLys262がメジャーグルーブに挿入されます。Arg53をアラニンに変異させるサイト特異的突然変異はDNA結合を消失させ、得られたMce3R/DNA構造を検証しました。811,645個の粒子のうち63％が、2本の二重鎖オリゴヌクレオチドに結合したMce3Rホモダイマーでした。Mce3Rホモダイマーは主にα15を介して形成され、各モノマーはDNA二重鎖オリゴヌクレオチドの同一サイトに結合します。
Mycobacterium tuberculosis Mce3R TetR-like Repressor Forms an Asymmetric Four-Helix Bundle and Binds a Non-Palindrome Sequence
Navanjalee T., Panagoda, Gábor , Balázsi, Nicole S., Sampson 2024-07-04 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-rk8q2?rft_dat=source%3Ddrss
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Question 19: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景:
生命の構成要素となる前生物質の合成は実験的によく支持されていますが、一般的な生物学的RNA配列や構造を選択的に生成する化学過程は知られていません。機能情報を持つRNAオリゴマーは、ダーウィンの進化の結果として、ランダムな配列の大きなプールから出現したと一般に考えられています。
新規性:
本研究では、深層シーケンシングを用いて、ランダム化されたRNAオーバーハングが、ループ閉鎖リゲーションとスプリント指向リゲーションという二つの競合する前生物質経路を介してリゲートされた製品に分配されるプロセスをプロファイリングしました。これは、特定のRNA配列や構造が前生物質の化学過程によってどのように選択されるかを理解するための新しいアプローチです。
方法:
実験では、ループ閉鎖リゲーションがUNNG、CNNG、GNNA（NはA、C、G、またはUを表す）のループ配列を含むヘアピン構造を好んで生成することを示す包括的な配列反応性プロファイルを作成しました。これらのループ配列は、最も一般的な生物学的テトラループと大きく重なっています。一方、スプリント指向リゲーションの製品はCGリッチなオーバーハングを好む傾向があります。
研究の結果、これらの配列規則を利用して、短いRNAから機能的なリボザイムをテンプレートフリーで高効率に組み立てることに成功しました。これは、一歩の前生物質化学過程が生物学において一般的な初等RNA構造を選択的に作り出すことができたことを支持する結果です。ループ閉鎖リゲーションと生物学的テトラループの配列選択性を共有することは、対にならないRNA配列内の根底にある化学的相互作用が、機能的RNAの原始的な組み立てと現存する生物学の進化的結果の両方を支配していたことを示唆しています。
Selective Nonenzymatic Formation of Biologically Common RNA Hairpins
Long-Fei, Wu, Junting , Zhang, Robert, Cornwell-Arquitt, David, Hendrix, Aleksandar, Radakovic, Jack, Szostak 2024-07-03 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-v4hsz?rft_dat=source%3Ddrss
下記の文章は論文アブストラクトをもとに Retrieval-Augmented Language Modeling (RALM) により生成された文章であり、正確性は保証しません。
Question 20: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景:
合成有機化学において、活性化されていないC(sp3)–H結合の選択的官能化は、依然として困難な課題の一つです。このような化学反応を穏やかな反応条件下で行うために、バイオカタリシス（生物触媒を使用する化学反応）が魅力的な戦略として提案されています。
新規性:
本研究では、K5Hという新たに発見された酵素が、フリーのL-リジンを一歩の変換でエナンチオピュアな(2S, 5R)-5-ヒドロキシリジン（5-Hyl）へと変換することを報告しています。この酵素は、リジンの側鎖にβ-アミノアルコールのモチーフを導入することができます。キラルなβ-アミノアルコールは、天然物、医薬品、配位子、その他の複雑な分子に見られる多用途の合成モチーフであるため、この非天然アミノ酸を、リジンの代わりに複数の医薬品関連ペプチドに一つの鍋で連続して組み込むことができることを示しています。これは、体外転写/翻訳を使用したタンデム一鍋バイオカタリシスカスケードを通じて行われます。
方法:
研究では、リジンのε-アミンに隣接する単一のヒドロキシル基の導入が、異種環化、様々なペイロードへの結合、分岐ペプチドの形成など、下流のバイオオーソゴナル化学（生体分子間で特異的に反応する化学反応）のための選択的な取っ手として機能することを示しています。
総合すると、K5Hの発見と特性評価は、活性化されていないC(sp3)–H結合のバイオカタリシス変換を通じて、多様な生物活性ペプチドの構造と特性を調節するための遺伝子組み込み型のモジュラープラットフォームを提供しています。
Discovery and Application of a Lysine 5-Hydroxylase for
Bioorthogonal Chemistry
Elizabeth, Stone, Michelle, Chang, Andrew, Whitten, Nicole, Angelisanti, Elijah, Kissman, Douglas, Millar, Adriana, Vargas-Figueroa 2024-07-03 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-xj5bw?rft_dat=source%3Ddrss
下記の文章は論文アブストラクトをもとに Retrieval-Augmented Language Modeling (RALM) により生成された文章であり、正確性は保証しません。
Question 21: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
この最新論文は、医薬品に広く使用されている化学物質であるベンザルコニウムクロライド（BAC）に関連する環境および安全性の懸念について概観しています。
背景としては、BACはその抗菌性から多くの医薬品に保存料として使用されており、その他にもさまざまな応用があります。しかし、BACの使用に伴う負の影響には、毒性や環境への考慮が必要です。BACには人に対するアレルギー反応を引き起こす可能性があり、これは初回使用時に特に注意が必要です。
新規性に関しては、この論文ではBACの産業的な処理方法、薬剤への保存料としての役割、使用によるネガティブな結果について探求しています。さらに、異なる製剤で使用されるBACの濃度の範囲と、安全目的での管理方法についても論じています。
方法としては、BACの代替品を使用することで潜在的な副作用を軽減するためのイニシアティブに焦点を当てています。これにより、BACの使用に関連する環境および安全性の問題に対処しようとする試みが紹介されています。
詳細な説明として、論文はBACの毒性について科学的なデータを基に分析し、環境への影響を考慮した上で、どのようにしてBACが処理され、製品に組み込まれているのかを明らかにしています。また、患者の安全を確保するために、どのような濃度が安全とされているか、どのような管理が行われているかについても詳述しています。そして、BACの使用による潜在的なリスクを最小限に抑えるための代替品の開発や採用に関する最新の取り組みが紹介されています。
A Short Overview of Benzalkonium Chloride in Pharmaceutical Sector: Safety, Environmental Impact and Alternatives
Hayder, Issa, Batool, Wali, Niga, Othman, Sara, Rashid, Sima, Hamid 2024-07-03 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-zfj3p-v2?rft_dat=source%3Ddrss
下記の文章は論文アブストラクトをもとに Retrieval-Augmented Language Modeling (RALM) により生成された文章であり、正確性は保証しません。
Question 22: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景：
合成生物学や有機合成において、酵素はますます重要な役割を果たしています。多様な基質に対するプロミスキュアス（多能性）活性を持つ酵素は、多くの応用に利益をもたらす可能性があります。この文脈では、特定の基質に特化するのではなく、幅広い基質に対して活性を示す「汎用性」を持つ酵素を開発することの重要性が指摘されています。
新規性：
本研究では、酵素を意図的に汎用性に導くための手法として、複数世代にわたる指向性進化を用いた基質多重スクリーニング（SUMS）を紹介しています。これは、従来のアプローチと比較して、特に挑戦的な文脈（ケトン電子受容体との炭素-炭素結合形成反応を行うデカルボキシラティブ・アルドラーゼUstDのエンジニアリング）でのプロミスキュアス誘導進化の利点を示しています。
方法：
研究者たちは、活性部位の外側に位置する変異が触媒機能に影響を与えることを発見しました。これらの変異は、全体的な活性が低い場合でも、プロミスキュアス性の変化によってすぐに明らかになりました。活性部位と連携するこれらの遠位残基を飽和突然変異法で再ターゲティングすることにより、広範囲に活性化する変異を容易に同定することができました。活性部位の変異体を分析する際、SUMSは、限定的な有用性しか持たない専門家酵素と、多様な基質に対して補完的な活性を持つ汎用家酵素の両方を同定しました。
結果として、これらの新しいUstD酵素は、第三級アルコール側鎖を持つ非典型的なアミノ酸の収束合成を触媒しました。この手法は実装が容易であり、望ましい新しい機能を触媒する酵素の迅速かつ効果的な進化を可能にします。
Promiscuity guided evolution of a decarboxylative aldolase for synthesis of chiral tertiary alcohols
Andrew, Buller, Meghan, Campbell, Amanda, Ohler, Matthew, McGill 2024-07-03 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-dmq5l?rft_dat=source%3Ddrss
下記の文章は論文アブストラクトをもとに Retrieval-Augmented Language Modeling (RALM) により生成された文章であり、正確性は保証しません。
Question 23: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景:
ヒトのアポリポタンパク質E（APOE）は、脂質代謝、免疫応答、神経変性など、様々な生物学的過程に関与する重要な脂質輸送グリコタンパク質です。APOEのレベルが高いと、いくつかのがんの予後が悪化したり、アルツハイマー病（AD）のリスクが高まることが関連しています。したがって、APOE発現の調節は、がんとADの両方に対する有望な治療戦略を提示します。
新規性:
この研究では、ApoE遺伝子プロモーター内に新たに発見されたG-四重鎖（G4）構造に焦点を当てています。G4構造は医薬化学において遺伝子発現の調節因子としての中心的な役割を果たします。バイオインフォマティクス解析により、ApoEプロモーターには21の潜在的なG4形成配列が存在することが特定され、転写開始点に近いpApoEが最も高いGスコアを示しました。
方法:
生物物理学的研究により、pApoEが生理条件下で安定した平行型G4構造を形成することが確認されました。この確認は円偏光二色性、NMR分光法、UVメルティング、定量的PCRストップアッセイによってサポートされました。さらに、G4安定化リガンド（HPHAM、Braco19、PDS）を使用することで、pApoE-G4の熱安定性を増加させることができることが示されました。一方で、G4形成を妨げるために合成されたペプチド核酸コンジュゲートは、pApoE配列と効果的にハイブリダイズし、G4構造のアンフォールド（解体）の可能性を確認しました。
全体として、私たちの研究結果は、APOE発現を調節するためのApoE-G4を標的とした将来的な治療アプローチの基盤を提供し、がんおよびAD治療における潜在的な進歩を提供します。
A novel G-Quadruplex structure within Apolipoprotein E promoter: a new promising target in cancer and dementia fight?
