マック技報Talk_007 〜CSTRによる連続接触水素化（水添）反応 Ver.2〜
マックエンジニアリング株式会社・技報担当
《マイクロリアクター専用ウェブサイト》
「密閉型マイクロスケールCSTR®」を使用した連続フロー合成（ラボスケール）の実施例です。連続接触水素化反応については、先のマック技報_21TR07、マック技報Talk_003、ならびに、006において取り上げましたが、今回を（現時点での）完結編の位置付けでお伝えしたいと思います。今回もまた、長文になることを気にしつつも、動画も交えてお伝えします。
１．はじめに
近年、医薬品の連続生産に注目が集まっていましたが、つい先日（2022/11/13〜16）開催された医薬品規制調和国際会議（ICH）において、「原薬及び製剤の連続生産に関する品質ガイドライン（ICH Q13）」が参加各国により合意されました（詳しい方は、ステップ4に到達したと言います）。これを受け、参加各国（日本、アメリカ、EU、中国、韓国、インド、カナダ、イギリス、スイス、等）において、このガイドラインに基づく「医薬品の製造管理及び品質管理の基準（GMP=Good Manufacturing Practice）」が制定されることになります。近い将来、これまで連続生産が導入されにくかった（低分子、中分子、および、バイオ）原薬や晶析を含む連続生産（連続フロー合成）が、工場へ次々と実装されてくるものと思われます（具体例：iFactory）。
さて、繰り返しになりますが、今回の内容は「密閉型マイクロスケールCSTR®を使った連続接触水素化反応の実施例」です。先のマック技報でも取り上げましたように、この反応が連続生産（連続フロー合成）の中でも重要な工程のひとつであることから、継続して改良を重ねてきました。その結果を（現時点での）完結編の位置付けでお伝えしたいと思います。
２．接触水素化反応実施例
具体的な反応は、既報のマック技報_21TR07、マック技報Talk_003、ならびに、006と同様、1-tert-ブチル-4-ニトロベンゼン（BNB）から4-tert-ブチルアニリン（BAN）を合成するというものです。
触媒にはパラジウム炭素（Pd/C）、溶媒にはエタノール（EtOH）を用い、室温（実験実施時18℃程度）、水素圧0.50MPa（ゲージ圧）、滞留時間（反応時間）14分間（詳細後述）で行いました。
【注】（ゲージ圧）＝（絶対圧）ー（大気圧）
なお、既報のマック技報Talk_006に記載した課題は次の2点でした。
・セラミックポンプの耐久性
・操作手順の汎用性
これらについて、継続して検討を重ねました。
2-1. バッチ式接触水素化反応
今回の場合でも、連続フロー合成をいきなり行うのではなく、まずはバイアル（容量：3mL程度）を使ったバッチ式反応を行い、おおよその最適条件を掴んでおくのが常道ですが、これまでに繰り返し実施しているため割愛します（参照：マック技報Talk_003、ならびに、006）。
2-2. 連続接触水素化反応
2-2-1. 装置
2-2-1-1. 主な装置・器具・部品
始めに装置全体のイメージを見て下さい。
装置・器具・部品の全てが市販品（DIY無し）であり、これらで構成した反応装置を組み立てました。なお、主なものは以下のとおりです。
・密閉型マイクロスケールCSTR®（反応槽数：4） 1セット
i) 本体材質：SUS316L ii) 耐圧：最大0.9MPa
iii) 液張り量：約14mL（4槽合計）・・・詳細後述
・（ホット）スターラー 2セット（含：温度センサー）
・セラミックポンプ 1セット
・反応液受器（耐圧ガラスボトル容量：250mL） 1セット
・温度記録計（含：K型熱電対）
・PTFE製三方コック
・逆止弁（ガス配管に使用）
・高圧コネクター（ガス配管に使用）
・撹拌子入り50mLディスポーザブルシリンジ（ただし、外筒のみ使用）
・ニードルバルブ
・各種継手類
・PFAチューブ（外径1/4、1/8、および、1/16インチ）
・アース線
【液張り量について】
これまで密閉型マイクロスケールCSTR®の液張り量は「18mL」とお伝えしてきましたが、今回「14mL」とすべきであると、実験結果から判断しました。なぜなら、内部4槽それぞれの上部に1mL程度のガス溜まりができていたからです。この実験事実は、水素ガスを連続注入する連続接触水素化反応（気液反応）の場合には、デメリットではなく、むしろメリットであると考えています。
なお、一般的な「加熱条件下での液液反応」であれば、液張り量は「18mL」とお考え下さい。
2-2-2. 試薬調整
この実験では「水素ガス以外の原料をあらかじめ混合（分散）し、密閉型マイクロスケールCSTR®へ、セラミックポンプ1台で“分散状態を保ちながら”注入する」想定で試薬を調整しました。
【使用した試薬】
・1-tert-ブチル-4-ニトロベンゼン（BNB） 東京化成 >97.0%
