ドウベイトの登場とHIV治療の新たな潮流
こんにちは。Dr.Kです。大学病院に勤務しながら、HIVや感染症に関する知識の啓発を行っています。
今回は各国のガイドラインでも初回治療の推奨レジメンとして記載されているドルテグラビル/ラミブジン（ドウベイト）配合錠についての解説です。
今までの抗レトロウイルス療法はなぜ3剤だったのか、2剤にすることの安全性やメリット、デメリットはなんなのか？、などについて様々な研究結果を元に解説したいと思います。
かなりの長文ですが、お付き合いください。
1. HIV治療の変遷
HIV感染症に対する抗レトロウイルス療法の歴史を振り返ると、1980年代後半に登場したジドブジンを皮切りに、様々な抗HIV薬が開発されてきました。当初は、ジドブジンとラミブジン（3TC）の2剤併用療法が試みられたものの、耐性ウイルスの出現により、十分な治療効果が得られませんでした。2剤併用療法では、ウイルス抑制が不完全であるために、耐性変異ウイルスが選択されやすいという問題があったのです。
1990年代後半になって、3剤併用療法が導入されると、HIV陽性者の予後は劇的に改善しました。3剤以上の多剤併用療法（cART）が導入された背景には、初期の抗レトロウイルス薬の耐性変異の獲得しやすさがありました。1剤や2剤では耐性ウイルスを抑えきれないという課題を克服するために、異なる作用機序を持つ複数の薬剤を組み合わせることが必要だったのです。以来、3剤以上のcARTがHIV治療の標準となり、2剤併用療法は長らく忌避されてきました。
2. ドルテグラビルを基盤とした2剤併用療法の登場
21世紀に入り、強力な抗ウイルス効果と高いgenetic barrier（耐性の獲得しにくさ）を併せ持つ新世代の抗HIV薬が登場したことで、HIV治療は新たな局面を迎えます。中でも、ドルテグラビル（DTG）に代表される第2世代のインテグラーゼ阻害薬は、HIV治療の中心的な役割を担うようになりました。
DTGは、他のインテグラーゼ阻害薬と比べて、ウイルス酵素との結合解離速度が極めて遅いことが知られています。これは、DTGがウイルス酵素から離れにくく、耐性変異ウイルスが出現しにくいことを意味しています。臨床試験においても、DTGを含む3剤併用療法は、エファビレンツやダルナビル/リトナビルを含む従来の3剤併用療法と比較して、高い有効性と安全性が示されてきました。例えば、SINGLE試験では、DTGとアバカビル/3TCの併用療法が、エファビレンツとテノホビルジソプロキシルフマル酸塩（TDF）/エムトリシタビン（FTC）の併用療法と比べて、ウイルス学的効果において非劣性であるだけでなく、有害事象による中止率が低く、CD4数の回復も良好であることが示されました[1]。
このようなDTGの優れた特性は、従来の3剤併用療法の限界を克服する可能性を秘めています。DTGの登場は、HIV治療における新たなパラダイムシフトの幕開けとなったのです。
DTGの高いgenetic barrier（耐性を獲得しにくい）を背景に、DTGを1剤で使用する単剤療法の可能性が検討されました。ウイルス抑制が得られている患者を対象とした臨床試験として、DOLAM試験とDOMONO試験が実施されました。DOLAM試験では、DTG単剤への切り替えにより、83%の患者でウイルス抑制が維持されましたが、2例でウイルス学的失敗が認められ、そのうち1例でインテグラーゼ阻害薬耐性変異が出現しました[2]。DOMONO試験でも同様に、DTG単剤治療を受けた患者の8%でウイルス学的失敗が認められ、3例でインテグラーゼ阻害薬耐性変異が確認されました[3]。
これらの結果は、DTGの高いgenetic barrierを考慮しても、単剤療法では耐性変異ウイルスの出現を完全に防ぐことはできないことを示唆しています。実際、2018年のヨーロッパエイズ学会（EACS）では、DTG単剤療法は推奨されないとの見解が示されました。DTG単剤療法の限界は、HIV治療における多剤併用療法の重要性を再認識させるものでした。しかし同時に、DTGの高いgenetic barrierを活かした新たな2剤併用療法の可能性にも光が当てられることになったのです。
3. ドルテグラビル/ラミブジン配合剤（ドウベイト）の有効性と安全性
DTG単剤療法の限界が明らかになる一方で、DTGと3TCの併用療法（ドウベイト）が新たな2剤療法の選択肢として注目を集めています。3TCは、初期から使用されている核酸系逆転写酵素阻害薬の一つで、長年にわたりHIV治療の基礎を支えてきました。3TCは、ウイルス逆転写酵素を阻害することでウイルスの複製を抑制します。