Valentina, Pirota, Angela, Dello Stritto, Lisa Rita, Magnaghi, Raffaela, Biesuz, Filippo, Doria, Mariella, Mella, Mauro, Freccero, Emmanuele, Crespan 2024-07-03 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-9rgf6?rft_dat=source%3Ddrss
下記の文章は論文アブストラクトをもとに Retrieval-Augmented Language Modeling (RALM) により生成された文章であり、正確性は保証しません。
Question 24: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景：
がん治療において、T細胞を腫瘍細胞に誘導することは有効なアプローチであり、T細胞依存性の二重特異性抗体（TDBA）は、強力な免疫療法エージェントとして登場しています。これらの抗体は、同時に腫瘍細胞上の抗原とT細胞上の抗原を標的とすることで、T細胞を活性化し腫瘍細胞を殺す能力を持っています。
新規性：
本研究では、腫瘍細胞上のHER2受容体に対する二価性と、T細胞上のCD3受容体に対する一価性を持つ、新しいクラスの2:1構造のT細胞依存性二重特異性抗体を生成するプラットフォームを報告しています。これは、従来のTDBAとは異なり、CD3に対する一価性を持つことで、サイトカイン放出症候群という一般的な副作用のリスクを低減する可能性があります。
方法：
この新しいTDBAは、治療に承認されている抗体トラスツズマブに遺伝子組み換えされたチロシン残基にIEDDA（逆電子需要Diels-Alder）クリック反応を用いてTCOハンドルを一つ組み込むことから始まります。その後、テトラジン機能化されたCD3結合FabとのTCO-テトラジンクリックにより、2:1のHER2×CD3 TDBAが生成されます。このTDBAはピコモル濃度で腫瘍細胞を殺す能力を示しています。この半合成アプローチにより、数ステップの化学酵素的および合成的手法で高いポテンシャルを持つTDBA構造体を生成することができます。
以上のように、本論文では、がん細胞に対する新しいタイプのTDBAの開発について報告しており、その新規性としては、CD3受容体に対する一価性を持つことによる副作用リスクの低減、および、その生成方法において半合成アプローチを用いることが挙げられます。これにより、効率的かつ効果的ながん治療法の開発が期待されます。
A Modular Semi-Synthetic Approach to Generate T cell-Dependent Bispecific Constructs from Recombinant IgG1 Antibodies
Bauke, Albada, Irene, Shajan, Lea, Rochet, Shannon, Tracey, Rania, Benazza, Bianka, Jackowska, Oscar, Hernandez-Alba, Sarah, Cianferani, Christopher, Scott, Floris, van Delft, Vijay, Chudasama 2024-07-03 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-5hv9x?rft_dat=source%3Ddrss
下記の文章は論文アブストラクトをもとに Retrieval-Augmented Language Modeling (RALM) により生成された文章であり、正確性は保証しません。
Question 25: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景:
体内の血管とリンパ管は分子や細胞の輸送、組織の修復、病理生理において中心的な役割を果たしています。これまでに、in vitroで微細な血管やリンパ管を工学的に作成するために様々なアプローチが試みられてきましたが、これらのアプローチは専門的な機器や施設、研究訓練を必要とし、多くの生物医学研究室では実施が困難でした。
新規性:
本論文では、手頃な価格でアクセスしやすく、多用途性に富んだ迅速プロトタイピング技術である「xurography（ゾログラフィー）」を紹介しています。これを用いて、ベンチトップのゾログラファー、またはカッティングプロッターを使用し、直径約260μmのエンドセリウムで覆われた微細血管を組み込んだ、ユーザー定義の3次元細胞外マトリックス（ECM）内に埋め込まれた、モジュラー型多層ポリジメチルシロキサン（PDMS）ベースの微生理システム（MPS）を製造しました。
方法:
この研究で開発したMPS（血管オンアチップ）の有効性は、血管透過性の変化をプロアンジオジェニックケモカインCXCL12によって定量化することで検証されました。さらに、製造過程の一部をわずかに調整することで、3種類の異なる血管-ECM配置を工学的に作成することが可能であることを示し、このアプローチの再構成可能な多用途性を実証しました。これらの配置のいくつかは、他のマイクロファブリケーション戦略では容易に達成できないものであり、例えば、同じ微細血管に沿った閉じた端の血管構造や空間的に異なるECMコンパートメントを含む配置があります。
したがって、この低コストで実装が容易な製造アプローチは、調整可能な血管アーキテクチャとECMコンポーネントを備えたMPSのより広範なアクセシビリティを促進し、反復設計に必要なターンアラウンド時間を短縮することが期待されます。
Rapid low-cost assembly of modular microvessel-on-a-chip with benchtop xurography
Jonathan W., Song, Marcos, Cortes-Medina, Shashwat S., Agarwal, Jacob C., Holter, Alex, Avendano, Joseph W., Tinapple, Joseph M., Barlage, Miles M., Menyhert, Lotanna M., Onua 2024-07-03 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-bvslm-v2?rft_dat=source%3Ddrss
下記の文章は論文アブストラクトをもとに Retrieval-Augmented Language Modeling (RALM) により生成された文章であり、正確性は保証しません。
Question 26: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景：
バチルス・スブチリス由来のトランスグルタミナーゼ（bTG）は、タンパク質の機能化に利用される酵素です。タンパク質の機能化は、タンパク質に特定の分子を結合させることで、その性質を変化させたり、新たな機能を付与する技術です。特に、タンパク質やペプチド、核酸などのバイオ分子に対するサイト特異的な修飾は、治療薬の開発やバイオセンサーの構築など、多岐にわたる応用が期待されています。
新規性：
本研究では、bTGによる牛血清アルブミン（BSA）の機能化能力を調べたところ、従来のグルタミン残基ではなく、アスパラギン残基に対する結合が観察されました。これは、bTGの選択性に関する新たな知見です。さらに、特定のアミノ酸配列（10アミノ酸長）がサイト特異的な結合に関与していることを、配列決定研究を通して同定しました。この配列を利用して、bTGと元々反応しないモノボディを合成し、様々な基質に対して高収率（>90%）での結合が達成されました。
方法：
合成されたモノボディは、タンパク質/アミン/酵素の比率を1/1/1.5として、様々な基質に対して結合させる実験が行われました。また、小干渉RNA（siRNA）のアミノリンカーに直接結合させることも成功し、siRNAの活性に影響を与えずに良好な収率での結合が達成されました。同定された配列は、VHH（一重鎖抗体フラグメント）やIgG（免疫グロブリンG）の骨格にも工学的に組み込まれ、小分子やsiRNAとの結合が成功しました。これにより、bTGがサイト特異的な酵素的バイオコンジュゲーションにおいて大きな可能性を持つことが確認されました。
以上の内容から、bTGを用いたサイト特異的なタンパク質修飾技術は、治療薬開発やバイオセンサーなどの分野での応用が期待されるとともに、タンパク質工学の分野においても重要な進展を示しています。
Identification of a novel transasparaginase activity of Bacillus Subtilis (bTG) for sequence-specific bioconjugation.