・10%パラジウム炭素（Pd/C） 富士フイルム和光純薬 和光一級
・ジフェニルエーテル（DPE） 富士フイルム和光純薬 和光特級
反応収率算出のための内部標準として添加
・エタノール（99.5） 富士フイルム和光純薬 試薬特級
【原料液内訳】
・1-tert-ブチル-4-ニトロベンゼン（BNB） 20mmol
・10%パラジウム炭素（Pd/C） Pdとして、0.2mmol
BNB：Pd＝100：1（モル比）
・ジフェニルエーテル（DPE） 10mmol
・エタノール 40mL
秤量した各試薬を全て50mLサンプル瓶（撹拌子入り）に入れ、マグネティックスターラーにて撹拌（混合・分散）して原料液を調整しました。
2-2-3. 実験
まず、反応装置全体を組み立てた後、配管や反応器を含む装置内全てを（可能な範囲で）窒素置換しました。さらに、窒素加圧（0.50MPa / ゲージ圧）してガス漏れをチェックし、必要に応じて増し締め等を行い、その漏れを無くしました。
次に、一旦常圧に戻した後、密閉型マイクロスケールCSTR®へ（撹拌子入り50mLディスポーザブルシリンジの外筒に充填した）エタノールを流すことにより、セラミックポンプ内の脱気を行いました（参照：セラミックポンプの操作マニュアル）。なお、このシリンジ外筒内は常圧のままであり、実験終了まで加圧することはありません。
この脱気操作後、一旦、ポンプを停止しますが、シリンジ外筒内にエタノールを10mL以上残し、ポンプまでの配管に気泡が入らないよう配慮しました。
【セラミックポンプの脱気について】
一連の実験を繰り返す中で分かったことは「脱気の重要性」です。
・最重要点は、実験中、水素ガスをセラミックポンプ内に流入させないことです。なぜなら、一旦水素ガスが流入すれば、原料液を送ることができなくなり、実験継続は困難になります。
・実験が開始されたら、何らかの理由でガス（水素ばかりはでなく、窒素や空気も含む）がポンプ内に流入してしまうと、脱気は困難（＝実験継続も困難）です。
・水素ガスがポンプ内に流入する引き金は、ポンプ内、および、（ディスポーザブルシリンジからポンプまでの間の）配管に残ったガス（水素、
窒素、空気）の存在です。ポンプだけでなくその周辺も確実に脱気することが重要です。
ここからは、実験の本番へ一気に突入です。
「撹拌子入り50mLディスポーザブルシリンジ外筒内に、エタノールが20mL以上あること（不足していれば追加充填します）」を確認した後、再度、窒素加圧（0.50MPa / ゲージ圧）し、セラミックポンプ（ポジション：2、目盛：1）を作動し、1mL/minの流量でエタノールを10mL以上、密閉型マイクロスケールCSTR®へ注入しました（10mL以上注入した後もそのまま流し続け、決してセラミックポンプを停止および流量変更しないように）。
この時の密閉型マイクロスケールCSTR®中の撹拌子（4個）については、エタノール注入前から300rpm程度回転させておき、エタノールを10mL程度注入したら反応時の回転数（1000rpm）まで回転させました。
【セラミックポンプの流量について】
・流量については、別途、この設定（ポジション：2、目盛：1）でモデル実験を行い、実測しました。このセラミックポンプ（東京理化器械VSP-1050）の仕様では、今回の反応条件の場合、1mL/minが（事実上の）最小流量だと判断しました。
・（加圧容器に圧入するという）今回の反応条件では、「ポジション：1」に設定した場合、セラミックポンプの送液が不安定でした。実際、原料液を送れたこともありましたが、（水素ガスがポンプ内に流入したことにより）常時送液できた訳ではありませんでした。※ポンプの取扱説明書に記載されている「圧入できる加圧容器の内圧」の上限を少し超えている反応条件でしたので。
このエタノール10mL注入操作後、直ちに、加圧（0.50MPa / ゲージ圧）したまま供給ガスを窒素から水素に切り替え、バブリングを開始し、そのまま溶媒置換終了時点まで継続しました。なお、この時のバブル発生のテンポは、ニードルバルブにて調節しました。
バブリングを開始して15分後、エタノール注入時から継続して作動しているセラミックポンプ（ポジション：2、目盛：1）を停止および流量変更することなく、撹拌子入り50mLディスポーザブルシリンジ外筒に充填されたエタノールを原料液に置換しました。この操作では、ポンプがガス（水素、窒素、空気）を決して吸い込むことがないように充分に配慮（この段階ではシリンジ外筒内の撹拌子は穏やかにゆっくりと回転）しながら、シリンジ内に（意図して）残した10mL程度のエタノールへ原料液を少しずつ加えることにより実行しました。