ドウベイトの有効性を検討した最初の臨床試験として、PADDLE試験が実施されました。PADDLE試験は、未治療のHIV感染者20例を対象とした第2相試験で、全例にドウベイトが48週間投与されました。その結果、全ての患者でウイルス量が検出限界未満に抑制され、忍容性も良好でした。この研究でウイルス学的失敗が1例で認められましたが、薬剤耐性変異の出現は確認されませんでした。
PADDLE試験の結果を受けて、より大規模なACTG A5353試験が実施されました[4]。ACTG A5353試験は、未治療のHIV感染者120例を対象としたパイロット試験で、ウイルス量が50万コピー/mL未満の患者が登録されました。主要評価項目である24週時のウイルス学的成功（HIV-1 RNA量<50コピー/mL）率は90%で、ベースラインのHIV-1 RNA量が>100,000コピー/mLおよび≤100,000コピー/mLの層別でも同様の結果が得られました。ウイルス学的失敗を認めた3例中2例は HIV-1 RNAが再上昇した際の血中ドルテグラビルが検出限界未満で、1例でM184V変異とR263R/K変異が出現しましたが、これら3例はいずれも服薬アドヒアランス不良に関連していました。
さらに、ドウベイトの有効性と安全性を検証するために、大規模なランダム化比較試験であるGEMINI-1および2試験が実施されました。GEMINI試験は、ウイルス量が50万コピー/mL未満の未治療患者を対象とした第3相試験で、ドウベイト群とDTGとTDF/FTC群に1:1で無作為割付けされました。その結果、48週時点でのウイルス学的抑制率は、ドウベイト群で91%、3剤併用群で93%と、ドウベイトの非劣性が証明されました[5]。さらに、144週時点での解析でも、ウイルス学的抑制率はドウベイト群で82%、3剤併用群で84%と、ドウベイトの有効性は非劣性を維持していました[6]。
4. ウイルス抑制が得られているHIV陽性者に対するドウベイトへの切り替え
ドウベイトの2剤併用療法は、ウイルス量が抑制されているHIV感染者において、3剤以上のcARTからの切り替え療法としても有効かつ安全であることが示されています。
第3相無作為化非劣性試験であるTANGO試験では、ウイルス量が抑制されている成人を対象に、テノホビルアラフェナミド（TAF）を含む3剤以上の治療からドウベイトに切り替えた群と、従来の治療を継続した群を比較しました。その結果、144週時点で、ドウベイトに切り替えた群のHIV-1 RNA量が50コピー/mL以上の割合は0.3%、TAFベースのレジメンを継続した群では1.3%であり、非劣性が示されました[7]。また、TANGO試験では切り替え群と従来治療群で48週時点の体重変化量に差はなく（いずれも0.8kg増加）、脂質代謝については切り替え群でLDLコレステロールとトリグリセリドのわずかな改善が見られました。
一方、SALSA試験では、多様な背景を持つウイルス量が抑制されている集団を対象に、ドウベイトへの切り替えの有効性と安全性が検証されました[8]。切り替え群では48週時点でウイルス量が50コピー/mL未満を維持した割合が94%であり、従来治療群の93%に対して非劣性が示されました。さらに、女性、50歳以上、アフリカ系、アジア人の参加者においても同様の結果が得られ、幅広い患者層での有効性が示唆されました。SALSA試験における体重変化については、切り替え群で平均1.5kgの増加が見られ、従来治療群との差は1.5kgでした。これは、切り替え群ではTDFやエファビレンツなど体重増加抑制作用のある薬剤からの切り替えが多かったことが一因と考えられます。ただし、インスリン抵抗性や脂質への影響は軽微であり、代謝への影響は限定的でした。
5. 各国のガイドラインでのドウベイトの位置付け
GEMINI 1-2試験の結果を受けて、各国のHIV治療ガイドラインにおけるドウベイトの位置付けが変化しつつあります。アメリカ合衆国保健福祉省（DHHS）のガイドラインでは、ドウベイトが初回治療の選択肢の一つとして記載されました。ただし、ウイルス量が50万コピー/mL以上の患者や、CD4数が200/μL未満の患者では推奨されていません。