Marie, Flamme, Raphael, Göhring, Denise, Zamarbide, Corentin, Bon, Alexandra, Vissières, Anne, Basler, Daniela, Miranda, Rainer, Kneuer, Greg, Mann 2024-07-02 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-3nz28?rft_dat=source%3Ddrss
下記の文章は論文アブストラクトをもとに Retrieval-Augmented Language Modeling (RALM) により生成された文章であり、正確性は保証しません。
Question 27: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景:
ヒスタミンは、多様な哺乳類の機能にシグナルを送るために4種類の臓器依存的な類似の3D受容体（HR）に結合する生理活性分子です。過剰なヒスタミン濃度は、IgE依存性アレルギー、アナフィラキシーショック、炎症、血管拡張、神経伝達の変化、心臓の不整脈などの望ましくない効果を引き起こします。H1Rアンチヒスタミンは、長年にわたりヒスタミンの高濃度を減少させるために使用されてきました。しかし、一部のアンチヒスタミンは、HRのクロスバインディングのために、脳の眠気やカリウムチャネル依存性の心不整脈などのターゲット外の影響を引き起こしました。
新規性:
本研究では、共進化によって予測される抗ヒスタミン活性を持つ新しいH1Rドッキング分子を計算機上で探索しました。大規模な分子バンクをスクリーニングするのではなく、自然進化を模倣して、第二世代の抗ヒスタミン薬から親分子を出発点としました。H1Rヒスタミンの空洞に適合する何千もの子供分子が生成され、低毒性とサブナノモル親和性が予測されました。制限された共進化により、数百の適合した子供たちの特異性が高まり、HRとのクロスドッキングが約1000倍減少しました。
方法:
研究では、計算機を用いたアプローチで新しいH1Rアンチヒスタミン候補を探索しました。まず、既存の第二世代抗ヒスタミン薬の分子を親として選び、これらを出発点として使用しました。次に、自然の進化を模倣する手法を用いて、H1Rのヒスタミン結合部位に適合する何千もの新しい分子（子供分子）を生成しました。これらの分子は、低毒性と高い親和性（サブナノモルレベル）を持つと予測されました。さらに、共進化プロセスを通じてこれらの分子の特異性を高め、他のヒスタミン受容体とのクロスドッキングを大幅に減少させました。これにより、より安全で効果的な抗ヒスタミン薬の開発につながる可能性があります。
Extension of anti-H1R allergy space candidates by computational co-evolution
julio, coll 2024-07-02 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-qlg6v?rft_dat=source%3Ddrss
下記の文章は論文アブストラクトをもとに Retrieval-Augmented Language Modeling (RALM) により生成された文章であり、正確性は保証しません。
Question 28: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
文脈として与えられた最新論文の内容について、背景、新規性、方法などに分けて詳しく説明します。
背景：
分子接着剤（モレキュラーグルー）は、従来は薬剤が作用しにくいとされていたターゲットに対して効果を発揮する新しいタイプの薬剤です。しかし、特定のターゲットに対する分子接着剤の合理的な発見は大きな課題であり、これまで知られている分子接着剤の多くは偶然によって発見されています。
新規性：
この論文では、FKBP12とmTORというタンパク質間の相互作用を誘導する、完全に合成された最初の分子接着剤を提示しています。これは、FKBPに焦点を当てた、ターゲット非依存のリガンドライブラリーから発見されました。これにより、分子接着剤が平坦な表面をターゲットにすることが可能であること、そしてFKBP12が分子接着剤のための多用途なプレゼンター蛋白質として使えることを示しています。
方法：
論文では、1000を超える自社製FKBPリガンドを用いた生化学的スクリーニングを行いました。その結果、FKBP12とmTORのFRBドメインの二量体形成を誘導するリガンドが見つかりました。このヒット化合物は、天然物のラパマイシンと同様のFRBドメインの表面をターゲットにしていましたが、全く異なる相互作用パターンを持っていました。この三量体複合体の結晶構造が明らかにされ、構造に基づいた最適化により、効力が500倍向上しました。そして、最終的には細胞内でFKBP12-FRB複合体形成を開始する化合物が得られました。
以上の内容から、この研究は、ターゲットとされる平坦な表面に対する分子接着剤の発見において、焦点を絞ったスクリーニングが有効であることを示しており、分子接着剤の開発における新たなアプローチを提供しています。
Discovery of fully synthetic FKBP12-mTOR molecular glues
Felix, Hausch, Robin C.E., Deutscher, Christian, Meyners, Maximilian L., Repity, Wisely Oki, Sugiarto, Jürgen, Kolos, Tim, Heymann, Thomas M., Geiger, Stefan , Knapp, Frederik, Lermyte, Edvaldo , Maciel 2024-07-02 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2023-4vb0m-v2?rft_dat=source%3Ddrss
下記の文章は論文アブストラクトをもとに Retrieval-Augmented Language Modeling (RALM) により生成された文章であり、正確性は保証しません。
Question 29: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
与えられた文脈に基づいて、最新論文の内容を以下のように分けて詳細に説明します。
背景:
現在、ターゲットタンパク質との低濃度の小分子相互作用、特にサブフェムトモルレベルでの相互作用を繰り返し検出するためのプロトコルはほとんど存在しません。これは、特に高いポテンシーを持つ薬剤候補の研究において重要な課題です。タンパク質のオリゴマー状態の変化を利用してこれらの相互作用を研究することは、新しい薬剤の発見やリード最適化において重要な手法です。
新規性:
著者たちは、タンパク質のオリゴマー状態の変化を利用して、非常に低濃度のアナライトとターゲットタンパク質との相互作用を検出するための2つの新しいアプローチを開発しました。これらの方法は、特にサブフェムトモルレベルでの小分子とターゲットタンパク質との相互作用を研究するために有用です。
方法:
マイクロスケール熱移動法 (MST)：この手法は、ターゲットタンパク質が内因性リガンドに曝露された後のオリゴマー化の競合的な妨害を測定するために使用されます。MSTは、タンパク質の熱拡散を測定することにより、リガンド結合に伴うタンパク質の動きの変化を検出します。
動的光散乱法 (DLS)：DLSは、内因性リガンドおよび/またはアナライトの曝露後のオリゴマーの物理的サイズの変化を測定するために使用されます。この方法は、タンパク質のオリゴマーがどのようにサイズを変えるかを、光散乱のパターンの変化を通じて検出します。
これらの方法を利用して、著者たちはSTING（インターフェロン遺伝子の刺激物）が2',3'-cGAMPおよび薬剤候補であるクロニキシリル、さらにはリード最適化のために作成されたいくつかのアナログ化合物に曝露された時の測定を行いました。これにより、これらの手法が高い感度でタンパク質と小分子の相互作用を検出することを実証しました。
以上のように、この論文は、新しいバイオフィジカルなスクリーニング手法を開発し、それを用いて非常に低濃度でのタンパク質と小分子の相互作用を検出するという新規性のある研究を報告しています。これらの手法は、薬剤開発におけるリード化合物の最適化に貢献する可能性があります。
Biophysical Methods for Attomolar Detection of Compounds Acting on Protein Oligomer States
Wayne, Guida, William, Lawless, Mark, Eschenfelder, Robert, Sparks, Stephanie, Krzypkowski, Kenyon, Daniel 2024-07-02 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-hjvh3-v2?rft_dat=source%3Ddrss
下記の文章は論文アブストラクトをもとに Retrieval-Augmented Language Modeling (RALM) により生成された文章であり、正確性は保証しません。
Question 30: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景：
生物学的文脈において、(バイオ)分子の精密な時空間制御のために、バイオオーソゴナル（生体内で非反応性の）結合切断反応が強力なツールとして登場しています。これらの化学反応の中でも、クリーバブルなトランス-シクロオクテンのテトラジンによるトリガー除去（クリック・トゥ・リリース）は、その高い反応速度、多様性、選択性によって際立っています。これらの機構に対する理解が深まるにつれても、既存のツールの累積的な性能トレードオフ（クリック動態、リリース動態、リリース収率）によって、この反応の応用は限られていました。効率的なリリースは、比較的低いクリック反応性を持つテトラジン骨格に限られており、高反応性のアリールテトラジンはごくわずかなリリースしか提供していませんでした。
新規性：
フェニルおよびピリジルテトラジン骨格にヒドロキシル基を導入することで、化学的性能がユニークな新クラスの「バイオオーソゴナルシザーズ」を開発しました。これにより、クリーバブルなトランス-シクロオクテンとの加速されたクリック反応によるほぼ定量的なリリースを実現することができることを示しています。
方法：
この新しいクラスのヒドロキシアリールテトラジンは、クリック反応の加速により、クリーバブルなトランス-シクロオクテンとのほぼ定量的なリリースを達成します。研究では、この化学反応を用いて、ケージドプロドラッグのクリックトリガーによる活性化、生きた細胞内のミトコンドリアでの蛍光プローブのクレイバージ（ターンオン）、およびリガンド-ダイ結合体の細胞内での迅速なバイオオーソゴナル解体（ターンオフ）を実例として示しています。
要するに、この研究は、バイオオーソゴナル化学の新しい地平を開き、生体内での分子の精密な制御を可能にする新しいツールを提供するものです。高いクリック反応性と効率的なリリースの両方を兼ね備えた化合物の開発は、治療薬の活性化やイメージングプローブの操作など、多岐にわたる応用が期待されます。
