一般的な外来感染症に対する、抗菌薬治療の継続期間、2017年 (米国からの報告)

今回は、米国から報告されている、2017年における一般的な外来感染症に対する、抗菌薬治療の継続期間のデータベースに基づく報告についての論文を読みましたので、そちらを記事にしていきます。

日本国内でも薬剤耐性菌対策＝AMR対策について、2016年4月にアクションプランが公表されてから、非常に話題となり、様々な取組がされています。

アクションプランは、AMR臨床リファレンスセンターに掲載されている内容によると

WHOの「薬剤耐性に関するグローバル・アクション・プラン」の5つの柱を参考に、関係省庁・関係機関等は2016年から2020年までの5年間に、ワンヘルス・アプローチの視野に立ち、 協働して集中的に取り組むべき対策をまとめました。日本は国際社会に対してAMR対策の主導力を発揮すべく、6つ目の項目として国際協力を加え、合計6つの分野に関する目標を設定しました。その各分野の「戦略」及び「具体的な取組」等を盛り込んだアクションプランが策定されました。

とのことです。

詳細は下記リンクの内容を参考にしていただくとよくわかると思います。

AMRとは｜AMR臨床リファレンスセンター

数値目標がいくつかありますが、その中で抗菌薬の適正使用として、

経口セファロスポリン系薬，フルオロキノロン系薬，マクロライド系薬の使用量を 50% 削減（2013 年比）

が掲げられています。

日本では、数値目標として削減案が挙げられた、経口抗菌薬の使用量が諸外国と比較し、非常に多いことが指摘されています。

経口セファロスポリン系といえば、フロモックス、セフゾン、メイアクトなど

経口フルオロキノロン系といえば、クラビットなど

経口マクロライド系といえば、クラリス、ジスロマックなど

でしょうか。よく使われていると思います。

これらの使用量減少を目的として、厚生労働省は”抗微生物薬適正使用の手引き”を作成し、現在は第2版が公表されています。

タイトル未設定

最近では、抗微生物薬適正使用の手引きに準じて使用するように添付文書の改訂も進められています。

タイトル未設定

（上記リンクはオフロキサシン点耳薬を例に改訂文書を引っ張ってみています）

このように、外来における抗菌薬の適正な使用は、抗菌薬の無駄遣いを減らし、医療費の削減や耐性菌対策に効果があるとされています。

今回読んだ、米国からの報告は、各種感染症のガイドラインに準じた治療期間で治療がなされているかどうかを確認したという内容です。

それでは、以下に和訳した分を記載していきます。

Duration of outpatient antibiotic therapy for common outpatient infections, 2017

Laura M King, MPH, Adam L Hersh, MD, Lauri A Hicks, DO, Katherine E Fleming-Dutra, MD, Duration of outpatient antibiotic therapy for common outpatient infections, 2017, Clinical Infectious Diseases, , ciaa1404, https://doi.org/10.1093/cid/ciaa1404

抄録
我々の目的は、一般的な外来患者の疾患管理のための抗菌薬治療の期間を記述することであった。急性膀胱炎を除くほとんどの一般的な疾患の抗生物質投与期間の中央値は10日であり、多くの場合、ガイドラインで推奨されている期間を超えていた。

Introduction
最小限の有効な抗菌薬治療期間を適用することは、抗菌薬スチュワードシップの一環である。溶連菌性咽頭炎、副鼻腔炎、急性中耳炎（AOM）、市中肺炎（CAP）、皮膚軟部組織感染症（SSTI）、および急性膀胱炎は、外来での抗菌薬処方につながる一般的な細菌感染症である[1]。これらの疾患に抗菌薬が適応となる場合、推奨される治療期間は症候群によって異なる（表1、補足表1）。不必要な外来抗菌薬の処方は一般的であるが[1]、米国では外来抗菌薬の治療期間を調べた研究はほとんどない。本研究の目的は、2017年の米国の外来患者における咽頭炎、副鼻腔炎、AOM、CAP、SSTI、急性膀胱炎に対する抗菌薬処方の持続期間を記述することである。

Methods
National Disease and Therapeutic Index（NDTI; IQVIA, Plymouth Meeting, PA）の2017年データセットから、咽頭炎、副鼻腔炎、AOM、CAP、SSTI（膿瘍と蜂窩織炎）、急性膀胱炎に関連する抗菌薬処方を同定した。NDTIは、ランダムに選択された2日間の連続した勤務日のすべての患者の訪問について四半期ごとに報告している米国の個人開業医、オフィスベースの医師の2段階の層別クラスター・サンプルです。サンプリングされた訪問は、NDTIのサンプリングウェイトを使用して投影することができ、NDTIの中に含まれる専門分野の民間診療、オフィスベースの医師へのすべての訪問を推定することができる。

