114 小児期発症全身性エリテマトーデス、小児の薬剤性エリテマトーデス、新生児エリテマトーデス Childhood-Onset Systemic Lupus Erythematosus, Drug-Induced Lupus in Children, and Neonatal Lupus
Firestein & Kelley's Textbook of Rheumatology, Eleventh Edition
キーポイント
・成人発症の全身性エリテマトーデス（SLE）に比べ、小児発症のSLE（cSLE）はより重症で、より多くの臓器に病変がみられ、死亡率も高い。
・腎臓と中枢神経系の臓器障害は、重大な罹患率と死亡率を引き起こし、積極的な治療が必要である。
・生存率が向上するにつれて、骨粗鬆症、感染症、心血管系疾患、悪性腫瘍など、SLEとその治療による長期合併症を適切に発見し、予防することが重要になってきた。
・新生児ループスはSLEとは異なる受動的自己免疫疾患である。抗Ro/SS-A抗体や抗La/SS-B抗体を有する母親から生まれた乳児は、特徴的な発疹、肝炎、細胞減少、心伝導障害、心筋症などのリスクがある。
・薬物誘発性Lupusは小児や思春期にも発症する可能性があり、原因となっている薬剤の中止と免疫抑制によって治療される。
はじめに
・小児全身性エリテマトーデス（SLE）は、全身のあらゆる臓器を侵す可能性のある慢性の難治性多臓器自己免疫疾患であり、最も一般的には、皮膚、関節、腎臓、肺、心血管系、造血細胞、筋肉、中枢神経系および末梢神経系が侵される。
Pearl：SLEの20%が18歳以前に発症する
comment：Approximately 20% of SLE patients are diagnosed before age 18 years
・SLE患者の約20％が18歳以前に発症し、成人と比較して小児期の発症は死亡率が高く、より広範囲で重篤な臓器病変を伴う。小児SLEは通常、発症年齢が18歳未満と定義される。
・下のグラフのように、診断は40-50歳ころがピーク、という報告があります。
Pearl：5歳未満でSLEと診断されることは稀である
comment：Diagnosis of SLE at age younger than 5 years is unusual, whereas diagnosis in adolescence (between 12 and 16 years of age) is most common.
・小児発症SLEは、5歳未満でSLEと診断されることはまれで、思春期（12〜16歳）に診断されることが最も多い。
・SLEは男性より女性に発症しやすく、男女比は年齢層によって異なる。男女比は思春期から閉経期が最も高く（5〜10：1）、思春期以前と閉経後は低く、3〜4：1と推定される。
Pearl：小児期発症SLE（cSLE）は、より進行性で重篤な表現型を示すため、cSLEでは遺伝的感受性の亢進が疑われている
comment：The pathophysiology of childhood-onset SLE (cSLE) is considered to be similar to that of adult SLE, although given earlier and more severe phenotype, enhanced genetic susceptibility is suspected in cSLE.