Transforming Aryl-Tetrazines into Bioorthogonal Scissors for Systematic Cleavage of trans-Cyclooctenes
Hannes, Mikula, Martin, Wilkovitsch, Walter, Kuba, Patrick, Keppel, Barbara, Sohr, Andreas, Löffler, Stefan, Kronister, Andres, Fernandez del Castillo, Marion, Goldeck, Rastislav, Dzijak, Michal, Rahm, Milan, Vrabel, Dennis, Svatunek, Jonathan, Carlson 2024-07-02 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-gh8fz-v3?rft_dat=source%3Ddrss
下記の文章は論文アブストラクトをもとに Retrieval-Augmented Language Modeling (RALM) により生成された文章であり、正確性は保証しません。
Question 31: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景:
味覚の知覚は、甘味、苦味、うま味、塩味、酸味の五つの基本的な味を通じて、栄養摂取を導き、有害な物質の摂取を避けるための重要な役割を果たしています。味覚の知覚は、口腔内で味覚受容体と化学的な味覚物質との分子間相互作用から生じます。したがって、味覚受容体の認識と味覚の知覚は、食材の物理化学的特性に大きく依存しています。近年、分子構造を用いて化学化合物の味を分類するための機械学習ベースのアルゴリズムの開発に向けて多くの進歩がありました。
新規性:
この研究では、基本的な味の全スペクトルを予測するための多クラスモデルの開発において、まだ大きな改善の余地があることを指摘しています。そこで、苦味、甘味、うま味の三つの異なる味を他の味覚から区別するための多クラス予測器を提案しています。これは、味覚の知覚を駆動する分子特性の包括的理解の基盤を築くものであり、特定の味の予測、従来の薬理学的治療に対する補完的な食事のエンジニアリングなど、食品の合理的な設計に向けた新しい方法論への道を開いています。
方法:
開発されたモデルは、公開アクセス可能なウェブプラットフォームに統合されています。このモデルは、化学化合物の分子構造を使用して、苦味、甘味、うま味といった特定の味を識別する能力を持っており、ユーザーはウェブプラットフォームを通じてこれらの味覚の予測を行うことができます。これにより、食品成分の味覚に関する研究だけでなく、食品産業における製品開発にも応用可能なツールが提供されています。
Predicting Multiple Taste Sensations with a Multiobjective Machine Learning Method
Lorenzo, Pallante, Lampros, Androutsos, Agorakis, Bompotas, Filip, Stojceski, Gianvito, Grasso, Dario, Piga, Giacomo, di Benedetto, Christos, Alexakos, Athanasios, Kalogeras, Konstantinos, Theofilatos, Marco Agostino, Deriu, Seferina, Mavroudi 2024-07-02 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2023-k3rcq-v2?rft_dat=source%3Ddrss
下記の文章は論文アブストラクトをもとに Retrieval-Augmented Language Modeling (RALM) により生成された文章であり、正確性は保証しません。
Question 32: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
この最新の研究内容を背景、新規性、方法という観点から詳しく説明します。
背景:
タンパク質の修飾は、生物学的研究や治療薬の開発において重要な役割を果たしています。特に、タンパク質の特定の部位を選択的に修飾する技術は、その機能を理解したり、新たな機能を付与したりする上で大きな可能性を秘めています。しかし、従来の方法では、タンパク質の特定の部位だけを選択的に修飾することは技術的に困難でした。ここで、プロキシミティカタリシス（近接触媒）が注目されており、リガンドの結合を利用して、タンパク質の修飾を局所的に行う手法です。
新規性:
本研究では、触媒機能を持つペプチドをリガンドとして導入し、このアプローチをさらに拡張しました。ターゲット結合ペプチドにピリジニウムオキシム触媒を機能化することにより、モデルタンパク質を選択的に修飾し、フルオロフォアやアフィニティハンドルなどの一般的な機能をタンパク質表面に導入することが可能になりました。この方法は、ペプチド-触媒構造に簡単な変更を加えることで、修飾の部位を変更できることを示しています。これにより、特定のターゲットタンパク質に対するペプチドライブラリーを開発し、その後、特定のアプリケーションに合わせて修飾部位をチューニングする可能性が開かれました。
方法:
研究では、ターゲットタンパク質に結合するペプチドに、ピリジニウムオキシムという触媒を結合させました。ピリジニウムオキシムは、N-アシル-N-アルキルスルホナミド試薬と反応し、タンパク質の特定の部位に機能を導入する能力を持っています。この触媒をペプチドのN末端またはC末端に配置することで、修飾される部位をコントロールすることができるという点が画期的です。実際に、モデルタンパク質を用いて、様々なN-アシル-N-アルキルスルホナミド試薬を使っての修飾実験が行われ、選択的な修飾が成功しています。
この研究は、タンパク質修飾の新たな方法論を提供し、特定のタンパク質に対する修飾部位の精密な制御を可能にするという点で、大きな進歩を意味しています。
Site-selective protein modification via peptide-directed proximity catalysis
Christopher, Spicer, Laetitia, Raynal, Joe, Nabarro, Lisa, Miller, Adam, Dowle, Sophie, Moul, Steven, Johnson, Martin, Fascione 2024-07-02 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-qskp0?rft_dat=source%3Ddrss
下記の文章は論文アブストラクトをもとに Retrieval-Augmented Language Modeling (RALM) により生成された文章であり、正確性は保証しません。
Question 33: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景:
カロースは、植物細胞壁の少数成分であり、セルロースに近い多糖類です。植物の発達や環境ストレスへの抵抗力において重要な役割を果たしています。これまで、カロースがセルロースナノファイバーの半秩序集合体の機械的特性を強化することで、これらの機能が果たされていると考えられてきました。セルロースナノファイバーは植物細胞壁の主要成分です。
新規性:
しかし、2019年の研究（Gensler, W.）により、カロースが機械的特性を強化するのは、隣接する水分子を秩序付ける能力による部分があるという新たな仮説が提唱されました。これにより、室温以上でも固体様の水-カロース領域が形成される可能性が示唆されています。
方法:
この仮説を検証するために、アトミスティック分子動力学シミュレーションが行われました。カロースとセルロースの鎖が水中でネットワーク（ゲル）を形成する特別に設計されたモデルを用いて、多糖類-水の広範な濃度範囲でシミュレーションが実施されました。シミュレーションの結果は、カロースとセルロースが水によってコーディネートされ、H結合する際の体系的な違いを浮き彫りにしました。
結果:
これらの構造的な違いは、カロースまたはセルロースを含む水のサンプルにおける水の異なる動的特性に反映され、ある程度、水の秩序付け仮説を検証しています。しかし、多糖類/水ゲルのヤング率の計算によって特徴づけられる機械的特性は、カロース/水とセルロース/水のサンプルでほぼ同じであり、カロースがセルロースナノファイバーをネットワークに連結する能力が植物細胞壁の強化の主要なメカニズムであるという見解を支持しています。
A simulation study of the water ordering effect of callose
Pietro, Ballone, Robinson, Cortes-Huerto, Nancy C., Forero-Martinez 2024-07-01 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-zn0hx?rft_dat=source%3Ddrss
下記の文章は論文アブストラクトをもとに Retrieval-Augmented Language Modeling (RALM) により生成された文章であり、正確性は保証しません。
Question 34: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景：
がん細胞の侵略性や転移能力を抑制することにより、固形がんの治療におけるパラダイムシフトをもたらす可能性がある「移行阻害薬（migrastatics）」に対する関心が高まっています。サイトカラシン類（例えばサイトカラシンB）は、アクチン重合を阻害することにより細胞骨格のダイナミクスを乱すことが知られており、過去数十年にわたって移行阻害薬として注目されてきましたが、選択性の問題から実用化には至っていません。
新規性：
本研究では、がん治療のための治療標的として議論されているキノンオキシドレダクターゼNQO1によって分解可能なバイオレスポンシブプロドラッグBQTML-CBを設計、合成、評価しました。このプロドラッグは、NQO1の活性が高いがん細胞内でのみ活性化されることで、選択性の問題を克服する可能性があります。
方法：
BQTML-CBの設計には、NQO1によって特異的に分解されるリンカーを使用しました。このプロドラッグは、正常な細胞においては不活性ながら、NQO1の発現が高いがん細胞内で活性化されることを想定しています。合成後、BQTML-CBの細胞毒性、細胞運動性への影響、およびサイトカラシンBとしての機能を評価しました。また、プロドラッグがNQO1によってどのように分解され、活性化されるかについても解析が行われました。
このように、本研究は、がん細胞の移動性を標的とすることで、固形がんの治療法を変革する可能性を持つ新しいタイプのプロドラッグの開発に関するものです。
NQO1-responsive Prodrug for in Cellulo Release of Cytochalasin B as Cancer Cell-targeted Migrastatic
Philipp, Klahn, Katharina, Schmidt, Mervic D. , Kagho, Christopher, Lambert, Lili, Jia, Klemens , Rottner, Marc, Stadler, Theresia, Stradal 2024-07-01 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-srxfv?rft_dat=source%3Ddrss
