ベンゾジアゼピン・コラム - オレキシン受容体拮抗薬（デエビゴ、ベルソムラ）への置換 [備忘録]

レンボレキサント（商品名：デエビゴ）とスボレキサント（商品名：ベルソムラ）といったオレキシン受容体拮抗薬は、耐性や依存性が生じない（とされている）新しい作用機序の睡眠薬です。

ベンゾジアゼピン系睡眠薬の依存や離脱症状で苦しまれている当事者の方々からすれば「最初からこの薬を処方してくれていたら」「自分が睡眠薬を飲み始めた時代にこうした薬が発売されていたら」と思えてしまうかもしれません。

ベンゾジアゼピン系睡眠薬とは「眠れ方」は異なりますが、オレキシン受容体拮抗薬は自然に近い眠気を催させる、良く効く睡眠薬です。「悪夢」に代表される特有の副作用はあるのですが、全体的な安全性は、特に中長期に使うことを視野に入れると、ベンゾジアゼピン系睡眠薬よりも優れている部分が多い睡眠薬であるように感じられます。

不眠に対して新規に睡眠薬を処方するならデエビゴかベルソムラにしてほしいと僕などは思いますし、実際にそのような傾向が認められています。
この調査によれば、デエビゴとベルソムラはそれぞれ睡眠薬の処方頻度2位と3位を占めており、1位のゾルピデムに肉薄しています。

睡眠薬市場で新星デエビゴ、圏外から大躍進

では、既にベンゾジアゼピン系睡眠薬を服用している方がデエビゴかベルソムラを服用する意義はあるでしょうか？　もっと言えば、ベンゾジアゼピン系睡眠薬をオレキシン受容体拮抗薬に置換することは可能でしょうか？
現時点ではイエスともノーとも言えません。ベンゾジアゼピン系睡眠薬とオレキシン受容体拮抗薬の併用の意義や置換可能性を検討したエビデンスレベルの高い研究データは存在しないからです。

例えばデエビゴの製造販売元であるエーザイのサイトでは「他剤からデエビゴへの切り替え方法について教えてください」という仮想の質問に対して、「切り替え方法を検討したデータや、他の睡眠薬との換算用量はありません」という素っ気ない回答が示されています。

私論を述べるならば、ベンゾジアゼピンの離脱症状が、作用機序が全く異なるオレキシン受容体拮抗薬によって軽減されることはないでしょう。だから工夫をせずに「睡眠薬同士だから」という理由で一気にゾルピデムをデエビゴに置換するような処方変更はリスクが高いと言わざるをえません。
ではひとたびベンゾジアゼピン系睡眠薬を処方されたら、もっと安全性が高いかもしれない新薬があるのに、そちらに乗り換えることはできないのでしょうか？

それもまた違うだろうと僕は考えます。ベンゾジアゼピン系睡眠薬を服用されている方々が全員依存を呈しているわけではないし、離脱症状に留意しながら置換を試みる方法はありそうに思う。ベンゾジアゼピン系睡眠薬で十分に睡眠がとれない場合に、オレキシン受容体拮抗薬を併用することで睡眠の量や質の改善が期待できるかもしれない。

多くの医療者が同じことを考えていて、いくつもの小さな研究が行われ、結果が発表されています。著者らが自ら述べるようにこれらの研究の方法論はエビデンスレベルが低いものであって結果もpreliminary（予備的）なものでしかありません。

しかし僕にはここにベンゾジアゼピン系睡眠薬からの脱出法の鉱脈が眠っているように感じられます。全服用者ではないにせよ恩恵を受けられる患者さんが少なからずいて、この脱出ルートを辿ることでベンゾジアゼピンの依存や離脱症状に陥らずに済むかもしれない。

そのような期待を込めて、また僕個人の備忘録として、以下にベンゾジアゼピン系睡眠薬をオレキシン受容体拮抗薬への置換について論じた6つの研究を紹介します。全て日本発の研究です。

