アビガン (ファビピラビル)について考える
どうも、自己紹介後、初記事です。
2020年に入って、話題の感染症の話で持ちきりですね。
話題の感染症の治療薬として期待をされているアビガン (ファビピラビル)の承認に関して5月26日付けの記事によると、5月中の承認を断念したようです。
これに、ツイッターでは、
というタグがトレンド入りしていて、話題になってしまっています。
話題の感染症の対応等で関わる機会があり、自分なりに勉強してまとめた内容を記載していきます。
どう捉えるかは読んでいただいた方の解釈になるとは思いますが、アビガンの未承認に抗議するかどうか、冷静に考えてください。
なお、本記事の報告は、できる限り論文報告、入手できる資料に基づいて記載をしていますが、記事についての責任は負いかねますのでご承知の上、読んでいただければと思います。
アビガン (ファビピラビル)のこれまでのこと
既に、報道で散々言われていることですので、ご存知の方が多いとは思いますが、アビガン (ファビピラビル)は抗インフルエンザウイルス剤として開発をされた薬剤です。
2020年5月26日時点での内容ですが、
適応症は、
新型又は再興型インフルエンザウイルス感染症（ただし、他の抗インフルエンザウイルス薬が無効又は効果不十分なものに限る。）
アビガン錠200mg 医薬品インタビューフォーム 2019年4月改訂 (第4版)
より引用
ということで、本来は、かなりレアなケースでしか使えません。
なおかつ、添付文書では、上記適応症が記載されているにもかかわらず、こういった内容も併せて記載されています（長文です）。
本剤は、他の抗インフルエンザウイルス薬が無効又は効果不十分な新型又は再興型インフルエンザウイルス感染症が発生し、本剤を当該インフルエンザウイルスへの対策に使用すると国が判断した場合にのみ、患者への投与が検討される医薬品である。本剤の使用に際しては、国が示す当該インフルエンザウイルスへの対策の情報を含め、最新の情報を随時参照し、適切な患者に対して使用すること。
新型又は再興型インフルエンザウイルス感染症に対する本剤の投与経験はない。添付文書中の副作用、臨床成績等の情報については、承認用法及び用量より低用量で実施した国内臨床試験に加え海外での臨床成績に基づき記載している。 (アビガン錠200mg 医薬品インタビューフォーム 2019年4月改訂 (第4版)より引用)
と記載されています。
つまり、本来の適応症に対して投与経験はないんです。
え？？
投与経験はないんですよ。だから、”新型インフルエンザ”に感染した人で投与したことがないので、そういった場合に、人で効果があるかはわかっていません。
流通面も制限がかかっている
しかも、流通面も制限されています。
薬価（薬が保険診療として使用するときの価格）は設定されていません。
つまり、医療機関、保険薬局などの施設で医療用医薬品を購入する際の通常の流通では手に入りません。
国家備蓄として保管されている医薬品を厚生労働省を通じ、メーカー等から提供をされた医薬品を使用しているというのが現状です。流通に関しては下記が参考になると思います（上記運用とは少し内容に齟齬がありますが・・・。）
ちなみに直近の運用は厚生労働省から出ている下記の資料が参考になると思います。
結局、アビガンを使用するには？
話題の感染症を受入れをしている施設では、現状、上記の方法でアビガン (ファビピラビル)を手に入れているというのが現状です。
どこの施設でも使えるかのような報道を一部見たような、見てないような感じですが、どこでも使えるという訳ではありません。
実際の話、話題の感染症の患者さんを受入れる体制を構築している施設で、アビガンを使用したければ、所定の手続きを行えば、手に入ります。
なので、クリニックで処方してもらったりというのは、現状難しいかと思います（話題の感染症にかかってしまった患者さんのうち、治療対象の患者さんは、指定感染症なので、受入施設にて入院加療が必要ですので・・・）。
つまり、患者さんを受け入れている施設に入院する
ということが、アビガンを処方してもらえる可能性が出てくるってことかと思います。
アビガンは話題の感染症に効くの？