ヨーロッパのEACSガイドラインでも、ドウベイトが初回治療の選択肢として追加されました。EACSガイドラインでは、ウイルス量が50万コピー/mL未満の患者に対して、ドウベイトを代替療法として推奨しています。ただし、ウイルス量が高い患者や、CD4数が200/μL未満の患者、HLA-B*5701陽性患者、慢性B型肝炎合併患者では推奨されていません。
日本のガイドラインでも初回治療として選択すべき抗HIV薬の組み合わせとして、2020年3月の改訂で「状況によって推奨される組み合わせ」に追加され、2022年3月の改訂で「大部分のHIV感染者に推奨される組み合わせ」として記載されています。
6. ドウベイトの利点と課題
ドウベイトには、従来の3剤併用療法と比較して、いくつかの利点が期待されています。GEMINI1-2試験では、ドウベイト群で3剤併用群と比べて、有害事象による中止率が低く、骨密度の改善や炎症マーカーの低下も報告されています。特に、TDFによる腎機能障害や骨密度低下のリスクを回避できる点は、大きな利点の一つと言えるでしょう。また、TAFは、TDFと比べて腎機能や骨密度への影響が少ないとされていますが、近年、TAFが高血圧や脂質異常症、脂肪肝などの代謝性合併症と関連している可能性が指摘されています[9,10]。したがって、TAFを含む3剤併用療法からドウベイトへの切り替えにより、これらの代謝性合併症のリスクを軽減できる可能性があります。
また、服薬錠数の減少は、服薬アドヒアランスの向上につながる可能性があります。HIV治療では、高い服薬アドヒアランスが長期的なウイルス抑制に不可欠であることが知られています。ドウベイトは1日1錠の合剤として提供されるため、服薬錠数の減少による服薬アドヒアランスの向上が期待されます。
医療費削減効果も、ドウベイトの大きな利点の一つです。米国におけるモデリング研究では、HIV感染者の50%がドウベイトに切り替えた場合、5年間で約30億ドルの医療費削減効果があると試算されています[11]。特に、ジェネリック医薬品の使用が可能な低・中所得国では、大幅な費用対効果の改善が期待できるでしょう。
その一方で、ドウベイトの実地臨床への導入にあたっては、いくつかの課題もあります。まず、B型肝炎ウイルス（HBV）との重複感染例では、3TCのみではHBVに対する抗ウイルス効果が不十分となる可能性があります。HBV感染を合併するHIV感染者では、テノホビルとエムトリシタビンまたは3TCの併用が推奨されています。したがって、HBV重複感染例では、ドウベイトの使用は推奨されません。
イタリアとフランスの多施設研究では、B型肝炎ウイルスコア抗体（HBcAb）陽性のHIV陽性者を対象に、ドウベイトへの治療切り替え後のウイルス抑制への影響が調査されました[12]。この研究は、B型肝炎ウイルス表面抗原（HBsAg）陰性のHIV陽性者のうち、ドウベイトへの切り替えを行った267例を対象としています。HIV-RNAの抑制について、HBcAb陽性群と陰性群の比較解析が行われ、HIV-RNAは以下の3つのカテゴリーに分類して評価されました：（1）検出限界未満（TND）<20コピー/mL、（2）検出限界未満だが検出可能（TD）<20コピー/mL、（3）検出可能>20コピー/mL。研究の結果、治療切り替え前のウイルス学的抑制には両群で差がなかったものの、切り替え後はHBcAb陽性群で有意に少ない割合でTNDであることが明らかになりました（12ヶ月：69.3% vs 85.4%、24ヶ月：72.5% vs 89.9%、36ヶ月：66.7% vs 92.8%）。さらに、多変量解析の結果、HBcAb陽性がHIV-RNAの検出可能性と関連する唯一の因子であることが示されました（オッズ比3.07、p=0.005）。これらの結果から、HBcAb陽性はHIVの不完全な抑制と関連しており、HIV陽性者における潜在性B型肝炎ウイルス感染（OBI）の重要性が強調されています。この研究は、HIV陽性者の治療管理において、B型肝炎ウイルスの感染状況を考慮することの重要性を示唆しています。医療従事者は、HIV陽性者のB型肝炎ウイルス感染の有無を確認し、適切な治療方針を検討する必要があると考えられます。
また、妊婦におけるDTGの安全性については、議論の余地があります。妊娠初期のDTG曝露により、神経管閉鎖障害のリスクが上昇する可能性が2018年に報告されました。この報告を受けて、WHOは妊娠可能な女性に対するDTGの使用を制限する勧告を出しましたが、その後の追跡調査では、DTG曝露群と非曝露群で神経管閉鎖障害の発生率に有意差は認められていません。現在、DHHSとEACSのガイドラインでは、妊娠のあらゆる時期（妊娠を希望する場合を含む）の女性に対してDTGの使用を推奨しています。