2021年に名古屋大学医学部附属病院と名城大学薬学部の研究者によって行われたこの論文は、不眠症治療におけるベンゾジアゼピン系薬剤（BZDs）の長期使用と、新睡眠薬スボレキサント（SUV）の導入に関する後ろ向き研究を扱っている。
研究は2015年から2017年の間にBZDsを長期に使用していた60人の患者を対象にし、彼らをSUVを追加する「追加群」とBZDsからSUVに切り替える「切り替え群」に分けた。
追加群のSUV処方継続率は92.9%で、切り替え群の71.9%よりも高く、両群間で有害事象の発生率に有意な差はなかった。この結果はSUVがBZDsの長期使用に伴う問題を緩和する効果的な選択肢となる可能性を示唆している。また、SUVの導入に際しての患者特性や処方の詳細、使用状況についての分析も含まれている。この研究は、SUVの安全性と効果に関して臨床現場でのデータに基づく貴重な情報を提供し、不眠症治療法としての新たな可能性を示している。

Hotta, S., Hida, H., Matsubara, M., Miyazaki, M., Noda, Y., & Yamada, K. (2021). Retrospective Study of Introducing Suvorexant to Long-term Users of Benzodiazepines. Journal of Pharmaceutical Health Care and Sciences, 47(3), 123-131. [https://www.jstage.jst.go.jp/article/jjphcs/47/3/47_123/_pdf/-char/ja]

本研究は、新規睡眠薬レンボレキサントが精神障害を伴う患者の不眠症に与える影響を探求している。従来のベンゾジアゼピン系睡眠薬は副作用のリスクが高いため、レンボレキサントがこれらの薬剤の代替として機能するかどうかを検証している。

この研究は釧路赤十字病院で行われ、28人の患者が対象であった。レンボレキサントを用いた治療前後で、アテネ不眠症スケールを用いて睡眠の質が評価された。その結果、レンボレキサント治療後には睡眠の開始、夜間の目覚め、睡眠の質など複数の項目で改善が見られ、平均のアテネ不眠症スケールのスコアは8.7から3.8へと有意に低下した。また、ベンゾジアゼピン系睡眠薬を使用していた患者17人中、5人が完全にベンゾジアゼピンの使用を中止し、さらに8人がその用量を減らすことができた。これは、レンボレキサントが不眠症治療においてベンゾジアゼピンの用量を減少させ、依存性を回避する助けとなる可能性を示唆している。

しかし、この研究は後ろ向きの調査であり、ランダム化比較試験を含まないため、その結果の一般化には限界がある。また、参加者は全員日本人で、小規模なサンプルサイズであるため、他の集団における効果についての推測は困難である。この研究が示唆するのは、レンボレキサントが不眠症の症状を改善し、同時にベンゾジアゼピン系睡眠薬の使用を減らす可能性があるという点である。しかしながら、これらの結論を裏付けるためには、より大規模な研究や異なる患者集団を対象とした研究が必要である。

Murayama, T., Ito, Y., Narita, K., Ishida, T., Hinotsu, S., & Fujita, M. (2023). The Effect of Lemborexant on Insomnia in Patients with Psychiatric Disorders: Detailed Evaluation Using the Athens Insomnia Scale. Research Square. [https://assets.researchsquare.com/files/rs-2948239/v1/bb9c186f-7f5c-49ca-87d7-148a0d00d5ac.pdf?c=1692439643]

この研究は、不眠症治療における睡眠導入剤の中止戦略に関する証拠が乏しい中で行われたもので、ベンゾジアゼピン系睡眠薬からレンボレキサントへの切り替えが可能だった患者の特徴に焦点を当てている。アテネ不眠尺度を用いた不眠症の評価と、臨床全体印象-改善尺度を効果評価のために使用した。対象となったのは、ベンゾジアゼピン系単剤療法からレンボレキサントへ切り替えた80人の患者と、ベンゾジアゼピン系睡眠薬の使用を続けた57人の患者である。