結論からいうと、アビガンが話題の感染症に効果があるかは2020年5月26日現在不明です。わからないんです。
そもそもアビガンは、前述のとおり、新型又は再興型インフルエンザウイルス感染症に対する適応しかない上、適応症に対する効果さえ分からず、さらに、話題の感染症に効果があるかは2020年5月26日現在不明です。
基礎研究（つまり試験管内）では、抗ウイルス効果があったということだが、インフルエンザよりも高濃度が必要であったという点がわかり、話題の感染症への投与量は、新型又は再興型インフルエンザウイルス感染症に対して使用するときよりも多くしないといけないです。
このため、アビガン (ファビピラビル)を話題の感染症に使用する場合、初日は 1日18錠 (1回9錠 1日2回)、2日目以降は1日8錠 (1回4錠 1日2回)服用していただく必要があります。（日本感染症学会, COVID-19に対する抗ウイルス薬による治療の考え方 第3版より引用）
しかし、これまでに行われている、臨床研究では、投与量が少なかったり、対照群の薬剤が日本になかったり、他の薬剤を併用されていたりと、アビガン自体の効果が本当にあるかの証明は難しいという状況ではないかなと思います。
例えば、
Experimental Treatment with Favipiravir for COVID-19: An Open-Label Control Study
Engineering (Beijing). 2020 Mar 18. doi: 10.1016/j.eng.2020.03.007. Online ahead of print.
PMID: 32346491
上記の報告では、アビガン (ファビピラビル)＋インターフェロンαの併用群とカレトラ (HIVの薬として国内でも使用されるもの。一般名はロピナビル・リトナビル）＋インターフェロンαの併用群で比較しています。
インターフェロンαはそもそも話題の感染症に効果があることが証明をされている訳ではないですが、専門家は効果があるだろうと言及しています。しかし、本当に効果があるかはわかりませんが、そういう薬がアビガンやカレトラと併用をされているという事実はわかっていないといけません（インターフェロンαは本試験では吸入剤を使用されているようですが、そもそも国内では承認されていない薬剤かと思います）。
そんな中でこういう内容が書かれています（下記は要約）
2019年12月以降、中国でSARS-CoV-2感染症およびその原因となったCOVID-19のアウトブレイクが報告されている。16％以上の患者が急性呼吸窮迫症候群 (ARDS)を発症し、致死率は約1～2％であった。特異的な治療法は報告されていない。ここでは、COVID-19に対するファビピラビル（FPV）対ロピナビル（LPV）/リトナビル（RTV）の治療効果を検討する。実験室でCOVID-19が確認された患者で，経口FPV（1日目：1600mgを1日2回，2～14日目：600mgを1日2回）とインターフェロン（IFN）αをエアロゾル吸入（500万Uを1日2回）で投与された患者をFPV群に，LPV/RTV（1～14日目：400mg/100mgを1日2回）とIFNαをエアロゾル吸入（500万Uを1日2回）で投与された患者を対照群に含めた．胸部CT（Computed Tomography）、ウイルスクリアランス、薬物安全性の変化を2群間で比較した。FPV群に登録された35人の患者と対照群に登録された45人の患者については、ベースラインの特徴はすべて両群間で同等であった。ウイルスクリアランス時間はFPV群の方が対照群に比べて短かった（中央値（四分位間範囲、IQR）、4日（2.5-9） vs 11日（8-13）、P < 0.001）。また、FPV群は対照群と比較して胸部画像の改善率が91.43％対62.22％と有意な改善を示した（P = 0.004）。潜在的な交絡因子を調整した後、FPV群はまた、胸部画像の改善率が有意に高かった。多変量Cox回帰により、FPVは独立してウイルスクリアランスの高速化と関連していることが示された。さらに、FPV群では対照群よりも副作用が少なかった。