下記の文章は論文アブストラクトをもとに Retrieval-Augmented Language Modeling (RALM) により生成された文章であり、正確性は保証しません。
Question 35: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景：
アプタマーの開発が進むにつれて、その応用範囲は高い親和性にとどまらず、機能的な能力を含むように大きく広がっています。現在、機能的なアプタマーを同定することは、伝統的なSELEX技術による選択と、その後の機能的な検証、および高親和性アプタマーのコンピュータ支援による再設計に依存しています。しかしながら、高親和性が最適な機能性を保証するわけではなく、バインディングプールから機能的なアプタマーを探索することは、時間がかかり労力を要する作業です。
新規性：
この課題に対処するために、我々は機能的アプタマーのin vitro進化（FAIVE）という新しいスクリーニング方法を導入しました。この方法は、シーケンス機能を蛍光強度にリンクすることで、機能的なアプタマーを選択するプロセスに革新をもたらしました。FAIVEは、アプタマーの機能性を蛍光信号で報告するというコンセプトをアプタマー選択プロセスに組み込むことで、多様な機能を持つアプタマーの同定を容易にする可能性を持ち、様々な研究文脈に適応可能です。
方法：
FAIVEの有効性は、SARS-CoV-2スパイク受容体結合ドメイン（RBD）とヒトのACE2（hACE2）との相互作用を妨げる能力を持つ変更されたDNAアプタマーを得ることによって実証されました。これは、タンパク質-タンパク質相互作用の阻害を標的としています。さらに、選択のために生成されたビーズライブラリの品質を検証する基準を、エマルションPCRのプロセスをモデリングすることによって調査し、将来の応用に向けて理論的な洞察を提供しました。
Functional Aptamers in vitro Evolution for Protein-protein Interaction Blockage
Tongxuan, Wei, Qinguo, Liu, Jun, Li, Liqin, Zhang 2024-07-01 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-7h93h?rft_dat=source%3Ddrss
下記の文章は論文アブストラクトをもとに Retrieval-Augmented Language Modeling (RALM) により生成された文章であり、正確性は保証しません。
Question 36: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
本報告では、がんの標的光動力療法に用いる新規クロリン/アリールアミノキナゾリン結合体の開発について述べています。
【背景】
光動力療法(PDT)は、特定の光感受性物質（フォトセンサイザー）を使用し、光照射によって活性酸素種を生成し、がん細胞を破壊する治療法です。しかし、従来のフォトセンサイザーには水溶性が低い、特定のがん細胞に選択的に結合しないなどの問題がありました。
【新規性】
本研究で合成されたフォトセンサイザーは、クロリン-e6メタロコンプレックス（Zn, In, Pd）をアリールアミノキナゾリン配位子と結合させたもので、EGFR受容体に高い親和性を持っています。陽イオン性モエティの導入により、水溶性があり静脈内投与に適した結合薬剤を成功裏に調製しました。
【方法】
構造特性が光動力活性に与える影響を評価するために、包括的な構造活性関係(SAR)研究が行われました。さらに、EGFRを発現するA431ヒト腫瘍細胞株を用いて、体外での結合体の選択性および抗腫瘍特性が調査されました。テストされた分子の中で、Inを含む結合体は、従来のフォトセンサイザーでは珍しいナノモル濃度で腫瘍細胞の増殖を効果的に抑制しました。体内実験では、A431キセノグラフト腫瘍を持つヌードマウスにおいて、結合体は迅速に腫瘍部位に蓄積しました。その後、異なる組織間での分布分析が蛍光イメージングおよび元素分析を用いて行われました。
最終的に、最も有望であるInを含む結合体が、組み合わせ療法を通じてマウスのキセノグラフト腫瘍の成長を抑制する能力を持っていることが実証されました。
Developing Chlorin/Arylaminoquinazoline Conjugates with Nanomolar Activity for Targeted Photodynamic Therapy: Design, Synthesis, SAR, and Biological Evaluation
Vasilii F., Otvagin, Lubov V., Krylova, Galina P., Gribova, Natalia S. , Kuzmina, Ekaterina A., Fedotova, Ivan V. , Zelepukin, Alexander V. , Nyuchev, Irina V., Balalaeva, Alexey Yu. , Fedorov 2024-07-01 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-qsdbb?rft_dat=source%3Ddrss
下記の文章は論文アブストラクトをもとに Retrieval-Augmented Language Modeling (RALM) により生成された文章であり、正確性は保証しません。
Question 37: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景:
Gタンパク質共役受容体（GPCR）は、多くのシグナル伝達経路において重要な役割を果たしており、様々な疾患の治療薬のターゲットとなっています。特にクラスA GPCRは、多くの生理機能に関与しており、そのリガンドスクリーニングは重要ですが、弱い結合分子の検出限界が大きな課題でした。これは、特に薬剤開発が困難なGPCRにおいては重要な問題です。
新規性:
この研究では、クラスB GPCRの自然な二段階活性化メカニズムを採用した、クラスA GPCRのための新しい近接ベースのスクリーニングシステムを提案しています。このシステムは、クラスB受容体CRF1Rの細胞外ドメインをクラスA受容体の膜貫通ドメインに移植したキメラ受容体を使用し、ハイブリッドリガンドで刺激します。これにより、CRFから派生した高親和性ペプチドがハイブリッドリガンドをエンジニアリングされたターゲットGPCRにリクルートし、試験物質の局所濃度を劇的に増加させます。
方法:
この方法を、肺動脈高血圧症や心理障害、神経変性疾患の重要なクラスA GPCR薬剤ターゲットである神経テンシン受容体1（NTR1）とエンドセリン受容体B（ETB）に対して例示しました。この近接アプローチによって、それ以外では検出されなかったであろう弱く活性化するシーケンスの検出が可能になり、>20倍の活性増強が観察されました。このアプローチは、生きた細胞の膜でGPCRの活性化を探ることができ、特に小さな薬剤様分子の生成が困難だったGPCRに対して特に有用かもしれません。
Proximity-assisted screening of class A/B hybrid GPCRs
Felix, Hausch, Monika, Gnatzy, Steffen, Hartmann 2024-07-01 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-fzd0s?rft_dat=source%3Ddrss
下記の文章は論文アブストラクトをもとに Retrieval-Augmented Language Modeling (RALM) により生成された文章であり、正確性は保証しません。
Question 38: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景:
有機ハロゲン化合物は、独特な化学的および生物学的性質のために、建築ブロック、中間体、医薬品、農薬として広く使用されています。しかし、ハロゲン置換体を導入する際には、機能化された出発材料や多段階の官能基変換が必要になることがしばしばあります。自然界で進化したいくつかのクラスのハロゲナーゼは、電子豊富な芳香族化合物のサイト選択的なハロゲン化を触媒するフラビン依存型ハロゲナーゼ(FDH)など、様々な基質に対するハロゲン化を可能にしています。機構的な研究により、これらの酵素がFADH2を用いてO2を水に還元し、同時にX-（X = Cl, Br, I）をHOXに酸化することが示されています。この種は、酵素内のトンネルを通ってFDHの活性部位に到達します。ここでは、結合した基質に近接する活性部位のリジンと相互作用すると考えられており、分子認識を介して選択性をもたらすことにより、電子供与基や強い電子的活性化に依存することなく、親電子的なハロゲン化が行われます。
新規性:
FDHの独特な選択性は、初期のバイオカタリシスの取り組みにおいて注目されましたが、準備的なハロゲン化は稀であり、FDHの特徴的な触媒制御選択性は非ネイティブな基質に対しては適用されませんでした。FDHのエンジニアリングは、サイト指向の突然変異導入に限定されており、選択性や基質の好みにおいては穏やかな変化しかもたらしませんでした。これらの制限に対処するために、FDH RebHとその共役フラビン還元酵素(FRed)、RebFの発現条件を最適化しました。その後、RebHが非ネイティブな基質に対する準備的ハロゲン化において触媒制御選択性を持つために使用できることを示しました。FDHの安定性、基質範囲、およびサイト選択性を、合成的に有用なレベルまで改善する最初の例を、指向進化を通じて報告しました。進化したFDHのX線結晶構造および逆変異は、ランダムな突然変異が様々な芳香族基質に対する高い活性と選択性を達成するためには不可欠であることを示し、これらのデータはFDHの選択性の予測モデルを開発するために分子動力学シミュレーションと組み合わせて使用されました。最後に、家族全体のゲノムマイニングを使用して、大きくて三次元的に複雑な化合物に対して新しい基質範囲と補完的な位置選択性を持つ多様なFDHセットを同定しました。
方法:
我々の進化させたFDHやマイニングされたFDHの多様性により、単純な芳香族ハロゲン化を超える合成応用を追求することができました。例えば、FDHが不斉選択的な反応に関与する脱対称化、アトロポ選択的ハロゲン化、およびハロサイクリゼーションを触媒することを確立しました。これらの結果は、FDHの活性部位が異なる基質トポロジーを容認する能力を強調しています。この有用性は、シングルコンポーネントのFDH/FRedであるAetFに関する最近の研究によってさらに拡大されました。AetFに最初に惹かれたのは、別のFRedを必要としないためでしたが、他のFDHでは効率的にハロゲン化されない、または全くハロゲン化されない基質をハロゲン化し、広範な突然変異導入後にRebHのバリアントを使用してのみ達成できた反応に対して高い不斉選択性を提供することがわかりました。特に注目すべきは、AetFがサイト選択的な芳香族ヨウ素化および不斉ヨードエーテル化を触媒することです。これらの研究は、FDHエンジニアリングの起源、これまでに開発された酵素の有用性と限界、およびバイオカタリシスのハロゲン化反応の範囲を拡大するためのFDHの約束を強調しています。