より具体的には「シリンジ内の充填液（最初はエタノールですが、徐々に原料液の比率が増えてきます）が2mL減ったら、原料液を2mL充填する」という操作を5回程度繰り返すというものです。その後で、調整した原料液の残り全てを50mLディスポーザブルシリンジ内へ充填し、続いてシリンジ上部の空間を窒素置換しました（この段階から、シリンジ外筒内の撹拌子は400rpm程度で回転しましたが、原料液の減少に合わせ、液跳ねしない程度に回転数を下げました）。
水素ガスのバブリングを開始すると、エタノール、あるいは、原料液が（上記の置換操作中も含め）水素ガスの流れに乗って密閉型マイクロスケールCSTR®へ注入されました（ガス送液）。
この一連の実験操作では、滞留時間（液張り量14mL、流量1mL/minのため）は14分間となり、反応については40分間（前後操作を除いた、原料液を注入した時間）継続しました。
なお、反応中でも、50mLディスポーザブルシリンジには、原料液、あるいは（反応終了に向けた溶媒置換用）エタノールの充填が可能です。
残念ながら、今回紹介する装置一式では、（反応開始直後や開始30分後といった）反応途中でサンプリングすることはできません。ひととおり実験を終えた後、受器中の反応液からサンプリングして下さい。
反応終了に向けて原料液注入を停止しようとする時には、開始時と同様の操作を行いました。
原料液注入前から継続して作動しているセラミックポンプ（ポジション：2、目盛：1）を停止または流量変更することなく、50mLディスポーザブルシリンジ外筒内の原料液をエタノールに置換しました。この充填液の置換操作では、ポンプがガス（水素、窒素、空気）を吸い込むことが決してないように充分に気を付けながら、シリンジ内に残した10mL程度の原料液へエタノールを少しずつ加えることにより実行しました。
こうしてエタノールのみを、そのままの流量（1mL/min）で、密閉型マイクロスケールCSTR®へ、（置換操作の時間を含め）40分間、注入しました（密閉型マイクロスケールCSTR®内の溶媒置換）。
続いて、加圧（0.50MPa / ゲージ圧）したまま、供給ガスを水素から窒素に切り替えてバブリングを継続しました。15分後、撹拌、および、窒素供給を停止し、ニードルバルブを少し多めに開けて、装置内がゆっくりと常圧に戻るのを待ちました。
常圧に戻った後、受器から反応液をサンプリングし、シリンジフィルターを使ってPd/Cを濾過した後、TLC分析とGC測定を行いました。
2-2-4. 結果
2-2-4-1. TLC分析
※ S: 出発物質（原料液）、C: SとRの重ね打ち、R: 反応混合物
【TLCプレート：メルク社・シリカゲル 60 F254の場合】
展開液：トルエン
検出：UV（254nm）
内部標準DPE（Rf=0.9付近）
出発物質（原料のひとつ）BNB（Rf=0.8付近）
目的物BAN（Rf=0.2付近）
【逆相TLCプレート：メルク社・シリカゲル 60 RP-18 F254sの場合】
展開液：水／アセトニトリル＝30／70
検出：UV（254nm）
内部標準DPE（Rf=0.25付近）
出発物質（原料のひとつ）BNB（Rf=0.3付近）
目的物BAN（Rf=0.4付近）
2-2-4-2. 温度測定結果
・接触水素化反応が発熱反応のため、第1槽の内部温度と本体温度は、原料液注入中は上昇し続け、溶媒置換が始まると下降し続けることが、明確に分かりました。
第1槽の内部温度：ブルー・ライン
密閉型マイクロスケールCSTR®本体温度：グレー・ライン
室温：オレンジ・ライン
2-2-4-3. GC-FID測定と収率算出
収率：99%（GC-FID内部標準法により算出）
ただし、副生成物の痕跡あり。
・GCクロマトグラム（反応液、原料液）
保持時間/min：BAN 12.6付近、DPE 13.5付近、BNB 13.8付近
2-2-4-4. 課題解決
既報のマック技報Talk_006に記載した課題は次の2点でした。
・セラミックポンプの耐久性
⇒ 今回の反応条件においては、充分な耐久性があると判断しました。
・操作手順の汎用性
⇒ セラミックポンプおよびその周辺の脱気の仕方がつかめたことで、安定した汎用性のある操作手順が構築できました。
３．おわりに
はじめにも書きましたが、医薬品規制調和国際会議（ICH）において、「原薬及び製剤の連続生産に関する品質ガイドライン（ICH Q13）」が参加各国により合意されたことにより、これまで連続生産が困難だった原薬や晶析を含む連続生産（連続フロー合成）が工場へ次々に実装されてくるものと思われます。
医薬品業界やファインケミカル業界では、世界中で連続生産導入の波が確実に起きています。一方、連続生産は、大量生産される化学品においては半世紀以上前から「ATARIMAE」の生産方式でもあります。そして今、SDGs時代の要請にもマッチした連続生産（連続フロー合成）の社会実装は「あなたの一歩」から始まるのです。
今回はこれまで。最後まで読んで頂き、誠にありがとうございました。
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