このオープンラベル非ランダム化対照試験では、FPVはCOVID-19に対して疾患進行とウイルスクリアランスの点で有意に良好な治療効果を示した；因果関係があるとすれば、これらの結果は、SARS-CoV-2感染症と闘うための標準治療ガイドラインを確立するための重要な情報となるはずである。
内容をまとめますと、
対象症例数：FPV群 35例、コントロール群：45例
ウイルスクリアランス（消失する確率）はFPV群のほうが有意に早かった。
胸部CT上の改善状況は、治療後4日、9日ではFPV群とコントロール群では変わらず。治療後14日ではFPV群のほうが有意に改善を認めた（FPV群： 91.43％ vs コントロール群：62.22％）。
有害事象の発生はFPV群で有意に少なかった。
FPV群でウイルスクリアランスまでの時間は少なく、有用である可能性がある。
課題：Studyデザインがよりよいものが求められる（おそらく、症例数をもっと組み込み、RCTなどを想定？？）
私見ではありますが、色々な事項を調査をされていますが、症例数が如何せん少ないかなと。ただ、効果がないといわれているカレトラとの比較ではよいということですので、もしかしたらファビピラビルの効果があるんじゃないかと期待を持てそうなデータです。しかし、これもインターフェロンαを併用しているということで、ファビピラビルのみの効果かどうか不明です。しかも、日本国内では、吸入インターフェロンの承認はまだですので、ファビピラビル単剤での検討っていうところも確認していただきたい点ではありますね。
その他にも、
Favipiravir versus Arbidol for COVID-19: A Randomized Clinical Trial
Chang Chen, Yi Zhang, Jianying Huang, Ping Yin, Zhenshun Cheng, Jianyuan Wu, Song Chen, Yongxi Zhang, Bo Chen, Mengxin Lu, Yongwen Luo, Lingao Ju, Jingyi Zhang, View ORCID ProfileXinghuan Wang
doi: https://doi.org/10.1101/2020.03.17.20037432
(査読なしのPreprintバージョン)
この報告では、アビガン (ファビピラビル）と日本では承認されていないインフルエンザの薬である、ウミフェノビルの比較試験が行われています。
内容としては・・・
背景
流行性コロナウイルス病2019（COVID-19）に対する臨床的に証明された有効な抗ウイルス戦略は存在しない。方法
COVID-19 の成人患者を対象に、プロスペクティブ、無作為化、対照、非盲検の多施設共同試験を実施した。患者を1:1の割合で無作為に割り付け、通常療ウミフェノビル＋（アルビドールという商品名？ロシアで開発された抗インフルエンザ薬らしい）（200mg*3/日）またはファビピラビル（1600mg*2/日/初日、その後600mg*2/日）を10日間投与した。主要評価項目は7日目の臨床的回復率であった。副次的転帰として、発熱・咳嗽の緩和までの時間、補助酸素療法（AOT）または非侵襲的機械的人工呼吸（NMV）の実施率を収集した。安全性データは17日間収集した。
結果
COVID-19に登録された240例が無作為化され、120例がファビピラビル投与群（116例）、120例がアルビドール投与群（120例）に割り付けられた。7日目の臨床的回復率は、Favipiravir投与群（71/116例）とArbidol投与群（62/120例）で有意差は認められなかった（P=0.1396、回復率の差：0.0954、95％CI：-0.0305～0.2213）。Favipiravir投与により，発熱（差：1.70日，P<0.0001）と咳嗽（差：1.75日，P<0.0001）の両症状の緩和までの潜伏期間が短縮された。AOT、NMV率に差は認められなかった（いずれもP>0.05）。また，Favipiravir関連の有害事象として最も多く認められたのは血清尿酸値の上昇であった（16/116，OR：5.52，P=0.0014）。
結論
