意外と知られてないリーキーガット

2021年9月28日 18:20

意外と知られて無いけど、ヤバい病｢リーキーガット｣
グルタミンで良くなるとか。

以下翻訳:

リーキーガット：人間のメカニズム、測定および臨床的意義無料
http://orcid.org/0000-0001-6472-7514Michael Camilleri
米国ミネソタ州ロチェスターのメイヨークリニックのマイケル・カミレリ教授への手紙。  camilleri.michael@mayo.edu
概要

臨床医のための「リーキーガット」に関するこのレビューの目的は、腸バリアの構成要素、腸透過性の多様な測定、非炎症性の「ストレス状態」におけるそれらの摂動、および食事要因による治療の影響について議論することです。パブリックドメインの「健康」または「リーキー」腸に関する情報は、食事の除外、非刺激性食品（発酵食品など）への交換、または損傷を修復するためのサプリメントの使用を承認する前に確認する必要があります。腸のバリアには、表面粘液、上皮層、免疫防御が含まれます。上皮透過性は、傍細胞輸送、アポトーシス、または経細胞透過性の増加に起因します。バリア機能は、経口投与されたプローブ分子を使用してインビボで、またはヒトからの粘膜生検を使用してインビトロで試験し、ラットまたはマウスからの結腸粘膜または細胞層をヒト患者からの結腸粘膜または便の抽出物に曝露することができる。腸のバリアの評価には、上皮層を超えた測定が必要です。持久力運動、非ステロイド性抗炎症薬の投与、妊娠、界面活性剤（胆汁酸や乳化剤などの食事因子など）などの「ストレス」障害は、透過性を高めます。食事の要因は、「ストレス」障害における腸の漏出と粘膜の損傷を逆転させる可能性があります。炎症性または潰瘍性の腸疾患は腸の漏れを引き起こしますが、腸のバリア機能を正常化するだけではそのような疾患を治癒することはできません。バリア機能の回復が消化管または全身性疾患の臨床症状を改善できることはまだ証明されていません。臨床医は、消化管疾患におけるバリア機能障害の可能性と、将来の治療のターゲットとしてのバリアに注意する必要があります。

http://dx.doi.org/10.1136/gutjnl-2019-318427

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序章

このレビューの目的は、ほぼ独占的に人間で取得されたデータに基づいて3つの質問に対処することです。「リーキーガット」とはどういう意味ですか？臨床医はリーキーガットを診断する必要がありますか？もしそうなら、どのように診断できますか？リーキーガットは治療可能ですか？アレルギーから非アルコール性脂肪性肝炎、うつ病、筋萎縮性側索硬化症まで、実験動物の疾患モデルにおける「リーキーガット」とマイクロバイオータの変化を関連付ける論文は数多くあります。臨床医は患者の文脈で3つの質問に取り組む必要があるため、このレビューはほぼ独占的に人間の研究からの証拠に焦点を当てています。さらに、リーキーガットとマイクロバイオータが病因病理学的に重要なメカニズムであると考えられている多くの疾患または障害の焦点である非消化管疾患におけるリーキーガットの証拠に焦点を当てています。

リーキーガットとその腸内の微生物バランスとの関係については多くの民間伝承があります。インターネットでリーキーガットに関する情報を検索する最初の「ヒット」の1つは、バランスが「正しい」場合と「うまくいかない」場合に何が起こるかを対比する包括的なアドバイスと、腸内微生物のバランスを取り戻す方法に関するアドバイスを提供します。  （ボックス1）。

ボックス1リーキーガット
https://www.healthyway.com/content/the-truth-about-leaky-gut-syndrome-what-it-is-and-why-you-want-to-avoid-it

バランス：腸内の微生物のバランスが正しければ、全身が想定どおりに機能します。しかし、慢性的なストレス、慢性的な便秘、農薬などの環境毒素への曝露、貧しい食生活、またはそれらの微生物を大量に一掃する抗生物質の摂取などが原因で、そのバランスが崩れると、「悪い」バクテリアが穴を開けます。フェンスとそれらのいくつかは、食物粒子と毒素とともに、血流に漏れます。あなたの免疫システムがそれらが属していない有機体を見るとき、それは攻撃し、刺激と炎症を引き起こします。

原因：リーキーガットには多くの考えられる原因があり、多くの可能性のある症状があります

結果： 'リーキーガットの漏出は、軽度（膨満、けいれん、倦怠感、食物アレルギーと過敏症、ガス、頭痛）から'より大きなもの '：自己免疫状態、うつ病、その他の気分障害、糖尿病、炎症性腸疾患、および多発性硬化症」。