この研究では、切り替えグループと継続グループの患者特性を比較した。切り替えグループの平均年齢は48.1歳であり、病気の期間は平均5.4年、ベンゾジアゼピン系睡眠薬の平均使用期間は3.9年であった。一方、継続グループの平均年齢は53.6歳、病気の期間は平均12.5年、睡眠薬の平均使用期間は12.4年であった。このことから、切り替えグループの患者は、ベンゾジアゼピン系睡眠薬の使用期間が短い傾向にあることがわかる。

また、ベンゾジアゼピン系睡眠薬のジアゼパム換算量も、切り替えグループでは平均4.6mgであるのに対し、継続グループでは平均8.9mgと、切り替えグループの方が低かった。この結果は、ベンゾジアゼピン系睡眠薬の使用量が少ない患者ほどレンボレキサントへの切り替えが容易である可能性を示唆している。

アテネ不眠尺度の平均総得点は、切り替えグループで有意に改善され、5.8 ± 3.3から4.0 ± 3.3に低下した（p < 0.05）。これは、レンボレキサントへの切り替えが不眠症の症状の改善に寄与したことを示している。一方で、臨床全体印象-改善尺度の平均スコアは、切り替えグループで3.3 ± 0.7であった。このスコアは、患者が治療に対して「わずかに改善した」と評価していることを示している。

研究の結論としては、ベンゾジアゼピン系睡眠薬を使用する際には、投与期間を可能な限り短くすることが、不眠を悪化させることなく、安全な長期維持療法としてレンボレキサントへのスムーズな切り替えを可能にするとされている。これは、ベンゾジアゼピン系睡眠薬の使用期間が短ければ短いほど、レンボレキサントへの切り替えが容易になることを示唆している。また、切り替えた患者の中には、レンボレキサントの平均用量が6.2 ± 2.2 mgであったことも注目に値する。

この研究は、不眠症治療における新しいアプローチを示している。ベンゾジアゼピン系睡眠薬からレンボレキサントへの切り替えが、特定の患者群にとって有効な選択肢である可能性がある。しかし、この研究は短期間のものであり、二重盲検法を用いていないため、より大規模な前向きランダム化比較試験が必要である。

Suzuki, H., & Hibino, H. (2021). Characteristics of patients who were able to switch from benzodiazepine hypnotics to lemborexant. SAGE Open Medicine, 9, 1–3. [https://myaidrive.com/65g8K3o5utvbmXF3/suzuki-hibin.pdf]

この研究は、ベンゾジアゼピン受容体作動薬（BZD-RA）をレンボレキサントに置き換える可能性に関するものである。BZD-RAは、耐性、依存、乱用、転倒などの問題が指摘されており、その使用量を減少させる試みが行われている。特に、米国食品医薬品局（FDA）が2020年にBZD-RAのリスクに関する警告を出したことは、この研究の背景となっている。

研究は、BZD-RAの代替薬として、レンボレキサントが優れた効果を示すことを明らかにしている。レンボレキサントは、睡眠の開始と維持において、BZD-RAよりも効果が高いことが、臨床試験により示されている。また、スボレキサントと比較して、投与開始の最初の週に主観的な睡眠潜時を著しく改善することが報告されている。これらの結果から、レンボレキサントはBZD-RAからの切り替え候補薬として考えられる。

研究の対象は、2020年7月から2021年3月にかけてレンボレキサントが処方された患者である。これらの患者は、レンボレキサント開始後3ヶ月でBZD-RAを完全に中止したグループ（中止グループ、DG）と、BZD-RAを継続しているグループ（継続グループ、CG）に分類された。中止グループでは、BZD-RAの平均用量5.4 ± 3.4 mgがレンボレキサント5.7 ± 3.3 mgに切り替えられ、これによりレンボレキサントのジアゼパム換算用量は0.96 mgと計算された。この結果は、BZD-RAとレンボレキサントの用量がほぼ同等であることを示唆しており、レンボレキサントがBZD-RAの有効な代替薬である可能性を強調している。