・小児期発症SLE（cSLE）の病態生理は成人SLEと類似していると考えられているが、より早く、より重篤な表現型を示すことから、cSLEでは遺伝的感受性の亢進が疑われている。
・SLEの大部分は多遺伝子性であると考えられるが、まれな単遺伝子性疾患がSLEやループス様疾患の原因となることがあり、通常は小児期に発症し、SLEの病態を明らかにすることができる（表114.1）
・補体異常の中でもC1q欠損症は最もまれであるが、SLEと最も強く関連している。
Pearl：SLEの閉経後女性におけるホルモン補充療法（エストロゲン補充）はSLE再燃リスクを増加させる
comment：While exogenous steroids appear to increase risk of developing SLE in post-menopausal women with SLE,
Myth：病勢が安定しているSLE女性に対して、経口避妊薬の使用は、SLE再燃のリスクを高める
reality：oral contraceptive use has not increased SLE flare in the setting of stable disease
・SLEの発症に生殖ホルモンが重要な役割を果たしている証拠としては、SLEが生殖年齢の女性に多いこと、妊娠や産後などホルモンが変化する時期にSLEの再燃が多いことなどがあげられる。
・エストロゲンは、免疫系に広く分布するエストロゲン受容体（ER）αおよびβ受容体を介して作用する。エストロゲンは体液性免疫を増強し、DNAのメチル化に影響を与えうる。
・SLEの閉経後女性において、ホルモン補充療法（エストロゲン）はSLE発症リスクを増加させるようであるが、経口避妊薬の使用は病勢が安定している場合にはSLEの再燃を増加させることはない（Arthritis Rheum . 2007 Apr;56(4):1251-62、 N Engl J Med 353:2550–2558、 2005.)。
・クラインフェルター症候群（XXY）はSLEのリスクを著しく増加させる。
・以前に低用量ピルについて調べたとき、”経口避妊薬はSLEの発症リスクを上げるが、黄体ホルモンのみの経口避妊薬はSLE発症リスクを下げる可能性が示唆されている”という記載がありました。また、黄体ホルモン（プロゲステロン）は、同様に血栓リスクも上昇させない、とK先生に教えてもらいました。
（Perplexityにも聞いてみましたが、プロゲステロン単独であれば血栓リスクは増加しないようです。エストロゲンとの合剤はもちろんリスク上がります）
臨床的特徴
・小児SLEで最もよくみられる所見は、発熱、口唇発疹、関節炎、糸球体腎炎、精神神経疾患、血液学的異常である。
・ループス腎炎は成人発症のSLEに比べてcSLEに多く見られ、40〜70%に見られる。
・小児SLEで、尿所見や腎機能はぱっとしないけど、腎生検すると腎炎所見がある、いわゆるsilent lupus nephritisは以前から言われていましたが、成人でもしばしばみられるよ、という報告があります（J Rheumatol . 2012 Jan;39(1):79-85.）。
Peal：cSLEでは、抗dsDNA抗体、抗カルジオリピン免疫グロブリン(Ig)GまたはIgM抗体、抗ヒストン抗体、抗リボソームP抗体など、特定の自己抗体が成人よりも高頻度に検出される。
comment：In cSLE, certain autoantibodies are detected more frequently than in adults, including anti–dsDNA, anti-cardiolipin immunoglobulin (Ig) G or IgM, anti-histone, and anti-ribosomal P antibodies.
・cSLEでは、抗dsDNA抗体、抗カルジオリピン免疫グロブリン(Ig)GまたはIgM抗体、抗ヒストン抗体、抗リボソームP抗体など、特定の自己抗体が成人よりも高頻度に検出される。 10成人と同様、ANA陰性のループスは小児や青年では極めてまれである。
Myth：小児や思春期のSLE患者へのHCQ投与は、網膜症のリスクが高い
reality：If dosed appropriately, retinal toxicity is unlikely to occur in childhood and adolescence, as the risk after 10 years of exposure is <2%.
・成人のSLEと同様、cSLEの治療はそれぞれの症状の重症度に合わせて行われる。
・ヒドロキシクロロキンや光線防御など、すべてのSLEの子供や青年に推奨される治療法もある。HCQの使用は再燃、血液凝固、心血管系疾患、ループスに関連した臓器障害のリスクを減少させ、生存率を改善させるので、禁忌がなければすべてのcSLE患者にこの薬剤の使用が推奨される。
・小児期には、HCQは錠剤または懸濁液の形で処方され、推奨用量は5mg/kg/日以下である。
・適切な投与量であれば、小児期や青年期における網膜毒性は起こりにくく、10年間曝露してもリスクは2％未満である。成人のSLEと同様に、視野検査とスペクトラルドメイン光干渉断層計による眼科スクリーニングを定期的に行うことが推奨される。
・日焼け止めの日常的な使用が推奨されるほか、日中の日差しを避け、日焼け防止用の衣服を着用するなどの光防御行動が推奨される。SPF40以上の日焼け止めが推奨され、日光を浴びる少なくとも20〜30分前に十分な量を塗らなければならない。 子どもや青少年は、日光への露出を減らし、日焼け止めを塗ることができるように、学校を変更する必要があるかもしれない。
・転校ってのはなかなか極端かもしれませんが、それだけ紫外線対策に力を入れましょう、ということだと思います。
Pearl：メトトレキサートの小児の副作用プロファイルは成人と同様だが、小児は中枢神経系の副作用を起こしやすい
comment：The side effect profile in children is similar to in adults, although children may be more prone to CNS side effects.