COVID-19患者において、FavipiravirはArbidolと比較して7日目の臨床的回復率を有意に改善しなかった。Favipiravirは発熱と咳嗽の緩和までの潜伏期間を有意に改善した。Favipiravirによる副作用は軽度で管理可能であった。本試験は、Chictr.org.cn（ChiCTR2000030254）に登録されている。
本報告に対する私見ですが・・・
ファビピラビルと類似の作用機序を有する薬剤である、ウミフェノビルとの比較試験で、もともと、インフルエンザウイルスに対して、ウミフェノビルと比較し、ファビピラビルの抗ウイルス作用が強いため、ファビピラビルを投与すれば良いんじゃね？ってことで、こういったStudyが検討されたようです。
臨床的なアウトカムの指標としては、治療開始後、72時間を超えて、体温（36.6℃以下）、呼吸数（24回以下）、酸素化（酸素投与なしで98%以上）、咳症状（軽度か症状なし）の改善が維持されていることを評価している。
ウミノフェノビルと比較したら上記の臨床的なアウトカムは変わんないけど、熱発と咳症状が改善するのは短くなるってことで、ウミノフェノビルと比較すると、その部分は改善できる可能性があるよというような内容で、アビガンが良いですっていうような話ではないかと思います。
その他に、日本国内では、先日、藤田医科大学より、アビガンの観察研究に関する中間報告が公表されました。
藤田医科大学ファビピラビル観察研究事務局, ファビピラビル観察研究中間報告 (2020年5月15日現在). 日本感染症学会ホームページ. 2020年5月26日
内容の要点は
・2158例の登録症例が解析の対象（本文の表などを見ていると欠損データがある部分は省いて解析されているよう）
・症例のうち、シクレソニド（商品名：オルベスコ）を併用していた症例865症例（約4割）
・投与量は全体の9割の症例で初日3600mg/日→2日目以降1600mgであった。
・投与期間の中央値は11日 (7-13日), 陽性確認日から投与開始までの期間は2日 (1-4日)であった。
・軽症例、中等症例で7日目に7割前後、14日目に8割強が、重症例では7日目に約4割、14日目に約6割が改善（軽快）した。
・一方、増悪となった症例も各群、認めた。
・安全性では、尿酸値上昇・高尿酸血症が15.52%、肝障害または肝機能酵素上昇が7.37％であった。
・安全性では、特記事項として、現在の承認データ上のものには認めない、未知の有害事象も含んでいた（高カリウム血症など）
・考察では、ファビピラビルを投与されなかった群は捕捉していないため、投与された症例との比較ができていないこと、COVID-19 は8割以上が軽症で、自然軽快することも多いことが示されており、慎重に結果を解釈することが重要と記されている。
それぞれの詳細なデータは本文を参照ください。
本報告に関しての私見ですが・・・
本報告内の考察で示されていますが、自然軽快も多い、ウイルス感染症なので、ファビピラビルの投与のあった症例となかった症例で比較をしないと効果の評価はできませんってことですね。
症状が軽快した患者さんが多いようですが、シクレソニドも4割程度使用されていて、すべてがファビピラビルの効果かどうかも実際は不明です。
おそらく、欠損データとかも多くて、色々と正しい評価もできていないというのが問題なような気がします。批判するわけではないですが、症状の軽快時期、ウイルスの消失時期等の観察も必要だったのではないかと思います。そもそも、陰性化確認のPCRが提出できるのは、“軽快後、24時間後にPCR検査を実施。陰転化が確認されたら、前回検体採取後24時間以後に再度採取を行い、二回連続で陰性が確認されたら退院可とする。”と厚生労働省からの提示もあること、保健所によって、結果が返ってくるタイミングが異なるってことを考えると、ウイルス消失時期の評価を正しく行うこと自体が日本では難しいことなのかもしれないですが・・・。
国内では、関東を中心に治験が組まれていると聞いていますので、そちらの結果を待つしかないでしょうか・・・。
さて、長くなりましたが、国内では、このほかにも、症例報告ベースで、多数報告されています。