治療：「機能医学」：腸内微生物のバランスを取り戻す：マルチステッププログラム

グルテン、砂糖、乳製品など、問題を引き起こす食品を取り除きます。

腸を刺激する可能性が低い食品と交換してください。たとえば、ザワークラウト、キムチ、ヨーグルト、ケフィア、ピクルスなどの発酵食品は癒しの食品です。

サプリメントで損傷を修復します：L-グルタミン（腸の内壁を癒します）、ビタミンD、亜鉛、オメガ-3脂肪酸（魚油など）。

あなたの良い腸内細菌を再増殖させてください：プロバイオティクスまたは他の人から移植を受けてください。

最大のリーキーガットの危険信号の1つは、さまざまな食品に問題があることです。

医療提供者に相談してください。リーキーガット症候群の可能性があります。

ただし、自分で治療しようとしないでください。

セリアック病やクローン病などの腸の炎症や損傷をもたらす疾患、または上皮の構造異常をもたらす非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）による潰瘍形成のバリア機能障害については、議論の余地はありません。  「リーキーガット」は、腸透過性を反映する単純な用語であり、これらの疾患で広く研究され、1970年から1990年にかけて科学文献で報告された機能です。1–3

この「リーキーガット」への関心の復活には、いくつかの理由が考えられます。第一に、痛み、下痢、腹部膨満などの一般的な消化管症状の管理に進歩が認められていないことに不満があります。したがって、リーキーガットなどの原因が求められます。第二に、科学文献は、この文書化されたパラバイオシス4が必ずしもバリア機能を含む粘膜機能の代謝または他の変化、またはこれらの病因における役割をもたらさないという証拠にもかかわらず、肥満から自閉症まで、多様な状態で「腸内毒素症」を公布しました第三に、IBSや食物アレルギーなどの障害における人間の腸のバリア機能の変化を文書化する多様な方法を使用した科学的研究があります。ただし、バリア機能のテストの明確なパフォーマンス特性を備えた現在のゴールドスタンダードはありません。利用可能なさまざまな方法で実際に非常に異なるエンドポイントが測定され、臨床的意義と関連性は不明です。第四に、Quigley6によって説明されているように、バリアは単一細胞の厚さであるという一般的な認識があり、上皮層は細胞間接続の破壊をもたらし、透過性の増加と、その結果としてのさまざまな有害化学物質、無傷の細菌、および宿主の血流へのアクセスにつながります食物不耐性、線維筋痛症、慢性疲労症候群、自閉症などのさまざまな病気の主な異常としての食事および微生物成分の指定と指定（すべてデータによってサポートされていません）。

自己治療しないことを推奨しているにもかかわらず、汚れを食べること、カンジダで治療すること、マイクロバイオーム、「人間の超個体」、「善腸」についての教育など、「健康的なバランス」を回復するための推奨事項を含む多くのリソース、本、記事があります '。

限られたデータに基づく民間伝承または行き過ぎた結論によって主に知らされているように見える「リーキーガット」に関する現在の認識を考えると、科学データのバランスの取れたビューを提供して、人間の異常な腸のバリア機能。これに対処するには、腸のバリア、上皮細胞間および上皮細胞を通過する経路、およびヒトの腸透過性の測定を特徴づけることが重要です。これは、「ストレス」として特徴付けられる非腸疾患の検査の基礎を提供し、実際に障壁を打ち破り、食事、天然物質、および薬物療法を含む可能な治療法を検討することができます。

腸の障壁
腸のバリアは、さまざまな刺激と相互作用し、それに応答する動的なエンティティです。複数の要素で構成されています。内腔では、胆汁、胃酸、膵液による細菌や抗原の分解、および抗菌物質の生成による病原体のコロニー形成を阻害する共生細菌があります。バリアの次の要素は、免疫グロブリンA（IgA）分泌、および糖衣と粘液によって提供される物理的バリアによる細菌の付着を防ぐ、攪拌されていない水層、糖衣、粘液層からなる微気候です。頂端接合部複合体によって接続された上皮細胞は、管腔内容物を輸送する能力を持っていますが、塩化物および抗菌ペプチドの分泌によって有害な刺激にも反応します。陰窩で最も多い上皮層のパネート細胞は、グラム陽性菌とグラム陰性菌、またはリポ多糖などの細菌産物にさらされると、大量のディフェンシンと他のいくつかの抗生物質ペプチドおよびタンパク質も生成します。上皮を超えて、固有層は、IgA、サイトカイン、ケモカイン、肥満細胞プロテアーゼを分泌する自然免疫細胞と獲得免疫細胞、および腸管神経系によって媒介される内分泌および分泌運動メカニズムに基づく防御を提供し、腸の推進運動をもたらします7。重要な伝達物質の中には、セロトニン（5-HT）、ヒスタミン、カンナビノイドがあります。