Identifying and Engineering Flavin Dependent Halogenases for Selective Biocatalysis
Jared C., Lewis 2024-07-01 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-k5r0p-v2?rft_dat=source%3Ddrss
下記の文章は論文アブストラクトをもとに Retrieval-Augmented Language Modeling (RALM) により生成された文章であり、正確性は保証しません。
Question 39: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景：
新薬の発見において、第一パス効果を理解するためには、フェーズIの薬物代謝物を容易に準備することが重要です。薬物の代謝過程では、体内で薬物がどのように変化し、どのような代謝物が生成されるかを知ることが、薬物の安全性や効果を予測する上で不可欠です。特に、サイトクロムP450酵素によって触媒される代謝反応は、多くの薬物にとって共通の経路です。
新規性：
本研究では、2-クロロフェノチアジンとその抗精神病薬であるクロルプロマジンの親化合物に対する電気化学反応を、構造電気活性関係（SeAR）に基づいて開発しました。これまでにない新しい手法として、S-オキシドおよび新規のS,S-ジオキシド代謝物の形成を、マルチミリグラムスケールで、直接バッチ電極プラットフォームを用いて、電流制御条件下で調節可能にしました。これは、従来の生化学的手法や化学合成による代謝物の準備とは異なり、電気化学的手法を用いた点で革新的です。
方法：
研究では、クロルプロマジンの電気化学的代謝物の形成について、分子ドッキングを用いてサイトクロムP450酵素との相互作用を提案しています。電気化学的な手法により、目的の代謝物を選択的に生成させることが可能であり、そのメカニズムを理解するために分子レベルでの機構を探求しています。また、この方法は実験室スケールでの代謝物の合成に適しており、薬物開発の初期段階でのスクリーニングや毒性評価に役立つ可能性があります。
要約すると、本研究は、クロルプロマジンの代謝物を電気化学的に効率的に合成する新しい手法を開発し、そのメカニズムを分子ドッキングによって提案しています。この手法は、薬物代謝研究の新たな可能性を広げるものであり、薬物開発過程における重要なステップを効率化することに貢献すると考えられます。
Electrochemical Synthesis of the in human S-oxide metabolites of phenothiazine containing Anti-Psychotic Medications
Alan, Jones, Ridho, Asra, Aigul, Malmakova 2024-06-28 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-32xrs-v2?rft_dat=source%3Ddrss
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Question 40: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景:
[NiFe]-ヒドロゲナーゼは、独特なニッケル・鉄（NiFe(CN)2CO）金属サイトを用いて、水素（H2）の可逆的な活性化を触媒する酵素です。この金属サイトの組み立ては、複数のタンパク質からなる精巧な機構によって行われます。その中心にあるのが、[4Fe–4S]クラスターを含むHypCD複合体であり、これは未知の機能を持つATPase活性を示します。HypCDは、鉄（Fe(CN)2CO）サブフラグメントの組み立てだけでなく、その鉄フラグメントを触媒ヒドロゲナーゼサブユニットのアポ形態に転移させる役割も担っていると考えられていますが、そのメカニズムは未解明でした。
新規性:
この研究では、HypCD複合体の様々な調製物について、赤外線、メスバウアー、NRVS（核共鳴振動分光法）スペクトロスコピーを用いた徹底的な分光学的特性評価を行い、Fe(CN)2COフラグメントの配位に関する分子レベルの詳細を明らかにしました。さらに、生化学的アッセイとスペクトロスコピー、AlphaFold構造予測、タンパク質-リガンドドッキング計算、クロスリンキングMS（質量分析）を組み合わせることで、HypCDのATP要件に関わる予期せぬメカニズムの側面を解き明かしました。具体的には、ATPが実際にはFe(CN)2COフラグメントをアポ-ヒドロゲナーゼへ転移させるトリガーとして機能することを見出しました。
方法:
研究チームは、HypCD複合体の異なる調製物に対して赤外線、メスバウアー、NRVSスペクトロスコピーを用いて分子の挙動を詳細に分析しました。さらに、生化学的アッセイを通じて、HypCDのATPase活性とFe(CN)2COフラグメントの転移との関連を検証しました。AlphaFoldを用いた構造予測やタンパク質-リガンドドッキング計算によって、タンパク質の立体構造とリガンドとの相互作用を予測しました。また、クロスリンキング質量分析を使用して、タンパク質内およびタンパク質間の相互作用を特定しました。これらの結果を総合することで、HypCDの作用機序に関する新たな知見を得ることができました。
ATP-triggered Fe(CN)2CO synthon transfer from the maturase HypCD to the active site of apo-[NiFe]-hydrogenase
Oliver, Lenz, Anna, Kwiatkowksi, Giorgio, Caserta, Anne-Christine, Schulz, Stefan, Frielingsdorf, Vladimir, Pelmenschikov, Kilian, Weisser, Adam, Belsom, Juri, Rappsilber, Ilya, Sergueev, Christian, Limberg, Maria-Andrea, Mroginski, Ingo, Zebger 2024-06-28 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-3dx2g?rft_dat=source%3Ddrss
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Question 41: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景：
がん組織において過剰な銅（Cu）を結合し、反応性酸素種（ROS）の生成を触媒し、酸化ストレスによって細胞死を引き起こす能力を持ついくつかのCu-リガンドが、抗がん目的で研究されています。その中でも1,10-フェナントロリン（Phen）を含むCuベースの薬剤は、細胞内の異なる部位（例えば、細胞質や核）でグルタチオン（GSH）やメタロチオネインなどの化合物の存在によって、安定性やプロオキシダント活性が影響を受けることが知られています。これらの化合物はCu(II)をリガンドから還元し、解離させて酸化還元活性が低いCu(I)-チオレートクラスターを形成します。
新規性：
この研究では、Cu-Phen2の抗がん活性においてリソソームの酸性化が決定的な役割を果たしていることが示唆されました。また、リソソームの典型的な酸性pHでGSHの存在下でのCu-Phen2によるROS生成が著しく加速されることが示されました。これは、従来の細胞質や核でのCu-リガンドの活性が抑制される問題に対する新しい解決策を提供します。
方法：
Cu-Phen2の触媒機構は密度汎関数理論（DFT）計算によって徹底的に調査され、Phenリガンドの一つが解離した後に形成されるPhen-Cu-GSHの三元複合体といった重要な中間体が明らかにされました。さらに、低温発光、UV-Vis吸収、X線吸収分光法を含む分光測定によって、このような反応性の高い中間体の三元複合体の形成が裏付けられました。これらの測定はまた、より低いpHで観測されるROS生成の速度の増加が、PhenとGSHの間のpH依存的な競合によるものであり、低いpHではCu-Phen2のGSHによる解離と非活性化に対する安定性が高まることを明らかにしました。
総合すると、この研究はリソソームを標的とすることがCuベースの薬剤の安定性と細胞毒性活性を向上させる革新的かつ効果的な戦略であることを示しています。
Competition with glutathione explains the impact of lysosomal pH on the pro-oxidant and anticancer activity of the copper-phenanthroline complex
Enrico , Falcone, Peter, Faller, Vincenzo, Vigna, Hemma, Schueffl, Francesco, Stellato, Silvia , Morante, Bertrand, Vileno, Merwan, Bouraguba, Gloria, Mazzone, Olivier, Proux, Emilia, Sicilia, Petra, Heffeter 2024-06-28 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-zhswk?rft_dat=source%3Ddrss
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Question 42: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景:
希少疾患は、それぞれの病気の発生率は低いものの、集合的には世界人口の大きな割合に影響を与える多様な疾患群です。現在、世界には約10,000種類の希少疾患が存在し、その80%が遺伝的起源であると特定されています。本レビューでは、CASコンテンツコレクションからのデータをまとめ、希少疾患分野の科学的進歩を概観しています。
新規性:
このレビューは、希少疾患分野における出版の風景を検討し、現在の進歩と開発に関する洞察を提供することを目的としています。また、この分野の主要な概念の進化、遺伝的関連性、および希少疾患治療の主要技術と開発パイプラインについても議論しています。
方法:
特に、以下の3つの希少疾患に焦点を当てています。 (i) 筋萎縮性側索硬化症（ALS）は、中枢神経系に影響を与え、意志による筋肉を制御する運動ニューロンの進行性喪失を引き起こす末期の神経変性疾患です。 (ii) ハンチントン病は、脳内の神経細胞の進行性変性を引き起こし、人の機能能力に広範な影響を与える別の末期の神経変性疾患です。 (iii) 重症筋無力症は、慢性の自己免疫性シナプトパチーであり、骨格筋の弱さにつながります。これらの希少疾患の病態生理が明らかにされつつありますが、治療法も予防治療も存在せず、現在は症状の治療のみが可能です。
本論文の目的は、希少疾患に関する現在の知識の進化する風景を広範に概観し、課題を明らかにし、成長の機会を評価することで、残された課題の解決に向けた努力をさらに進めることです。