さらに、薬剤耐性検査へのアクセスが限られる低・中所得国での実現可能性など、医療資源の問題も考慮しなければなりません。ドウベイトを適切に使用するためには、薬剤耐性検査によるウイルス耐性変異のスクリーニングが不可欠です。しかし、多くの低・中所得国では、薬剤耐性検査の実施体制が十分に整備されていないのが現状です。限られた医療資源の中で、ドウベイトをどのように活用していくかは、重要な課題の一つと言えるでしょう。
7. 適切な患者選択の重要性
ドウベイトの適応を検討する際には、患者のウイルス量、CD4数、薬剤耐性の有無、治療歴などを考慮し、個別化した判断が求められます。特に、ウイルス量の高い患者や、薬剤耐性ウイルスを有する患者での有効性と安全性については、十分なデータが得られていません。
GEMINI 1-2試験の対象は、ウイルス量が50万コピー/mL未満で、薬剤耐性がない患者に限られていました。また、TANGO試験では、ウイルス抑制が得られている患者を対象に、TAFを含む3剤併用療法からドウベイトへの切り替えが検討されましたが、過去の治療失敗歴がある患者での成績は限られています。DTG/3TCを用いた臨床の22例[13]において血中HIV RNA量が50万コピー/mL以上の症例において良好なウイルス学的抑制を得たことが報告されていますがが、DHHSもEACSもDTG/3TCの適応となるHIV RNA量は50万コピー/mL未満としています。
DTGの高いgenetic barrierは、耐性ウイルスの出現リスクを低下させる重要な特性です。In vitroの検討では、DTGは他のインテグラーゼ阻害薬と比べて、耐性変異ウイルスの出現頻度が有意に低いことが示されています。また、3TCやテノホビルに対する主要な耐性変異が存在する場合でも、DTGの抗ウイルス活性は維持されることが報告されています[14]。例えば、M184V変異は3TCに対する主要な耐性変異ですが、DTGの抗ウイルス活性には影響しないことが知られています。このことは、過去に3TCによる治療歴がある患者に対しても、ドウベイトが有効である可能性を示唆しています。
ただし、GEMINI試験では、治療失敗例におけるDTGや3TCに対する耐性変異は検出されなかったものの、より長期的な耐性リスクについては不明です。特に、過去に治療失敗歴のある患者や、薬剤耐性ウイルスを有する患者での耐性リスクは、慎重に評価する必要があるでしょう。実際、米国DHHSガイドラインでは、ドウベイトの適応を「過去の治療歴がなく、ウイルス量が低く、薬剤耐性がない患者」に限定しています。また、ヨーロッパのEACSガイドラインでも、「3TCまたはDTGに対する耐性変異がない患者」にドウベイトの使用を推奨しています。これらのガイドラインの記載は、ドウベイトの耐性リスクに対する慎重な姿勢を反映したものと言えるでしょう。
8. 今後の展望とまとめ
DTGを基盤とする2剤併用療法は、HIV治療における新たな選択肢として期待されていますが、現時点では限られたエビデンスに基づく評価にとどまっており、実地診療への導入にあたっては、慎重な判断が求められます。
特に、ウイルス量の高い患者や、薬剤耐性ウイルスを有する患者での有効性と安全性については、十分なデータが得られていません。したがって、ドウベイトの適応を検討する際には、患者のウイルス量、CD4数、薬剤耐性の有無、治療歴などを考慮し、個別化した判断が求められます。また、ドウベイトの長期的な有効性と安全性、QOLへの影響など、患者アウトカムに関するエビデンスの構築が急務です。加えて、ドウベイトの費用対効果についても、実臨床データに基づく検証が必要です。
ドウベイトの登場は、HIV治療のパラダイムシフトを促す大きな転換点となりました。しかし、その評価は限られたエビデンスに基づくものであり、さらなる検討課題は多く残されています。医療資源の乏しい地域での導入可能性など、社会経済的な課題にも配慮しつつ、HIV陽性者のQOL向上と健康寿命の延伸を目指し、エビデンスに基づいた個別化医療を追求していくことが求められています。HIV治療のパラダイムシフトは、まだ始まったばかりなのです。
参考文献
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