さらに、研究結果は、多くの患者がBZD-RAからレンボレキサントへ完全に切り替えることが可能であることを示している。特に、BZD-RAの低用量の投与や、介入後1〜3ヶ月でのBZD-RAの用量減少が、レンボレキサントへの完全切り替えの予測因子であることが示唆されている。この研究は、一つの施設での実際の臨床処方を後方視的に調査したものであり、その方法論的な限界があるものの、BZD-RAからレンボレキサントへの成功した切り替えの予測因子を示す貴重なデータを提供している。研究によれば、中止グループにおいては、BZD-RAからレンボレキサントへの切り替えが、ほぼ同じ用量で行われた。具体的には、BZD-RAの平均用量が5.4 ± 3.4 mgから、レンボレキサント5.7 ± 3.3 mgに切り替えられ、これによりレンボレキサントのジアゼパム換算用量が0.96 mgと計算されたのである。このことは、レンボレキサントがBZD-RAの代替として有効に機能することを示唆している。また、レンボレキサントの用量がBZD-RAの用量とほぼ同等であることは、臨床上の適用において重要な意味を持つ。

この研究は、BZD-RAの使用に伴うリスクを軽減し、患者の安全と快適性を向上させるための新たな治療選択肢を提示するものである。BZD-RAからレンボレキサントへの切り替えは、臨床実践において有効な選択肢となり得ることが示されており、睡眠障害の治療における新たなアプローチとして注目される。以上の結果は、睡眠薬の処方に関する現行のガイドラインや治療戦略に影響を与える可能性があり、今後の研究と臨床実践において重要な意味を持つであろう。

Usui, K., Fujii, Y., Okada, K., & Suzuki, E. (2022). Low‐dose benzodiazepine receptor agonists may be completely replaced by lemborexant at about the same dose. Psychiatry Clin. Neurosci. Rep., 1:e32. [https://myaidrive.com/3sTwYBEBjn3HwrxM/PCN-Reports-.pdf]

順天堂大学病院精神クリニックにおいて、2020年4月から2021年12月にかけて実施された研究では、レンボレキサントという睡眠薬の不眠症治療における実効性と安全性が評価された。この後ろ向き観察研究では、精神疾患に伴う不眠症を持つ649人の患者がレンボレキサント治療を受け、その結果が分析された。

研究の目的は、レンボレキサントが精神疾患を伴う不眠症の治療においてどの程度効果的であり、また安全であるかを明らかにすることであった。さらに、レンボレキサントの使用がベンゾジアゼピン系薬剤（BZ）の使用量を減らすのに役立つかどうかも調査された。

この研究の結果、参加患者の約64.5％が反応者として分類された。具体的には、治療前と比較して、レンボレキサント投与後にBZのジアゼパム換算量が有意に減少（3.7 ± 8.2mgから2.9 ± 7.9mgへ、p < 0.001）し、多くの患者においてその効果が確認された。さらに、ロジスティック回帰分析により、外来患者であること（オッズ比：2.310）、BZ使用期間が1年未満であること（オッズ比：1.512）、副作用がないこと（オッズ比：10.369）、レンボレキサント処方時のBZのジアゼパム換算量の大幅な減少（オッズ比：1.150）、代替薬としてスボレキサントを使用すること（オッズ比：2.983）が、レンボレキサントへの良好な反応に関連する重要な因子であることが明らかになった。

この研究は、レンボレキサントが精神疾患を伴う不眠症の患者に対して有効かつ安全であることを示唆している。また、他の睡眠薬からレンボレキサントへの切り替えが可能であること、そして睡眠薬の減量がより大きい患者ほど、レンボレキサントへの反応が良好であることも示されている。研究によれば、レンボレキサントに切り替えた後の患者において、特にスボレキサントからの切り替えが良好な反応と関連していた。スボレキサントからレンボレキサントへの切り替えにより、睡眠の質の向上が期待される。