Rare diseases: Insights from landscape analysis of current research, spotlighting amyotrophic lateral sclerosis, Huntington’s disease, and myasthenia gravis
Rumiana, Tenchov, Kavita, Iyer, Janet, Sasso, Krittika, Ralhan, Jyotsna, Jotshi, Dmitrii, Polshakov, Ankush , Maind, Qiongqiong Angela , Zhou 2024-06-28 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-rkqvt?rft_dat=source%3Ddrss
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Question 43: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景:
血栓症は世界的な健康問題であり、効果的な管理戦略が緊急に求められています。この研究では、グアバの葉から得られる生物活性化合物が、血液凝固因子IXa（CFIXa）の阻害にどのような可能性を持っているかを探求しています。これは、止血機構におけるグアバ葉の効果に関する不確実性を埋めるものです。
新規性:
この研究は、エタノールマセレーションによって得られたグアバ葉エキスから生物活性化合物を同定し、それらがCFIXaに対して有効な結合を示すかどうかをin-silico手法を用いて調べています。これにより、血栓症管理のための新しいアプローチが提案されています。
方法:
グアバ葉エキスからの生物活性化合物の同定: ガスクロマトグラフィー質量分析（GC-MS）を用いて、エキスから化合物を同定しました。
薬理動態特性の解明: SwissADMEを使用して、口内摂取および薬剤開発に適した化合物の薬理動態特性を評価しました。
分子ドッキング: AutoDock Vinaを使用してCFIXaとの相互作用を調査しました。
CFIXaモデリングと活性部位の分析: pysimm/LAMMPSでCFIXaをモデル化し、CastPで活性部位を特定しました。
実験条件の最適化: 高い溶媒濃度と低い表面積の設定が、最高の収率（78.541 g、39.27%）をもたらしました。
結果:
28種類の生物活性化合物が同定され、その中で主にテルペノイドが含まれていました。これらのうち7つの化合物が口内摂取および薬剤開発に適した薬理動態特性を示しました。ドッキング分析により、これらの化合物がCFIXaに有利な結合を示すことが明らかになりました（-7.6 : -5.3の範囲）。
この研究は、グアバ葉エキスが血液凝固経路の阻害剤として潜在的な生物活性化合物を含んでいることを明らかにし、血栓症の管理において新たな道を開くことを約束しています。
Docking-Based Computational Analysis of Guava (Psidium guajava) Leaves Derived Bioactive Compounds as Coagulation Factor IXa Inhibitor
Joseph, De Luna, Shanahi Chelledie, Gonzales, Jimuel Jan, Nuqui 2024-06-27 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-v0h7j?rft_dat=source%3Ddrss
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Question 44: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景:
近年、高性能な小分子を生成するための新しい生成モデルの開発に向けて、学術界および産業界での研究が盛んに行われています。従来のルールベースのアルゴリズム、例えば遺伝的アルゴリズム[Jensen, Chem. Sci., 2019, 12, 3567-3572]は、効率と有効性の両面でディープラーニングアプローチに匹敵することが示されています。以前の研究では、遺伝的アルゴリズムに品質多様性アーカイブを追加することで停滞問題が解決され、検索効率が大幅に向上することを示しました[Verhellen, Chem. Sci., 2020, 42, 11485-11491]。
新規性:
本研究では、これらの洞察を拡張し、小分子用の特別設計されたカーネルの利用可能性[Griffiths, Adv. Neural. Inf. Process. Syst., 2024, 36]を活用して、品質多様性プロセスにベイジアン最適化を統合します。私たちが「ベイジアンイルミネーション」と呼ぶこの新しい生成モデルは、標準の品質多様性最適化手法よりも多様な高性能分子を生成します。
方法:
ベイジアンイルミネーションは、品質多様性アーカイブとベイジアン最適化を組み合わせることで、探索空間内で高品質かつ多様な分子を効率的に探索します。ベイジアン最適化は、小分子の特性に合わせて調整されたカーネルを用いて、探索プロセスを導くための事前知識として機能します。これにより、探索の効率が向上し、従来の生成モデルやディープラーニングアプローチ、遺伝的アルゴリズム、標準の品質多様性メソッドと比較して、さらに検索効率が改善されることを示しています。
結論として、本研究で提案されているベイジアンイルミネーションは、小分子の生成モデルにおける新たなアプローチであり、従来の方法に比べて高い多様性と検索効率の向上を実現しています。
Bayesian Illumination: Inference and Quality-Diversity Accelerate Generative Molecular Models
Jonas, Verhellen 2024-06-27 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-tqf0x?rft_dat=source%3Ddrss
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Question 45: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景:
近年、新薬分子の発見の緊急性が高まっており、Csp3ハイブリダイズドモチーフの合成への需要が増加しています。Csp3ハイブリダイズドモチーフは、飽和炭素原子（Csp3）を含む化合物で、多様な薬理活性を持つことが知られています。これらのモチーフを含む化合物は、Fsp3（飽和炭素の割合を示す指標）が高いとされ、薬剤としての特性改善に寄与することから、新薬開発において重要な役割を果たします。したがって、新薬発見プロセスを加速するために、より効率的な技術や合成ツールの開発が求められています。
新規性:
本論文では、Giese付加反応を利用して、Csp3-Csp3結合を形成するための全自動戦略を報告しています。アルデヒド（非酸化還元活性種）をイミダゾリジンという電気活性種へとその場で変換し、これをC中心のラジカルの前駆体として使用することが可能になりました。このプロトコルは、光酸化還元触媒条件下での合成を可能にし、Fsp3特性を持つビルディングブロックおよび生物活性化合物ライブラリーの合成を実現しています。
方法:
開発されたプロトコルは、アルデヒドからイミダゾリジンへの変換を全自動で行うことができます。このイミダゾリジンは、光酸化還元触媒の条件下でC中心のラジカルとして機能し、オレフィン（二重結合を持つ化合物）に付加することで、Csp3-Csp3結合を形成します。この反応は、高いFsp3特性を持つ化合物を合成するための効率的な方法を提供し、新薬開発のためのビルディングブロックや化合物ライブラリーの迅速な構築を可能にします。
このように、本論文は新薬開発のための効率的なCsp3ハイブリダイズドモチーフの合成戦略を提案しており、その新規性と方法を通じて薬剤開発プロセスの加速に貢献する可能性を示しています。
Automated One-pot Library Synthesis with Aldehydes as Radical Precursors
Jesus, Alcazar, Adrián , Luguera Ruiz, Brenda, Pijper, Maria Lourdes , Linares, Santiago , Cañellas, Stefano , Protti, Maurizio , Fagnoni 2024-06-27 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-xcjgq?rft_dat=source%3Ddrss
下記の文章は論文アブストラクトをもとに Retrieval-Augmented Language Modeling (RALM) により生成された文章であり、正確性は保証しません。
Question 46: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景:
抗体薬物複合体（ADC）は、抗体の特異性と細胞毒性薬剤の効果を組み合わせた新しいクラスの免疫複合体であり、治療上の重要性が増しています。しかし、ADCは設計上、抗体（mAb）の骨格に構造的特徴を導入するため、その分析が複雑になります。特に、システインやリジン残基へのペイロード（薬剤）の結合は、結合された薬剤分子の数や結合部位に関して製品の不均一性をもたらすことが多く、その複雑さを解明するために最新の質量分析装置が必要とされます。
新規性:
本研究では、中間サイズの質量分析（MD MS）戦略を用いて、システインベースのADCミミック（模倣物質）を調査し、ペイロード結合部位の明確な局在化を目指しています。このADCミミックは、薬物対抗体比が変化するものです。従来のタンデム質量分析（MS2）実験では結合部位の完全なマッピングができなかったのに対し、プロトン移動電荷還元（PTCR）をベースにした単一の実験（MS3）が、変化するすべてのADCサブユニットを含む異性体で、この目標を達成するのに十分であることが示されました。
方法:
研究では、異なるイオン活性化技術を用いたガス相シークエンシングによって、約25 kDaのADCサブユニットの豊富な断片化質量スペクトルを生成します。しかし、スペクトルの混雑により、ペイロード結合部位の正確な位置を特定することができる断片イオンのいくつかが検出されないことがあります。PTCRは断片イオンスペクトルを大幅に単純化し、以前は抑制されていた製品イオンの存在を明らかにすることができます。研究では、PTCRを用いたMD MS戦略を提示し、直交的なイオン活性化技術の結果と組み合わせることで、割り当ての信頼性をさらに強化しました。
Enhanced payload localization in antibody-drug conjugates using a middle-down mass spectrometry approach with proton transfer charge reduction
