2 ループスとループス関連疾患の定義と分類 Definition and Classification of Lupus and Lupus-Related Disorders

Dubois' Lupus Erythematosus and Related Syndromes, Tenth Edition

Pearl：分類基準はもともと、体系的に研究できる患者群を定義する手段として開発された

comment：Classification criteria were originally developed as a means of defining a group of patients who could be studied in a systematic fashion
・分類基準は、記述的特徴に基づいて患者を分類する一貫した方法を提供し、研究者が臨床試験や観察研究に登録する目的で患者を分類する能力を向上させた。基準はまた、SLEおよびループス関連疾患患者にみられる多種多様な臨床的特徴を思い出させ、臨床医の診断推論を整理するのに役立っている。
・研究によって新しい情報が得られ、より正確なバイオマーカーが発見されると、基準はしばしば拡張され、更新される。従って、新しい生物学的、臨床的情報を取り入れながら、基準は時とともに進化していくことが予想される。

・後述するように、SLE分類基準は、SLE患者を想起するためのチェック項目という意味で非常によいと思います。以前竹之内先生とLupus7と名付けた、2019年基準の臨床項目も秀逸だと思います。そういう意味ではBVASと近い気がします（BVASもANCA関連血管炎患者のフォロー中の疾患活動性の評価という意味以外に、AAV患者を疑う症状、疑った際に他にどこをみるべきかを考えるポイントにもなっています。
（https://canvasc.ca/wp-content/uploads/2021/10/BVAVS3withactivescore.pdf）

ACR/EULAR 2019 SLE分類基準　
臨床項目7つはSLEを疑うポイントとしても役立つ

Myth：分類基準は、SLEの個々の患者の診断に用いることを意図して作られている

reality：Importantly, classification criteria were never intended to be used for the diagnosis of individual patients.
・重要なことは、分類基準は決して個々の患者の診断に用いることを意図したものではないということである。SLEは、個々の患者の疾患の特徴を注意深く考慮しなければならない臨床診断であり続けている。

Pearl：分類基準に高い特異性を求めることは、適切な患者が臨床試験や研究に登録するために必要である

comment：In contrast, it is more important for classification criteria to have high specificity so that appropriate patients are enrolled into a clinical trial or study. 
・適切な患者が臨床試験や研究に登録されるように、分類基準は高い特異性を持つことがより重要である。分類基準はすべて、感度と特異度が不完全である。
・例えば、SLEではないが活動性のウイルス感染症がある人は、SLEの分類基準を満たすかもしれない。逆に、抗核抗体（ANA）陽性、白血球減少、特発性免疫性血小板減少、口腔潰瘍、横紋筋炎をもつ患者は基準を満たさないかもしれない。SLEの診断にこの基準を用いれば、どちらの患者も誤診されるであろう。

Pearl：SLE診断のためのゴールドスタンダードの検査はない

comment：There is no gold standard test for SLE diagnosis.
・SLE診断のためのゴールドスタンダードの検査はない。その代わり、診断は経験豊かな臨床医が、特徴的な症状、徴候、検査所見の組み合わせを適切な臨床的背景の中で認識し、他のすべての妥当な診断を除外した上で判断することになる。

Pearl：SLEの最初の分類基準は1971年にACRから作成された

comment：The first set of classification criteria for SLE, the American College of
Rheumatology (ACR) Classification Criteria, was developed by the American Rheumatism Association in 1971.