粘液層は2つの成分で構成されています。細菌がまばらで分泌されたペプチドが抗菌機能（ディフェンシンやリゾチームなど）で保護されている内側のしっかりと付着する層と、細菌や細菌産物が豊富な厚くて緩く付着している外側の層です。粘液層は、結腸では小腸よりも厚く、800ミクロンを超える深さに達する可能性があります。これは、絨毛全体の高さ（500〜1600ミクロンの範囲）よりもはるかに低くはありません。腸に沿った障壁には地域差があります。小腸では、孔径は絨毛先端の4Åから5Å、陰窩の基部の20Å以上に増加します。さらに、微生物叢はバリアに影響を与え、バリアの要素は微生物叢に影響を与えます6。文献には、腸のバリア構造または機能に対する細菌とその生成物の多様な影響を示すいくつかの例があります。したがって、ビフィドバクテリアは、マウスの実験的壊死性腸内細菌炎のバリア機能を強化します8。酵母Saccharomyces boulardiiは、腸内細菌叢の変化とさまざまな病態の上皮バリア欠陥に有益な効果をもたらします9。大腸菌のさまざまな菌株は、バリアに反対の効果をもたらします。ニッスル1917はタイトジャンクションタンパク質ZO-2,1011を刺激しますが、原型の移動細菌である大腸菌C25株は透過性を高めます12。細菌毒素などの細菌の産物、または細菌の脱ヒドロキシル化により二次胆汁酸と短鎖脂肪が生成されますバクテリア発酵によって生成された酸は、バクテリアから保護するか、バリア機能を強化します。13–15

上皮細胞のレベルでは、腸細胞の頂端から基底ドメインまで、密着結合（閉鎖帯（ZO））、接着結合（接着帯）、およびデスモソームの3セットの細胞間結合があります。それらは一緒になって、密な微絨毛刷子縁を支持し、上皮バリア機能と細胞間輸送を調節する頂端接合部複合体を構成します16。粘膜バリアとその細胞間接合部の解剖学的構造と組成を図1.17に示します。

図1
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図1
粘膜バリアの解剖学。左パネル：円柱上皮細胞、固有層（免疫細胞を含む）、粘膜筋板で構成されるヒト腸粘膜では、杯細胞がムチンを合成して放出し、攪拌されていない層は上皮細胞のすぐ上にあります。タイトジャンクション（TJ）は、頂端接合部複合体の構成要素であり、上皮細胞間の傍細胞空間を密閉します。中央と右のパネルは、腸上皮細胞の接合部複合体の電子顕微鏡写真と対応する線画を示しています。  TJの重要な要素は、帯状閉塞と帯状接着であり、それぞれが異なるコンポーネントで構成されています。微絨毛（Mv）の基部のすぐ下では、隣接する細胞の原形質膜がTJで融合しているように見えます。ここでは、クローディン、オクルディン1（ZO1）、オクルディン、F-アクチンが相互作用します。  E-カドヘリン、α-カテニン1、β-カテニン、カテニンδ1（p120カテニンとしても知られています;図示せず）およびファクチンは相互作用して接着結合（AJ）を形成します。ミオシン軽鎖キナーゼ（MLCK）は、接合部周囲のアクトミオシン環に関連しています。頂端接合部複合体の下に位置するデスモソームは、デスモグレイン、デスモコリン、デスモプラキン、およびケラチンフィラメント間の相互作用によって形成されます。一般に、膜内のクローディンとオクルディンを介した拡散はエネルギーに依存しませんが、ZO-1はエネルギーに依存するメカニズムを介してTJと細胞質ゾルプール間の交換を促進します。参考文献から転載。  17.17。

一般に、3つの異なる傍細胞上皮透過性経路があることが認識されています。タイトジャンクションによって調節され、腸透過性を定義する「リーク」経路と「ポア」経路です。病理学的状態でのアポトーシス漏出に関連する「制限されていない」経路は、密着結合から独立しており、固有層への管腔抗原のアクセスを提供します。びらんや潰瘍が存在する場合、細菌は粘膜にアクセスします（図2）。1618