・メトトレキサートは、関節炎、漿液炎、狼瘡の粘膜皮膚症状など、cSLEの非腎症状の治療に使用される。小児の副作用プロファイルは成人と同様であるが、小児は中枢神経系の副作用を起こしやすい。
その他に・・・
・シクロホスファミドはその潜在的な毒性のため、重症または難治性の小児SLEにのみ使用される。生殖腺毒性はアルキル化剤による治療を受ける小児や両親にとって重大な懸念である。幸いなことに、シクロホスファミドによる生殖腺障害率は成人と比較して小児や青年では低い。
・アバタセプトとトシリズマブは難治性関節ループスに対する可能性のある治療法である。TNF阻害剤は薬物誘発性Lupusを誘発する可能性があるため、一般的に使用は避けられている。
・禁忌でない限り、タンパク尿のある患者にはレニン・アンジオテンシン遮断薬の投与が推奨される。
Pearl：ビスホスホネート製剤はステロイド治療を受けているSLEの小児や思春期には日常的には処方されない
comment：Bisphosphonates are not routinely prescribed for children and adolescents with SLE treated with steroids but may be used in settings of severe osteoporosis.
・ビスフォスフォネート製剤はステロイド治療を受けているSLEの小児や青年には日常的に処方されないが、重度の骨粗鬆症の場合には使用されることがある。
・臨床医が、ステロイド治療をうけている未成年患者にビスホスホネート製剤を避ける理由をperplexityに聞いてみました。
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・20歳未満の患者におけるグルココルチコイド誘発性骨粗鬆症（GIOP）の治療としてビスフォスフォネート系薬剤の使用を避ける医師がいる主な理由は、小児および青年の成長期の骨格および骨リモデリングに対するビスフォスフォネート系薬剤の長期的影響に対する潜在的な懸念である。
・ビスフォスフォネート系薬剤は、破骨細胞の活性と骨吸収を阻害する強力な抗骨吸収剤である。ビスフォスフォネート系薬剤は、成人の骨粗鬆症患者において骨密度を増加させ、骨折リスクを減少させるのに有効であるが、成長板が開存している小児患者における安全性と有効性に関するデータは限られている。
若年患者におけるビスフォスフォネート製剤の使用に関する主な懸念事項は以下の通りである：
・骨格形成に重要な正常な骨成長および骨造形／骨再形成過程を阻害する可能性。
・ビスフォスフォネート製剤が成長期の骨格に及ぼす影響に関する長期安全性データが不足している。
・ビスフォスフォネート系薬剤は半減期が長いため、骨格内に長年蓄積する可能性があり、骨質やミネラル化に悪影響を及ぼす理論的リスクがある。
・ビスフォスフォネート製剤は、骨形成不全症のような特定の小児疾患において有益であることを示唆する研究もあるが、小児および青年における安全性と有効性を評価する大規模かつ長期的な研究から得られた確固たるエビデンスはまだ得られていない。
・そのため、多くの医師は、長期的な安全性と骨格発育への影響に関するより多くのデータが得られるまで、ビスフォスフォネート製剤を20歳未満の患者、特に成長板が開存している患者に処方することを避けるか、あるいは慎重に行うことを希望している。
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・実際、個人的には若年の膠原病患者でステロイド投与されていて何かしらのGIOP対策をするとき、まずはVitD製剤のみで対応していることが多いです。
・O先生は、ビタミンDとビタミンKの併用を勧めてくれました。一方でM先生は、GIOPで比較的若くして脆弱骨折を経験した患者さんを沢山みてきたこともあると思いますが、GIOP治療としてのビスホスホネート製剤の有効性があるのに、将来の心配に重きをおいて、しっかりGIOP治療をしない（＝VitDとかでお茶を濁す）のは、パターナリズムの悪い見本だと言われていました。しっかり患者さんと相談して決めていくshared decision making（SDM）が大切だと思います。
薬剤性エリテマトーデス
・薬剤性エリテマトーデス（DILE）とは、SLEの既往のない人が特定の薬剤に暴露された後にSLEの症状が出現することである。DILEによく関与する薬剤を 表114.1に示す。DILEの具体的な分類基準は発表されておらず、成人と小児の薬物誘発性狼瘡の違いを扱った発表データもない。したがって、DILEは年齢による違いはないと推定される。
Pearl：成人同様、小児における薬剤性ループスは一般的にSLEよりも軽症で、腎臓や中枢神経系に重大な疾患を引き起こすことはほとんどない
comment：As in adults, DILE affects males and females equally and is unlikely to cause significant renal or CNS disease.