・この分類基準は、米国とカナダの52人のリウマチ専門医から提供された245人のSLE患者のデータから作成された。SLE患者は、関節リウマチ（RA）患者234人およびリウマチ性疾患のない患者217人と比較された。検討された74のSLE症状のうち、14が最終的な基準として選択された。
・SLEと分類されるためには、14の基準のうち4つ以上を満たす必要があった。
・重要なことは、これらの基準は同時に起こることもあれば、ある期間に連続して起こることもあるということである。
・注目すべきは、この基準ではLE細胞の存在と梅毒検査の偽陽性を考慮しているが、ANAや抗DNA検査などの自己抗体検査は含まれていないことである。基準を作成した集団で検査したところ、RAと比較して感度は90％、特異度は99％であった。発表後、1971年の基準は広く使用されるようになった。1978年までにSLEに関する論文の約90％がこの基準を用いていたと推定されている。

・元文献は古くて手に入りませんでした。。

Pearl：1982年に改訂されたACRのSLE分類基準が発表された

comment：the revised ACR criteria for the classification of SLE were published in 1982.

・11の基準が設定された。1971年のACR基準セットと同様、1982年のACR基準セットでは、患者は11の基準のうち4つを満たさなければSLEと分類されなかった。
・5つの要素は複合的なものであり、それは漿膜炎、腎障害、神経学的障害、血液学的障害、免疫学的障害である。 
・ 繰り返された解析の結果、粘膜皮膚変数に基づく当初の4つの基準（口唇発疹、円板状皮疹、光線過敏症、口腔潰瘍）は独立した基準として残すべきであると判断された。
・皮膚および腎生検の病理組織学的変数に基づく基準は含めないことが決定された。関節炎の基準は、 非びらん性という記述語を含み、1つ以上の関節ではなく2つ以上の関節の病変を必要とするように改訂された。
・蛋白尿の定義の閾値は、1971年の基準では3.5g/日以上であったが、改訂された基準では0.5g/日以上に変更された。
・ANA、抗DNA、抗Smの血清学的検査が改訂基準に組み込まれた。

ACR SLE分類基準1982年改定

・ぐっと最近の分類基準の土台ができてきている感じでしょうか。

Pearl：1997年のACRのSLE分類基準では、抗リン脂質抗体とSLEの関連についた進歩した知識が取り入れられた

comment：In 1997, ACR criteria for the classification of SLE were revised for a second time to incorporate advancing knowledge about the association of antiphospholipid antibodies with SLE.
・免疫異常の基準では、LE細胞を除外し、抗リン脂質抗体をベースとした基準を挿入することが決定された。抗リン脂質抗体の存在は、免疫グロブリンG（IgG）またはIgM抗カルジオリピン抗体の所見、ループスアンチコアグラント検査陽性、血清学的梅毒検査偽陽性と定義された。

（日内会誌 103：2465～2472，2014）

・漿液炎の基準には、胸膜炎および心膜炎は含まれるが、腹膜炎は含まれない。
・関節炎は非びらん性関節炎と定義され、X線写真を撮らなければならない。しかし、SLEのルーチンの臨床評価では、手のX線写真を撮ることはほとんどない。また、筋骨格系の超音波検査やMRI検査で関節びらんが発見されることもまれではないことが最近のデータから示唆されている。

Myth：1997年ACRのSLE分類基準では、腎生検陽性であればSLEと分類できる

reality：Notably a positive kidney biopsy was not included in the criteria.
・注目すべきは、腎生検陽性が基準に含まれていないことである。
・生検でループス腎炎が証明された患者でも、SLEに分類されるために必要な4つの基準を満たさないことはありうる。

Pearl：2012年にSystemic Lupus International Collaborating Clinics（SLICC）が作成した分類基準は感度が高く、特異度が低い

comment：In an effort to improve upon ACR Classification Criteria, the Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) developed classification criteria. In this validation phase, the SLICC criteria were more sensitive (97% versus 83%) but less specific (84% versus 96%) than the ACR criteria.
・これらの基準は 臨床的カテゴリーと 免疫学的カテゴリーに分けられた。最終的には、11の臨床的カテゴリーと6つの免疫学的カテゴリーに分類された。
・SLEは、(1)生検で証明されたループス腎炎でANAまたは抗DNA検査が陽性であるか、(2)少なくとも1つの臨床的基準と1つの免疫学的基準を含む4つの基準を満たす場合に分類される。
・この検証段階では、SLICC基準はACR基準よりも感度が高かったが（97％対83％）、特異度は低かった（84％対96％）。これらの研究では、SLICC基準の感度が高いのは、主に腎臓に限局した患者を分類できることと、免疫学的基準と神経学的基準が拡張されていることに由来している。