図2
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図2
腸のバリアとその機能不全。腸のバリアには、α-ディフェンシンやIgA分泌などの化学物質の分泌による細菌の付着を防ぐ粘液層、密着結合（TJ）で接合複合体によって接続された上皮細胞が含まれ、管腔内容物を輸送し、有害な刺激に反応する能力を持っています塩化物および抗菌ペプチドの分泌、および固有層は、Igおよびサイトカインを分泌する先天性および後天性の免疫細胞による。腸透過性の測定は、腸のバリアを通過する分子の種類が病変の種類に依存するため、測定に使用されるマーカー分子によって決定されます。参考文献から転載。  18.18。

バリアの粘液成分の重要性
粘液は杯細胞から分泌され、バリアの最初の物理的防御として機能し、抗原、毒素、細菌が上皮細胞に直接接触するのを防ぎます。粘液層の要素は、中心のタンパク質コア（セリン、スレオニン、プロリン（Pro）アミノ酸残基が豊富）を持つ高度にグリコシル化されたムチンタンパク質と、ボトルブラシのようにタンパク質コアにほぼ垂直に配向したヘキソースとヘキソサミンによるO-グリコシル化です。  、腸上皮を覆うゲル状のふるいを形成する。19

小腸と大腸では、ムチン2（MUC2）が杯細胞から分泌される最も豊富な粘液タンパク質です。腸上皮細胞（IEC）は、膜貫通型ムチン（MUC1、MUC3、MUC4、MUC12、MUC13、MUC17）も発現します。これらのムチンは、頂端表面に付着したままで、糖脂質と一緒に糖衣を形成します。杯細胞によって分泌される他の主要な粘液タンパク質は、塩化物チャネル調節因子、カルシウム活性化-1、粘液タンパク質に共有結合および架橋するFcグロブリン結合タンパク質、ザイモゲン顆粒タンパク質16（ZG16、結合する小さなレクチン様タンパク質）であるグラム+有機体へ）、および抗体、特にIgA。分泌された粘液は、抗菌ペプチド、リゾチームを含むパネート細胞分泌物と混合し、悪性脳腫瘍1で削除され、MUC2.19も削除されます。

抗菌タンパク質やIgA分子などの免疫調節因子は、上皮から内腔への勾配で粘液ゲルに放出され、それによって管腔微生物に対する防御を強化します20。粘液層の組成は腸内の微生物に影響を与える可能性があります、微生物叢は粘液ゲルの特性も決定します。21Muc2ノックアウトマウスは自発的に大腸炎を発症します。22

胆汁酸塩（ケノデオキシコレート（10 mM）およびヒオデオキシコレート（10 mM）を含むが、コレート（10 mM）、ウルソデオキシコレート（10 mM）またはTween-20を含まない）を含む界面活性剤は、粘液の分泌を誘発します23。粘液の分泌は、分泌性胆汁酸、ケノデオキシコール酸2526およびデオキシコール酸2728による結腸分泌につながる上皮損傷の前兆であり、これらの影響は部分的に起こり得る動脈内プロスタグランジンE2（PGE2）は腸粘液の分泌を引き起こし29、PGE2は粘液分泌を誘導することによってNSAID腸症を部分的に逆転させます30。他のゴブレット細胞分泌促進物質はコリン作動性アゴニスト、ヒスタミン、ペプチドチロシンチロシン（ペプチド YY）およびセロトニン。全体として、結腸粘液放出の媒介における腸神経系、腸内分泌細胞および常在免疫細胞の役割があります。31粘液分泌のコリン作動性阻害動脈内アトロピンによるエチオンは、invivoでのウサギ結腸における5mMケノデオキシコール酸ナトリウムに続発する上皮損傷および体液分泌を減少させました。

胆汁酸のような食餌性乳化剤は両親媒性です。つまり、疎水性環境で脂肪分子を液体懸濁液または水溶性成分に維持する親水性および親油性セクションを持つ分子です。食餌性乳化剤は、腸管の管腔表面を覆う多層の内因性粘液分泌物と相互作用し、微生物とIECとの接触を防ぐヒト粘液の能力を損なう可能性があります33。多数の合成界面活性剤食品添加物（アニオン性、カチオン性、または非イオン性）  ）他の場所でレビューされているように、食品業界で使用されています（モノグリセリドおよびジグリセリドまたは脂肪酸のエステル（E471、E473およびE475）など）。3435これらのいくつかは、傍細胞および/または経細胞を介して腸の透過性を高めることが示されていますメカニズム、およびそれらのいくつかは、2つの乳化剤、カルボキシメチルセルロースおよびポリソルベート80（トゥイーン）など、P-糖タンパク質を阻害するか、粘液溶解活性を有することも示されました。