NDTIでは、診断は独自のコーディングスキームで記録されている（NDTIに含まれる診断コードについては補足表2を参照）。AOMについては、小児の治療ガイドラインしかないため、成人への処方は除外した。急性膀胱炎については、推奨される期間が存在しない、または不明瞭な集団を除外するために、妊娠関連の診断を受けていない12～64歳の女性への処方のみを対象としました。患者がさらなる治療のために戻ってきたかどうかを確認できなかったため、他の抗菌薬を使用せずにceftriaxoneを使用してCAPを受診した患者は除外した。我々は、診察で処方または投与された経口および非経口の抗菌薬に研究を限定した。患者の年齢や抗菌薬の投与期間が不明の観察は除外した。また、30日を超える持続期間の処方（n=5）は、これらの処方は複雑な疾患の予防または治療である可能性があるため除外した。病院からのオーダー、以前に開始された治療法、および報告された代替薬は、真の持続期間が不確かである可能性があるため除外した。専門的な治療を必要としない症例に焦点を当てるために、サンプルを、あらかじめ定義されたNDTIの医師の専門分野である救急医学、家庭診療、一般診療、老年医学、内科（感染症を除く）、整形外科（外科および産婦人科を除く）、小児科（新生児・周産期医学を除く）に起因する処方に限定した。NDTIでは、診断と投薬が直結しているため、複数の疾患で抗菌薬を処方された受診は除外している。1つの疾患に対して複数の抗菌薬が処方された訪問については、抗菌薬の総曝露量を把握するために最も長い期間を使用した。アジスロマイシンの処方を除外したのは、アジスロマイシンの独特の薬物動態に基づいて、他の抗菌薬と比較して推奨される持続時間が実質的に異なるためである。アジスロマイシンは一般的に5日以下のコースで処方される；しかしながら、持続性のある薬物組織濃度のため、真の曝露はより長くなる。

複雑なサンプルに適した方法とNDTIの投影重みを用いて、サンプル化された診察から抗菌薬の処方数、抗菌薬治療期間、および95％信頼区間（CI）を推定した。我々は、年齢群別に、各疾患について、コース期間、期間中央値、四分位間距離（IQR）別に処方件数の割合を推定した。AOMと急性膀胱炎を除くすべての疾患について、年齢群を小児（18歳未満）と成人（18歳以上）に分類した。AOMについては、ガイドラインで推奨されている投与期間に合わせるために、年齢をすべての小児（18歳未満）、2歳以上、2歳未満に分類した。我々は、サンプリングの重みを考慮した上で、条件別に推奨されている最小持続時間を超えた日数を合計することにより、潜在的に過剰な抗菌薬の投与日数を計算した（補足表3）。ガイドラインで推奨されている持続時間が範囲として提供されている条件（例えば、副鼻腔炎、膿瘍）については、推奨されている持続時間の上限値を使用した。解析はSAS 9.4（SAS Institute, Cary, NC）を用いて行った。

Results
2017年には、我々の対象基準を満たした受診者からの抗菌薬処方は2,889件であり、これは全国的に推定された31,548,464件（95％CI 29,833,606-33,263,322）の抗菌薬処方が、対象となる専門分野の民間診療、オフィスベースの医師から行われたことを意味する。これらの推定処方の11％（95％CI 10-13％）がアジスロマイシンであったため、持続期間解析から除外され、28,016,314（95％CI 26,430,509-29,602,119）の抗菌薬処方が残された。
推定処方数、ガイドライン推奨期間、および抗菌薬の継続期間の中央値を各疾患および年齢層ごとに表に示した。継続期間中央値は急性膀胱炎を除くすべての疾患で10日であり、継続期間中央値は7日（IQR 5-7日）であった。全体では、本研究の非アジスロマイシン系抗菌薬投与コースの55％（95％CI 53～58％）がガイドラインで推奨されている最小有効期間を超えており、これは最大で54,496,316日の治療が過剰になる可能性があったことを意味しています。成人では、抗菌薬の74％（95％CI 71-77％）がガイドラインで推奨されている最小治療期間を超えていたのに対し、小児では36％（95％CI 33-39％）であった。咽頭炎では、成人では85％（95％CI 79-90％；補足図1）、小児では97％（95％CI 95-98％）の抗菌薬処方がガイドラインで推奨されている期間である10日間であった。副鼻腔炎については、成人では抗菌薬処方の90％（95％CI 87-94％）がガイドラインで推奨されている5-7日を超えていた；副鼻腔炎に対する成人の抗菌薬投与コースの86％（95％CI 8290％）は10日であった（補足図2）。小児の副鼻腔炎に対する抗菌薬の処方日数は、ほぼすべての97％（95％CI 95-100％）が10日であり、ガイドラインで推奨されている10-14日と一致していた。2歳未満の小児のAOMでは、処方の96％（95％CI 93-99％）が推奨された10日間の処方であった（補足図3）。2歳以上の小児では、10日コースの割合は同様であった（95％、95％CI 93-97％）。AOMを有する2歳以上の小児 [2] には5-7日または7日のコースが推奨されているが、この集団に対する処方のうち5％（95％CI 2％-7％）のみが5-7日のコースであった。成人のCAPでは、ガイドライン[3]によれば、ほとんどの患者にとって適切な期間である5日間の処方は6％（95％CI 0-14％）に過ぎませんでした（補足図4）。抗菌薬治療の推奨期間が定められていない小児のCAPでは、93％（95％CI 84-100％）の処方が10日間であった。蜂巣炎では、成人への処方の99％（95％CI 97-100％）、小児への処方の93％（95％CI 85-100％）が、臨床的改善を示すほとんどの患者に推奨される5日以上の期間であり、大多数は10日間であった（補足図5）。膿瘍では、成人の処方の88％（95％CI 74～100％）と小児の処方の80％（95％CI 55～100％）がガイドラインで推奨されている5～10日間の処方であった；膿瘍に対する残りの抗菌薬治療期間はすべて14日以上であった（補足図6）。12～64歳の女性の急性膀胱炎では、投与期間の分布は薬剤によって異なっていた（補足図7）。急性膀胱炎に対する抗菌薬処方の少なくとも75％（95％信頼区間69～81％）は、抗菌薬の種類を考慮して、ガイドラインで推奨されているよりも長い継続期間を有していた。