（日内会誌 103：2465～2472，2014）

Pearl：2019年EULAR/ACRのSLE分類基準の大きな特徴は、抗核抗体80倍以上が分類の条件であることである

comment：A positive ANA test result (1:80) is a requirement for classification, which is a key difference from previous criteria
・最終的な基準は7つの臨床的領域と3つの免疫学的領域からなり、スコアは連続スケールで加算される。ANA検査結果が陽性（1:80以上）であることが分類の条件であり、これは以前の基準との大きな違いである
・最後に、SLE患者696人と対照患者574人からなる検証コホートでは、感度は96.1％、特異度は93.4％であった。

・逆に言えば抗核抗体80倍未満のものが一定数は存在することになります。本邦からの、2019年Eular/ACR分類基準の日本人でのvalidation studyでは、抗核抗体80倍以上をカットオフにすると感度92%、40倍以上にすると感度97%であり、抗核抗体80倍未満や陰性のSLEはある程度いることが日本人データからも判明しています（Clinical Rheumatology (2020) 39:1823–1827）。
・ということで、あくまで分類基準は分類基準、臨床医がSLEの診断をつけることが大切です。

ACR/EULAR 2019分類基準

Pearl：原因不明の発熱は、2019年基準で初めて登場した臨床基準である

comment：Of note, unexplained fever is a new clinical criterion not present in previous classification criteria. 
・これらの分類基準の根底にある重要な概念は、その項目がSLEによるものであると判断されるのは、より可能性の高い代替的な説明がない場合のみであるということである。
・特に、原因不明の発熱は以前の分類基準にはなかった新しい臨床基準である。発熱を含めることで、早期SLEの認識を向上させることを目的としている。
・国際的な早期SLEコホートでは、SLE患者の35％に発熱がみられたのに対し、類似疾患の患者では14％であった。重要なことは、C反応性蛋白値の上昇を伴わない発熱が28％対8％であったことである。

・SLEは不明熱として紹介されることもあります。

Pearl：薬剤誘発性エリテマトーデスは、1945年にスルファサラジンで初めて報告されて以降、80種類以上が報告されている

comment：Drug-induced lupus erythematosus was initially described in 1945 after treatment
with sulfadiazine.Since that time, Drug-induced lupus erythematosus has been associated with more than 80 different medications, the best known being hydralazine and procainamide. 
・薬物誘発性エリテマトーデスは、1945年にスルファジアジン治療後に初めて報告された。それ以来、薬物誘発性エリテマトーデスは80種類以上の薬剤と関連しており、最もよく知られているのはヒドララジンとプロカインアミドである。ミノサイクリン、ヒドロクロロチアジド、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、抗腫瘍壊死因子製剤なども関与している。
・薬物誘発性エリテマトーデスの症状は、全身性のもの（薬物誘発性SLE[DI-SLE]）から皮膚に限局したもの（薬物誘発性亜急性皮膚エリテマトーデス ）まで様々である。DI-SLEの臨床的特徴はSLEでみられるものとは異なる。特にDI-SLEは発熱、関節痛・関節炎、筋肉痛、漿膜炎を特徴とし、ループス腎炎や中枢神経疾患などの内臓病変はまれである。
・SLEの典型的な皮膚病変である麦粒腫様皮疹や円板状皮疹はDI-SLEではまれである。一方、薬剤性亜急性皮膚狼瘡では、光線過敏性の環状多環病変や乾癬状病変がみられ、抗SS-A抗体を伴うことが多い。
・ANAは普遍的にみられ、抗ヒストン抗体はDI-SLE患者の75％で検出可能である。抗DNA抗体や抗Sm抗体は、抗腫瘍壊死因子薬の投与を除いては、ほとんどみられない。