さらに、界面活性剤の一般的な特性に基づいて、粘液層の疎水性を低下させることが予測できます。これは、腸透過性の増加にも関連していることが示されています34。食餌性乳化剤は、腸内細菌叢と相互作用し、粘液の厚さを変化させます。  Il10およびTlr5ノックアウトマウスの大腸炎を促進します。これらのマウスは自然発生的な大腸炎を発症しやすく37、IEC全体での大腸菌の移動を増加させます38。

経細胞透過性の増加の例
上記の例は、主に細胞間バリアと粘液バリアに焦点を当てています。ただし、最終的に細胞間バリア機能障害や全身性炎症につながる可能性のある細胞輸送メカニズムの発現が変化する可能性があるという証拠があります。アポトーシスや腸潰瘍を伴わない経細胞透過性の増加の潜在的な影響の優れた例は、高血糖がIECのグルコーストランスポーター2依存性転写再プログラミングとタイトの変化を介して腸バリア透過性を駆動するというデモンストレーションによって提供されます。これらの所見は、経口投与後の血清中のZO-1発現の減少とフルオレセインイソチオシアネート（FITC）-デキストランの増加によって示され、腸透過性の増加、および上皮層全体で測定された短絡電流の増加を示しています。  Ussingチャンバーで。全身部位の腸内細菌も増加しました。対照実験は、これらの影響が肥満やレプチンシグナル伝達の変化ではなく、高血糖によるものであることを示しました。

腸透過性：病態生理学的メカニズムと分析方法
このセクションでは、さまざまな測定と分析の方法について説明し、長所と短所について説明します。腸透過性は、概日周期40やストレスなど、出版物で常に考慮されているわけではないいくつかの要因の影響を受けることに注意することも重要です41。

経口投与されたプローブ分子
腸の透過性は、傍細胞経路によって腸上皮を通過し、血流に入り、糸球体によって濾過され、腎臓で活発に再吸収されることなく尿中に排泄される経口摂取プローブの尿中排泄によって、ヒトで最も一般的に間接的に測定されます42。したがって、部分的な尿中排泄は、腸の透過性の間接的な尺度として使用することができます。

最も一般的に使用されるプローブ分子は糖類です。望ましい吸収部位の地域差が示唆されていますが43、ショ糖は（グルコースとフルクトースに）急速に代謝され、せいぜい胃に関する情報を提供するため、推定後の最初の1時間にのみ有用であることに注意することが重要です。十二指腸の透過性。さらに、マンニトールやラムノースなどの他の単糖類、およびラクツロースやスクラロースなどの二糖類はすべて小腸と結腸に吸収され、尿中排泄のタイミングが地域分析を区別するための最良の方法を提供します。主に小腸の透過性と8〜24時間は、ほぼ独占的に結腸の透過性を反映します44。また、これらの糖類の中で、スクラロースは結腸の細菌によって代謝されないものです。同様に、ポリエチレングリコール400およびエチレンジアミン四酢酸（51Cr-EDTA）と複合体を形成した放射性クロムは結腸細菌によって分解されません。ただし、これらのプローブ分子の有用性は、一部の糖、特にマンニトールとスクラロースの「バックグラウンド」摂取によって多少損なわれます。

比較的最近まで、透過性試験の解釈は以下の仮定に基づいていました。ラクツロースは比較的大きな分子であり、漏出経路を介して、または上皮損傷の部位でのみ通過することができ、バリアの完全性のマーカーと見なされます。ラクツロースの3分の1の大きさであると言われているマンニトールは、ナトリウムイオン、水、および小さな溶質の通過を可能にする細孔経路を通過すると想定されています。したがって、マンニトールおよびラムノースなどの他の単糖は、表面積の尺度と見なされていました42。ラクツロース：マンニトール比は、表面積に対して正規化された漏出経路の透過性と上皮損傷の合計を測定する可能性があると推測されました。しかし、糖プローブ分子の分子サイズのレビュー（表1）は、報告または推定された分子直径に関連する違いがないことを示唆しており、したがって、それらが異なる経路を介して上皮を横断する可能性は低いようです。