Luca, Fornelli, Linda, Lieu, Cynthia, Nagy, Jingjing, Huang, Christopher, Mullen, Graeme, McAlister, Vlad, Zabrouskov, Kristina, Srzentić, Kenneth, Durbin, Rafael, Melani 2024-06-27 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-qm5lh?rft_dat=source%3Ddrss
下記の文章は論文アブストラクトをもとに Retrieval-Augmented Language Modeling (RALM) により生成された文章であり、正確性は保証しません。
Question 47: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景:
テロメラーゼ逆転写酵素（TERT）の発現はがんの特徴の一つであり、テロメアの長さと完全性を維持し、細胞の不死化を可能にします。しかし、TERTはDNA損傷応答の強化など、細胞の成長と生存を支援するための酵素依存的および非依存的機能を複数持っています。TERTの逆転写酵素活性を阻害する薬剤はテロメアの延長を防ぐことができますが、がん治療抵抗性を媒介する他のTERT機能を制限することには失敗する可能性があります。
新規性:
この研究では、がん細胞におけるTERTのプロテアソーム依存的な分解を駆動するためのプロテオリシス標的キメラ（PROTAC）を開発するために、構造ベースの設計、モジュラー合成、および生化学的アッセイを応用しました。これにより、TERT活性部位を標的とする共有結合性阻害剤NU-1とVHL E3リガーゼリガンド(S,R,S)-AHPCを結びつけたPROTACであるNU-PRO-1が生み出されました。
方法:
がん細胞に適用した際、NU-PRO-1は一時的なVHLおよびプロテアソーム依存的なTERTの分解を誘導しました。NU-PRO-1はそれ自体ではDNA損傷を誘発しませんでしたが、放射線照射後のDNA修復をNU-1に比べてさらに遅延させる作用を示しました。
結論:
TERTを分解するPROTACは、TERTの非触媒的機能の新しい化学的プローブを提供し、現在のテロメラーゼ阻害剤のがん治療としての限界を克服する可能性があります。
Telomerase Reverse Transcriptase Degradation via a Rationally Designed Covalent Proteolysis Targeting Chimera
Grant, Frost, Karl, Scheidt, Stephen, Kron, Yue, Liu 2024-06-27 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-t9pdh-v3?rft_dat=source%3Ddrss
下記の文章は論文アブストラクトをもとに Retrieval-Augmented Language Modeling (RALM) により生成された文章であり、正確性は保証しません。
Question 48: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景:
アデノ随伴ウイルス（AAV）は、ヒトにおいて病原性がないため、新興の遺伝子治療におけるベクターとして一般的に用いられています。AAVのカプシドは、ウイルス粒子の構造と感染能力に重要な役割を果たしており、そのカプシドを構成する主要なタンパク質にはVP1、VP2、VP3があります。これらのタンパク質は分子量が59 kDaから81 kDaの範囲にあります。
新規性:
本研究では、トップダウン質量分析法を用いてAAVのカプシドタンパク質（VP1、VP2、VP3）を調査しました。従来の方法では、大きなタンパク質のシーケンス決定は困難でしたが、本研究では、新しいアプローチを用いてこれらのタンパク質の配列カバレッジを大幅に向上させることに成功しました。具体的には、Orbitrap Ascend BioPharma Tribrid質量分析計を用いて、プロトン転移電荷減少（PTCR）という手法を活用することで、製品イオンシグナルの重複を減少させ、解釈しやすい断片化質量スペクトルを得ることができました。
方法:
研究ではまず、水親和性相互作用液体クロマトグラフィー（HILIC）を用いて、これらのタンパク質をクロマトグラフィー的に分離しました。次に、高分解能オービトラップフーリエ変換質量分析（FTMS）によってガスフェーズでこれらを特徴付けました。さらに、シーケンスカバレッジを向上させるために、補完的なイオン解離方法を利用しました。PTCRを用いることで、製品イオンシグナルの重複を減らし、特にVP3の場合にはシーケンスカバレッジを約40％まで大幅に増加させることができました。
結果として、30 kDa以上のタンパク質のシーケンス解読において、ガスフェーズ反応を介して製品イオンを操作することで、解釈しやすい断片化質量スペクトルを得ることによる改善が示されました。この研究は、AAVカプシドタンパク質のより詳細な構造解析に寄与する可能性があり、遺伝子治療の分野において重要な進展となるでしょう。
Top-down mass spectrometry analysis of capsid proteins of recombinant adeno-associated virus using multiple ion activations and proton transfer charge reduction
Luca, Fornelli, Jake, Kline, Jingjing, Huang, Linda, Lieu, Kristina, Srzentić, David, Bergen, Christopher, Mullen, Graeme, McAlister, Kenneth, Durbin, Rafael, Melani 2024-06-27 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-0jf0s?rft_dat=source%3Ddrss
下記の文章は論文アブストラクトをもとに Retrieval-Augmented Language Modeling (RALM) により生成された文章であり、正確性は保証しません。
Question 49: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
この論文は、新規なRNA標的分子の発見に向けて、分子ドッキングの初期の応用例の一つを提示しています。背景として、RNAに特異的に結合する小分子は、新しい治療薬の開発や生物学的な研究において重要です。特に、リボスイッチと呼ばれるRNAの構造要素は、遺伝子の発現を調節するための標的として注目されています。
新規性としては、著者たちが独自に開発したドッキングプログラム「FITTED」を用いて、TPP、SAM、FMNという3種類のリボスイッチに対する独立したバーチャルスクリーニングキャンペーンを実施した点が挙げられます。これまでのリボスイッチを標的とした分子の探索は限定的であったため、本研究は分子ドッキング技術を応用することで、RNA標的分子の探索に新たな可能性を示しています。
方法としては、まずFITTEDプログラムを用いてリボスイッチに対する分子のドッキングスコアとポーズ（結合の様子）を予測しました。その結果に基づき、14から20個の化合物が商業ライブラリから選ばれ、それらのリボスイッチへの結合を表面プラズモン共鳴（SPR）を用いて実験的に評価しました。
結果として、TPPリボスイッチとFMNリボスイッチに対して、2つの化合物が高い特異性と用量依存的な結合を示しました。実験により決定された解離定数（KD）は、それぞれ170μMと220μMでした。
この研究は、核酸標的分子の発見に向けてドッキングプログラムを改良し、適用することの有望さを強調しています。RNA標的分子の探索において、バーチャルスクリーニングと実験的検証を組み合わせるアプローチが有効であることを示しており、今後の薬剤開発や生物学的研究において重要な進歩となるでしょう。
Docking-based Virtual Screening for the Discovery of RNA-targeting Molecules: Identification of Selective Riboswitch Binding Ligands
Nicolas, Moitessier, Maureen, McKeague, Julia, Stille, Nathania, Takyi, Omma, Ayon, Maira, Rivera, Thershan, Satkunarajah, Joshua, Pottel, Anthony, Mittermaier 2024-06-26 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-x6n6s?rft_dat=source%3Ddrss
下記の文章は論文アブストラクトをもとに Retrieval-Augmented Language Modeling (RALM) により生成された文章であり、正確性は保証しません。
Question 50: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
この最新論文の内容を背景、新規性、方法などに分けて詳細に説明します。
背景：
ナノジムは天然のペルオキシダーゼに代わる有望な代替物質とされていますが、色素アッセイでの利用時には、天然酵素に比べて触媒効率が低いという問題があります。ナノジムベースのアッセイにおいて信号強度を高める様々な戦略が存在するものの、基質の最適化はあまり探求されていません。多くの研究は、スタンダードな酢酸ナトリウムバッファーや、ホースラディッシュペルオキシダーゼに最適化された市販の基質に依存しており、異なるナノジムの独特な触媒特性を見落としています。
新規性：
本研究では、3,3',5,5'-テトラメチルベンジジン（TMB）を基にした基質組成の体系的な最適化を、鉄酸化物、LaNiO3、MnをドープしたCeO2、プラチナナノ粒子という四つの一般的なナノジムに対して実施しました。この研究は、ナノジムベースのアッセイ開発において基質組成の最適化を標準のステップとするべきであり、成分が開示されていない市販の基質の使用は避けるべきだと主張しています。
方法：
研究では、LaNiO3に適した酢酸ナトリウムバッファー以外のナノジムに対しては、別のバッファーを使用することで信号強度を41〜68％向上させることが明らかになりました。さらに、イオン強度、有機共溶媒の種類と濃度、TMB/H2O2濃度の最適化を行うことにより、信号強度、分析感度、アッセイ時間の改善が達成されました。また、基質最適化の過程で遭遇する一般的な落とし穴を特定し、潜在的な解決策を提案しています。
総じて、この論文はナノジムベースのアッセイにおける基質組成の最適化の重要性を強調し、具体的な方法論とともに、その新規性を明らかにしています。
Enhancing Nanozyme-Based Colorimetric Assays by Optimizing Substrate Composition
Pavel, Khramtsov, Rishat, Valeev, Marina, Eremina, Mikhail, Rayev 2024-06-26 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-prpb7?rft_dat=source%3Ddrss
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