Discussion
全身性抗菌薬治療期間に関する我々の研究では、臨床家はガイドラインの推奨にかかわらず、ほとんどの疾患で10日間のコースをデフォルトとしていることがわかった。抗菌薬投与期間の中央値は、急性膀胱炎を除くすべての疾患で10日間であった。咽頭炎、小児副鼻腔炎、小児AOMなどのいくつかの疾患や年齢層では、10日間の抗菌薬治療はガイドラインに沿ったものであった。しかし、多くの疾患、特に成人の副鼻腔炎やCAP、蜂窩織炎などでは、ガイドラインの推奨事項に基づいて、10日間の抗菌薬治療はほとんどの患者にとって過剰である可能性が高い。急性膀胱炎の抗菌薬治療期間の中央値は短かったが、多くのコース期間は依然としてガイドラインの推奨値を超えている。最近、抗菌薬治療の最小治療期間に関するエビデンスが増え、その結果、ガイドラインでは成人女性の急性非合併性膀胱炎[4]、成人の副鼻腔炎[5、6]、成人のCAP[3]、およびSSTI[7]に対して、より短い抗菌薬コースを推奨しており、軽度または中等度の疾患を持つ高齢の小児のAOMにはより短いコースが適切である可能性が示唆されている[2]。ガイドラインではより短期間の投与が推奨されているにもかかわらず、多くの外来患者がガイドラインの推奨を超える抗菌薬の投与を受けているが、これはおそらく臨床医の習慣によるものであろう。抗菌薬の投与期間が長くなると、有害事象[4, 8]や薬剤耐性菌感染症[9, 10]のリスクが高まり、患者は回避可能なリスクにさらされることになる。さらに、特に小児における最小治療期間に関するさらなる研究とより強力な推奨が必要とされるかもしれません。例えば、小児CAPのガイドラインでは、決定的な期間の推奨は示されていませんが、10日間のコースが最も効果的であることが示されていますが、それより短いコースも同様に効果的である可能性があります[10]。より強力なエビデンスと明確なガイドラインがあれば、臨床家は抗菌薬治療の期間を改善することができるかもしれません。 疾病対策予防センター（Centers for Disease Control and Prevention）の「外来抗菌薬管理の中核的要素」[11]は、外来での抗菌薬使用（期間を含む）を改善するための枠組みを提供している。特に、臨床的意思決定支援は、おそらく処方時に推奨される抗菌薬治療の継続期間の推奨を強化し、臨床家のデフォルトを変更することによって、ガイドラインと一致した抗菌薬治療の継続期間の改善に有望であることが示されている[12]。 我々の研究にはいくつかの限界がある。第一に、基礎疾患、過去の治療失敗、および治療期間の延長を正当化する可能性のあるその他の要因を考慮することができなかったことである。第二に、我々の分析は抗菌薬の投与期間に限定されており、処方された抗菌薬がすべて保証されていたと仮定していますが、これは可能性が低いと考えられます[1]。第三に、NDTIのデータセットは、処方の重みを推定するために独自の方法を使用しており、全国的に代表的なものではない可能性があります。第四に、NDTIのデータセットには、抗菌薬の投与期間のパターンが異なる可能性のある緊急診療所や救急診療科など、民間診療所以外の医師の外来患者は含まれていません。我々は、ガイドラインではより短い期間が推奨されているにもかかわらず、臨床医はしばしば10日の期間をデフォルトとしており、多くの一般的な疾患に対して不必要に長い抗菌薬治療期間に患者をさらしている可能性があることを発見した。具体的には、成人の副鼻腔炎およびCAP、全年齢の蜂窩織炎、および12～64歳の女性の急性膀胱炎において、推奨されている抗菌薬治療期間の遵守率が改善される可能性がある。これらの一般的な疾患に対する抗菌薬治療の適切な期間に焦点を当てることで、不必要な外来での抗菌薬の使用を減らすことができるだろう。