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表1
糖およびその他のプローブ分子の分子サイズ

実際、経口摂取後の健康な腸で1時間の間に吸収される糖類の質量は、通常、米国の子供に投与されるラムノースの最大2％とラクツロースの0.07％です45。健康な成人では、24時間にわたる部分排泄。  13C-マンニトールでは31.2％±3.4％（SEM）、ラクツロースでは0.32％±0.03％です46。したがって、分子径は類似していますが、単糖と二糖の回収率には100倍の違いがあります。  ; ただし、大きな分子が「リーク」経路を通過する場合、後者も小さな分子の通過を許可する可能性があり、異なる糖が実際に異なる経路を介して腸のバリアを通過するという説得力のある証拠はありません。

三次分子構造などの他の要因は、単糖と二糖の吸収率の顕著な違いを説明するのに関連している可能性があります。これは、二糖のラクツロースと比較して、単糖のマンニトールの30〜100倍です。実際には、液体クロマトグラフィー-質量分析に基づく最新のアッセイ方法では、糖質を正確に測定します。したがって、最も一般的に使用される組み合わせは、ラクツロースまたはスクラロース（二糖として）とマンニトールまたはラムノース（単糖として）です。マンニトールとスクラロースへの環境曝露による潜在的な「汚染」のために、ラクツロースとラムノースまたは13C-マンニトール糖類がinvivo透過性測定にますます使用されています。さらに、上記のように、0〜2時間の採尿は主に小腸透過性を反映し、8〜24時間の採尿はほぼ独占的に結腸透過性を反映します。

全体として、これらのテストは、正常値の不確実性、テスト手順の標準化の欠如、および標準化されたテストの治療への応答性を含む検証の欠如に基づいて、まだ限られた妥当性を持っています。

腸バリアのinvitroまたは組織測定
人間の腸から採取され、Ussingチャンバー内の粘膜生検を横切るプローブ分子の移動によって測定された生検の腸透過性を評価するためにいくつかの方法が使用されます（経上皮抵抗の測定および短絡電流測定に関連して）。他のアプローチでは、粘膜生検の密着結合タンパク質を定量化するか、invitroで細胞単層またはラットまたはマウスの結腸粘膜の糞便上清を評価します。

バリア機能のinvitro測定と比較してinvivoには違いがあります。インビボでヒトの上皮バリアを通過できるプローブ分子の分子サイズは、インビトロよりも少なくとも10倍小さく、これは、約4〜40 kDaの分子（例えば、デキストラン4または40）が腸粘膜を容易に通過することを示しています。  invitroでUssingチャンバー内。固有層、粘膜下ニューロンによる神経支配、およびプローブ分子の循環への通過を妨げる他の潜在的な障壁を構成する末端毛細血管の透過性を含む、invitro研究で除外されるinvivoでの追加の機能的障壁を反映する可能性のある違いもあります。インビボ。たとえば、細胞間複合体は、血管作動性腸管ペプチド（VIP）やコリン作動性ニューロン、粘膜下神経叢などからの神経液性制御下にあり47 48、これらは生検粘膜で失われます。

人間の腸の障壁の内視鏡測定
2つの技術が利用可能です。1つは、共焦点内視鏡検査です。これは、内視鏡検査中に静脈内投与されたフルオレセインの腸管腔への漏出を示します49（たとえば、下痢が優勢なIBS患者の腸粘膜の食物関連の変化に応じて）。  2つ目は、直径2mmのカテーテルを内視鏡に通して直接視覚化して十二指腸粘膜に接触させる内視鏡粘膜インピーダンスと、粘膜上に2mm離して0.10秒間配置した2つの円周センサーです。これらのチャレンジテスト中の食品関連の変化の研究は、腸の一時的な「漏れ」の概念を実際にサポートする可能性のあるバリアの変化がある可能性があるといういくつかの証拠を提供します。

腸の病状における異常なバリア機能
炎症性または潰瘍性疾患が異常な腸のバリア機能をもたらすことは明らかです。ただし、これは、次のセクションで説明するように、リーキーガットに関連している病気のカテゴリではありません。異常なバリア機能は、IBDなどの状態、およびIBD患者の1度の近親者でよく説明されています3。51セリアック病およびHLA-DQ2 / 8（セリアック病に関連する遺伝子型）の患者における明白なセリアック病のないグルテン感受性、52 53腸移植片対宿主疾患、腸管感染症および寄生虫症、HIV感染症およびAIDS）42。バリア機能の変化の程度はあるものの、IBSの異常な腸透過性およびIBSの痛みと異常な透過性の関連を文書化した広範な文献54もあります。炎症性腸疾患やセリアック病よりも明らかに低いです。  IBD患者を対象とした縦断的研究は、腸透過性の増加がクローン病の再発に先行することを示唆しており55、腸の炎症の病因における上皮バリアの病原性の役割を示唆しています。さらに、IBSはIBD患者の一等親血縁者に非常に蔓延しており56、腸透過性が症状の決定に関連する要因である可能性があることを示唆しています。