しかし、この研究にはいくつかの制限がある。まず、後ろ向きの観察研究であるため、因果関係を確定的に断定することは困難である。また、対照群を設けずに行われたこと、盲検評価が行われなかったことも、結果の解釈において注意が必要である。さらに、臨床評価までの時間を統制できなかったことも、研究の主要な制限として挙げられる。したがって、今後の研究では対照群を設け、臨床評価のスケジュールを統一することが必要である。

Katsuta, N., Takahashi, K., Kurosawa, Y., Yoshikawa, A., Takeshita, Y., Uchida, Y., Yasuda, S., Kakiuchi, C., Ito, M., & Kato, T. (2023). Safety and real-world efficacy of lemborexant in the treatment of comorbid insomnia. Sleep Medicine: X, 5, 100070. [https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2590142723000101?via%3Dihub]

この研究は、既にベンゾジアゼピン受容体作動薬（BzRA）を使用している不眠症患者において、スボレキサントへの切り替えと、BzRAにスボレキサントを追加することの両方の効果を比較検討している。研究の主目的は、これらの治療法が患者の治療継続率や副作用にどのような影響を与えるかを評価することである。

この研究では、総計228人の患者が参加し、119人がスボレキサントへの切り替え群、109人が追加群に割り当てられた。切り替え群では、BzRAをスボレキサントに全てまたは一部切り替えた患者が含まれている。一方、追加群では、BzRAの投与量を減らすことなくスボレキサントを追加した患者が含まれている。研究の結果、追加群では全原因によるスボレキサントの中止率が切り替え群よりも顕著に高いことが明らかになった。追加群の中止率は45.0%（49/109人）、切り替え群では24.4%（29/119人）であった。さらに、追加群の方がスボレキサント中止の主な理由として過鎮静が多く報告され、これは切り替え群と比較して約3倍の割合（22.0%対7.6%）であった。

スボレキサントは、従来のγ-アミノ酪酸（GABA）-A受容体とは相互作用しない新規の催眠薬であり、オレキシン受容体拮抗薬として作用する。この薬剤は、日本で2014年に厚生労働省（医薬品医療機器総合機構）により承認された。スボレキサントは、オレキシンという神経ペプチドを生産する側坐核のニューロンによって調節される睡眠覚醒サイクルに作用する。スボレキサントはオレキシン1および2受容体をブロックし、睡眠の誘導および維持を促進する。

研究によると、スボレキサントの追加群では、過鎮静の他に疲労、頭痛、吐き気などの副作用が報告されている。これらの副作用は、スボレキサントとBzRAの相加効果による過鎮静が原因である可能性が高い。特に、過鎮静は追加群でのスボレキサント中止の主要な理由となり、その発生率はスボレキサントとBzRAを併用した患者群において11.0%であった。

一方で、切り替え群では、スボレキサント治療開始後の1ヶ月でBzRAの投与量が顕著に減少し、患者の約半数がBzRAの使用を完全に中止した。具体的には、BzRAの投与量は平均でダイアゼパム換算で8.5mgから3.9mgに減少し、その減少率は51%に達した。

この研究は、スボレキサントを不眠症患者に導入する方法についての初期の証拠を提供している。結論としては、BzRAにスボレキサントを追加すると過鎮静のリスクが高まるため、スボレキサントを追加する際にはBzRAの投与量を減らす必要があるが、リバウンド不眠症のリスクも考慮する必要がある。また、スボレキサントはベンゾジアゼピンの離脱を支援する補助薬として役立つ可能性があるが、これを確認するためにはさらなる調査が必要である。

Hatano, M., Kamei, H., Inagaki, R., Matsuzaki, H., Hanya, M., Yamada, S., & Iwata, N. (2018). Assessment of Switching to Suvorexant versus the Use of Add-on Suvorexant in Combination with Benzodiazepine Receptor Agonists in Insomnia Patients: A Retrospective Study. Clinical Psychopharmacology and Neuroscience, 16(2), 184-191. [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5953018/pdf/cpn-16-184.pdf]