In general, DILE is milder than SLE.
・成人同様、DILEは男性も女性も同様に罹患し、腎臓や中枢神経系に重大な疾患を引き起こすことはほとんどない。SLEとDILEの鑑別は困難であるが、いくつかの臨床的、血清学的特徴や薬物中止後の症状の消失が正しい診断に役立つ。一般的に、DILEはSLEよりも軽症である。薬物誘発性ループスでは肝病変がよくみられる。
・検査値異常には、血清抗ヒストン抗体（DILE患者の95％までにみられる）が含まれるが、これらの抗体はDILEに特異的ではなく、薬物曝露とは無関係にSLEにもみられることがある。抗dsDNA抗体や抗Sm抗体はDILEでは発現しにくく、低補体血症はSLEより少ない。
新生児ループス（NLE）
Pearl：新生児ループス（NLE）はSLEとは別の疾患である
comment：Neonatal lupus (NLE) is a separate entity from SLE and is one of the few rheumatic disorders presenting in the neonatal period or early infancy.
・新生児ループス（NLE）はSLEとは別の疾患であり、新生児期や乳児期に発症する数少ないリウマチ性疾患の一つである。NLEは母親の自己抗体が胎児に移行することによって起こる受動的自己免疫疾患である。NLEの診断基準はない。
・NLE症例の大部分に関連する母親の自己抗体は抗Ro/SS-A（または抗SSA）と抗LA/SS-B（または抗SSB）であるが、NLEでは抗UAリボ核蛋白（RNP）抗体が報告されている。NLEはこれらの抗体を持つ母親から生まれた子供の1％から2％にしか発症しないので、これらの抗体はNLEを引き起こすのに十分ではない。
・NLEの正確な発症機序はまだ不明であるが、in vivoの研究に基づく一般的な仮説では、Ro抗原とLa抗原が胎児の心臓発育中に心筋炎の表面に露出し、母体の自己抗体の標的になると仮定している。
・NLEに関連した炎症性変化は、母親の自己抗体が乳児の循環から排除されると消失し、通常6ヵ月以内に消失する。非心臓性のNLE症状は可逆的で、通常は治療の必要はない。
・先天性心ブロックにおけるデキサメタゾンは、改善させないという報告、1度房室ブロックは改善させられたという報告があり、IVIGは心ブロック予防にはならないという報告がある。
・報告をみると、デキサメサゾンは、不完全心ブロックや、心筋症、胎児水腫を改善させる可能性はあるものの、3度房室ブロックには無効（改善できない）、という感じだと思います（PMID: 25050975、PMID: 19361597）。
・ヒドロキシクロロキンは、SS-A抗体陽性のSLE妊婦の、cardiac NLEの発症リスクを減らすことは報告されています（PMID: 22626746）
・NLEの臨床症状には、顔面、頭皮、体幹によくみられる非瘢痕性の口唇または環状皮疹が含まれる（ 図114.4）。皮疹は通常、生後6週以降に出現し、紫外線曝露により誘発されることがある。
・心伝導異常は胎内（母体の免疫グロブリンが胎盤を通過する妊娠16週から）または出生直後に現れ、PR間隔の延長から完全な心ブロックまでの伝導系異常を含む。さらに、心内膜線維芽細胞症や進行性心筋症が発症することもある。NLEのリスクを考慮すると、抗Ro/SSA抗体または抗La/SSB抗体が循環している妊婦は、妊娠16週から胎児のPR間隔と心機能のモニタリングを受けることが推奨される。
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