喘息、自閉症、パーキンソン病、多発性硬化症、湿疹、乾癬、好酸球性食道炎、環境腸症、クワシオルコール、線維筋痛、うつ病など、他のいくつかの非GI疾患は、限られたまたはまったく裏付けのないデータに基づいて、リーキーガットに関連しています。慢性倦怠感症候群、多臓器不全症候群（ショック、火傷、外傷）、非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）、アルコール性肝硬変、肥満、代謝症候群、膵炎、関節リウマチ。  2つの別々のグループが、好酸球性食道炎の患者の小腸透過性を独立して研究しました。あるグループは、小腸の透過性の増加を記録しましたが、これが食道の好酸球浸潤を引き起こすメカニズムは不明です57。  2番目のグループは小腸透過性の増加を記録していませんが、成分栄養剤による好酸球性食道炎の改善を報告しました58。腸バリア機能の変化の可能性に関連するこれらの疾患および障害はすべて病理学的疾患であり、通常は非特定の「リーキーガット」。

リーキーガット：プロの議論
非GI疾患におけるリーキーガットの概念は、ストレス関連状態における機能不全の腸粘膜バリアの証拠と、非薬物介入に対するバリアの変化の反応によって裏付けられています。病状と腸透過性および微生物叢の変化との関連; 中央アフリカ諸国の健康な人々や子供たちの多様なグループを含む多様な状態での腸指向性治療の結果としての腸透過性の変化。

持久力運動と非薬物介入の効果による機能不全の腸粘膜バリア
表2は、腸の透過性または粘膜損傷の生化学的証拠に対する文書化された影響、および食事療法、非薬理学的介入による回復とともに、腸のバリアにストレスをもたらす2種類の状態に関する文献をまとめたものです。これらの研究は、変更されたバリア機能の文書と腸バリアの一時的な漏れの概念をサポートする正規化の例がある「ストレス」状態があることを示唆しています。腸内細菌叢の組成の変化（バクテロイデスなどのより優勢な分類を犠牲にして、より優勢でない分類群の存在量の増加を含む、α-多様性の増加および同定された属の50％を超える相対存在量の変化によって特徴付けられる）を示唆する最近の証拠もあります）および代謝（血清インターロイキン-6の減少および糞便システインの減少）は、4日間のクロスカントリースキーの形で長期の生理学的ストレス下にある若い成人の腸透過性の増加（経口負荷後の尿中のスクラロース排泄の増加によって証明される）と一致します march.59腸のバリア機能における微生物叢の役割についての議論は、現在の記事の範囲を超えています。特定の細菌株の粘膜濃縮に関連する上皮バリア機能障害が、最終的に遺伝的素因のある個人のIBDなどの病理学的結果につながる疾患関連微生物叢への移行の素因となる可能性があるという仮説を調査するには、さらなる研究が必要です。

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表2
腸の透過性または粘膜損傷の生化学的証拠に対する文書化された効果、および食事療法、非薬理学的介入による回復を伴う、腸バリアへのストレスをもたらす状態に関する文献の要約

病状と腸透過性およびマイクロバイオームの変化との関連
文献の詳細なレビューから、病気の動物モデルが、病気の表現型、バリアの変化、および微生物相の変化という3つのポイントの関係を文書化していることは明らかです。慢性肝疾患で最もよく例示されているように、関係の方向性は、動物実験からでさえ、物議を醸しています。  For example, one hypothesis argues that increased endogenous production of ethanol by gut bacteria (eg, E. coli) caused by small intestinal bacterial overgrowth results in increased intestinal permeability, bacterial translocation and hepatic inflammation due to the translocated bacteria or their products.61 An alternative hypothesis is that the liver disease causes a systemic inflammatory response that leads to increased intestinal permeability, with bacterial translocation and further hepatic damage.62 63