・実は私も初めてみたDI-SLEは、潰瘍性大腸炎でサラゾスルファピリジンを使用していた方でした。

DI-SLEの診断や分類に正式な基準はないが、これらの特徴は認められるべき： 

1.  少なくとも1ヵ月間、疑われる薬物による治療を受けていること。 
2.  関節痛、筋肉痛、発熱、漿膜炎などの症状。 
3.  ANAおよび抗ヒストン抗体が存在し、他のサブ血清学的所見がない場合。 
4.  薬剤中止後、数日から数週間で症状が改善する。

Myth：MCTDには明確な定義がある

reality：In the ensuing decades, several attempts to develop diagnostic criteria for MCTD were undertaken, although there remains no universally agreed-upon definition.
・MCTDの診断基準の開発が試みられたが、いまだに普遍的に合意された定義はない。
・さらに、MCTDを別個の臨床的実体として考えるべきか、それともSLEや全身性硬化症など別の疾患のサブカテゴリーとして考えるべきかは、依然として議論の分かれるところである。
・このような論争があるにもかかわらず、MCTD患者を同定することは、モニタリングが必要な重要な末端臓器症状、特に肺高血圧症の発生率が高いため、臨床診療に有用である。

MCTDの基準はいくつか提案されているが、以下の特徴はすべての基準に共通している

1. 抗U1-RNP抗体の存在
2. 手または指の腫脹
3. 滑膜炎
4. 筋肉痛または筋炎
5. レイノー現象

Alarcon-SegoviaとVillareal、 KahnとAppelboom、 Kasukawaとcolleages、Sharpら

Pearl：2つ以上の疾患基準をみたすオーバーラップ症候群、CTDの特徴をもつが明確に分類できないUCTDの二つで、3次医療機関におけるリウマチ紹介の25%を占める

comment：Those meeting criteria for two or more diseases are described as having an overlap
syndrome, such as the overlap of RA and SLE, which is sometimes referred to as “rhupus.” Those who have some features of CTD but who cannot be definitively classified are designated as having UCTD. Understanding the classification of UCTD and overlap syndromes is important because these categories may constitute up to 25% of tertiary care rheumatology referrals
・RAとSLEのオーバーラップのように、 2つ以上の疾患の基準を満たすものは、オーバーラップ 症候群と呼ばれる 。CTDのいくつかの特徴を持つが、明確に分類できないものはUCTDと呼ばれる。
・UCTDとオーバーラップ症候群の分類を理解することは重要である。なぜなら、これらの分類は3次医療におけるリウマチ紹介の25％を占める可能性があるからである。 

・オーバーラップ症候群を指定することの第一の重要性は、同定された各疾患に対する臨床評価と管理を指示することである。例えば、SLEとRAの特徴を有する患者では、腎疾患などのSLEの重要な特徴と、びらん性関節疾患の進行などのRAの特徴を注意深く観察する必要がある。

Myth：UCTDと認識し、診断することはあまり意義がない

reality：In contrast, the primary importance of noting that a patient’s clinical presentation remains undifferentiated is to ensure that a diagnosis is not assigned prematurely.
・患者の臨床像が未分化であることを指摘することの第一の重要性は、診断が時期尚早に下されないようにすることである。
・この戦略は、ヒューリスティックな臨床判断を防ぎ、多くの患者ではUCTDが時間の経過とともに進行することはないため、患者の不必要な心理的苦痛を回避し、経過観察中に新たな徴候や症状が出現しないか注意するよう臨床医に警告するものである。
・多くの研究では、UCTD患者の3分の1のみが、長期的に定義された症候群を示すとされている。
・一般に、進行する症例は発症後早期、多くは最初の3〜5年で進行することが研究で示唆されている。  残りの70％の患者では、UCTDは長期にわたって安定しており、一般に軽症で予後は良好と考えられている。