これらの内容は、”効果があったよ”とか、”重症の患者に投与しめも改善しなかった”など賛否両論の報告がされています。しかも、症例報告の多くは、他の、効果がある可能性を指摘されている薬剤（例えば、シクレソニド、ヒドロキシクロロキンなど）との併用がざっと見た感じでは、半数程度は併用されているんじゃないかと思われます。
詳しく症例報告を確認したいかたは、日本感染症学会ホームページへGo！
安全性について（投与してはいけない患者さんや副作用）
重要事項として、妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には禁忌（つまり、使ってはダメってことです）
このため、妊娠の可能性のある女性、そのパートナーに対する避妊の教育が重要！
投与期間中及び投与終了後10日間は有効な避妊法を徹底する必要がある
インフルエンザへの適応では、有効な避妊等に関する記載は、7日間となっていたが、感染症学会からの推奨は2020年5月に改訂された日本感染症学会からの資料(COVID-19に対する抗ウイルス薬による治療の考え方 第3版)では、10日間へ延長となっていた (もともと、第1版では、7日と明記されていたにも関わらず、変更の理由も記載されていない。これは、あくまで私見ですが、投与量が異なるため、ファビピラビルの残存期間が異なることを想定されての対応かと思われる）
ファビピラビルによる催奇形性への影響は認めたが、M1代謝物による催奇形性への影響は認めていない。
精液（男性）への移行性に関しては、初日2400mg/日、2～5日目1600mg/日での検討でしか確認されていない (話題の感染症に対する用量よりも少ない用量でのみの検討です！)
→このデータはアビガンの医薬品インタビューフォームというのを見ればわかりますが、新型インフルエンザに使用されるような投与量であれば、ファビピラビルは服用終了後2日目の時点では精液に残っていますが、7日では消失しています。しかし、前述のように、話題の感染症に対する投与量はそれよりも遥かに多く、どの程度残存するかは検討をされていません。
頻度の多い副作用 (1%以上)として下記があるものとして、下痢、血中尿酸増加、肝機能検査値異常 (ALT, AST, γ-GTP増加)が報告されています。
2020年4月にメーカーより、肝障害に関する注意喚起文書が出され、下記に関する留意が情報提供されています。
〇本剤投与前に患者の肝機能の 状態を把握すること
〇肝機能障害患者に投与する場合は、投与前にリスクを十分に検討の上、慎重に投与し、 投与後は観察を十分に行うこと
安全性のまとめ
とにかく、使用する患者が妊娠する可能性のある年齢の女性もしくは妊娠をさせる可能性のある行為を行っている男性に対して、使用は避け、人道的に使用しないといけない場合は、催奇形性に関する内容の指導を必ず行う必要がある。
催奇形性に関する注意に関しては、インフルエンザの適応での用量でもないデータに基づいたもので、服用終了後の避妊等を行う期間が示されている内容だけを信じてよいかは不明
尿酸値の上昇は認めることが多く、可能な患者であれば、飲水励行の指導、採血フォローによる尿酸値の確認等を行う
肝機能検査値異常は前から分かっていたことだが、再度注意喚起されている点からも、服用後は採血などによるデータの確認を行うことが望ましい。
結論
アビガン (ファビピラビル)に関して、長々と記載してきました。
今回の内容をまとめると
・現在 (2020年5月27日現在)では、アビガンは本当に効果があるかはわからない
・妊婦さんや妊娠する可能性のある女性や妊娠をさせる可能性のある男性には使用を控えないといけないですが、その他の安全性（いわゆる副作用）では、カレトラなどよりは軽微で頻度も低いというところでしょうか。
・アビガンを服用するときは、新型インフルエンザの治療に使うときよりもより多くの量が必要で、その際の安全性は全てがわかっている訳ではない。
とにかく、使用できる場は現在限られていますし、現在行われている臨床研究、治験の結果を待つしかないかなと。
以上、長々と書いていきましたが、読んでいただいた方、ありがとうございました。
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