In many studies in the literature, particularly in human studies, the three focal points of the relationship are not all examined, and ‘triangulation’ is therefore based on hypothesis or inference based on the association between two of these three factors. Table 3 summarises information garnered from studies in ageing, food allergy, liver disease, parenteral nutrition (or enteral exclusion) and neuropsychiatric diseases in humans or in animal models where there are no human data available. In general, the data should be regarded as hypothesis generating, that is, the leaky gut may be a cause or an effect of the disease (as in the case of liver disease), and there may be either normal or dysbiotic microbiota that lead to inflammatory or other consequences that have impact on the disease. In some situations, alteration of the microbiota may result in reduced severity of the disease in humans, as demonstrated with hepatic cirrhosis in response to treatment with Lactobacillus casei strain Shirota or VSL#3, which contains eight lyophilised bacterial strains.64

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表3
Summary of diseases or disorders with increased intestinal permeability and altered microbiota

Alterations in intestinal permeability as a result of gut-directed therapy
A third proargument is provided by examples from the literature of in vivo human studies showing alterations in intestinal permeability as a result of gut-directed therapy, as summarised in table 4. One study worthy of specific comment is the randomised, placebo-controlled trial of oral glutamine in about 100 patients showing normalisation of LMR in association with improvement in the IBS-symptom severity score, stool frequency and consistency.65 However, most of the other studies are small, used different nutrients and diverse methods and require replication.

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表4
Examples from the literature of in vivo human studies showing alterations in intestinal permeability as a result of gut-directed therapy with nutrient, supplement or fibre

There is also hope that probiotics or commensal organisms improve intestinal barrier function66; however, the evidence to date is sparse, often based on animal models rather than human studies, the beneficial effect may be through the effects of butyrate and the documented effects have been reported for the organism Akkermansia municiphila.67 There is a microintegral membrane protein (MIMP) that is the smallest domain of surface layer protein from Lactobacillus plantarum. MIMP had a significant anti-inflammatory effect in an experimental model of dextran sodium sulfate (DSS)-induced colitis.68 This was achieved through multiple mechanisms: regulating the gut barrier (appearance of FITC-dextran in serum after oral gavage, as well as upregulation of the expression of junctional adhesion molecule-1, occludin and ZO-1 in the colon tissues), microbiota (increased richness and diversity, including increased Leuconostocaceae and Leuconostoc, instead of Firmicutes and Clostridia, which were abundant in the DSS group) and inflammatory cytokines through the Toll-like receptor 4-related pathway.68

These cumulated observations suggest that there are non-pathological situations that may be associated with increased permeability, and these relatively minor perturbations can be reversed with dietary, non-pharmacological approaches. Further studies of such approaches, including prebiotics and probiotics, are eagerly awaited.

Leaky gut: the con arguments
As indicated by other authors,6 16 there are, however, important pitfalls that need to be considered and precautions to be taken in attributing biological or clinical relevance to ‘leakiness’ of the barrier. First, altered permeability may be an epiphenomenon. For example, any inflammatory process may impair barrier integrity, and other factors such as dietary components or intraluminal factors such as bile acids can independently influence barrier function. Second, although allergens, stress and physical activity may indeed alter intestinal barrier function, it is unclear how this predisposes to clinical consequences. Third, impaired barrier function (eg, genetically determined defects in barrier components) does not, in isolation, lead to disease phenotype in experimental animal models of disease. Fourth, increased permeability is not necessarily deleterious, and there is no convincing evidence that an intervention that restores or improves barrier function in humans can alter the natural history of disease. Thus, for example, whereas antitumour necrosis factor-α therapy reduces mucosal inflammation and restores intestinal permeability in patients with IBD, and butyrate, zinc and some probiotics also ameliorate mucosal barrier dysfunction, it is still unproven that permeability manipulation should be considered as a therapeutic target in IBD.69

結論

Although the ultrastructure and function of the epithelial barrier have been well characterised, the role of and interactions with other components of the barrier, especially the mucus layer and its perturbation, remain unclear. The role of gut barrier function is deemed to be important, but there are many unresolved questions as there are no validated clinical diagnostic tests. Although chemicals, nutrients, prebiotics and even plant extracts (eg, indigo naturalis) improve barrier function, there are no validated drug treatments yet, and the impact of restoring barrier function to ameliorate clinical manifestations in local GI disease or systemic diseases is as yet unproven. Clinicians should be aware of the potential of barrier dysfunction in GI diseases and the potential as a target for future therapy.

謝辞

The author would like to thank Mrs Cindy Stanislav for excellent secretarial assistance.

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