699. JAMA総説：Eosinophilic Gastrointestinal Disease

Soni M, Peterson KA, Uchida AM. Eosinophilic Gastrointestinal Disease. JAMA. Published online March 25, 2024. doi:10.1001/jama.2024.2143

JAMAによる好酸球性胃腸炎のまとめ。

好酸球性消化管疾患（EGIDs）は、小児および成人が罹患する可能性のある、慢性の、進行性の、免疫性の炎症性疾患で、食道（好酸球性食道炎）、胃（好酸球性胃炎）、小腸（好酸球性腸炎）、および/または大腸（好酸球性大腸炎）を侵す。

好酸球性食道炎

好酸球性食道炎は慢性の免疫性炎症性食道疾患であり、北米とヨーロッパでは10万人あたり約34.4人が罹患している。乳幼児や小児では哺乳障害、嘔吐、腹痛などの非特異的な症状を示すことが多いが、青年や成人では一般的に嚥下障害や胸焼けを経験する。好酸球性食道炎は食道狭窄の原因となることがあり、食道への食物貯留の最も一般的な原因である。食道への食物貯留は、窒息感、胸部痛、頚部痛、咽頭痛、嚥下困難、異食感などを呈する。

好酸球性食道炎の病態生理学は完全には解明されていないが、感受性のある人が特定の食物（小麦、乳製品、卵、大豆、ピーナッツ、木の実、魚類、貝類）に暴露されると、食道上皮に好酸球、T細胞、肥満細胞などの炎症細胞が浸潤する。胸腺間質リンパポエチン、IL-33、IL-4、IL-5、IL-13が炎症に関与し、固有層の線維芽細胞を刺激してコラーゲンを沈着させ、食道の線維化をもたらす。好酸球性食道炎は2型アレルギー炎症疾患と強く関連しており、好酸球性食道炎患者の90％以上が季節性アレルギー、アトピー性皮膚炎、好酸球性喘息などの他のアトピー性疾患を合併している。環境、遺伝の両方が関連しているようで、一卵性双生児では41％、二卵性双生児では24％、その他の兄弟姉妹では2.4％で同疾患がみられた。

好酸球性食道炎の診断は、特徴的な食道症状を有し、内視鏡検査で得られた食道生検で高倍率視野（hpf）あたり少なくとも15個の好酸球を認めた場合、食道クローン病、好酸球増多症候群、ピル誘発性食道炎など、食道好酸球増多を引き起こす他のまれな疾患が除外されていれば可能である。

好酸球性食道炎の治療法には食事療法と薬物療法があり、患者の嗜好、疾患の重症度、投与の容易さ、費用、前治療に対する反応などを考慮して選択される。治療の目的は食道の炎症を抑えることであり、その結果、症状を軽減し、食道の線維化や狭窄の進行を予防または減少させる。

食事療法は好酸球性食道炎を引き起こす誘因を取り除き、寛解に導く可能性がある。最も一般的な食事療法は除去食で、乳製品、小麦、卵、大豆、ピーナッツ、木の実、魚介類のうち1〜6種類を除去する。除去食に対する反応性の評価は、通常6〜8週間後に食道生検を繰り返し、耐容性に応じて徐々に食品を再投入することにより行われる。まれに、アミノ酸、糖質、脂質、ビタミン、ミネラルからなる流動食（元素食）が治療に用いられることがある。

オメプラゾールなどのプロトンポンプ阻害薬（小児では1〜2mg/kg、成人では1日40mg）は、好酸球性食道炎患者の30〜50％に有効である。その他の薬物療法としては、ブデソニド1mgを小児では1日1回、成人では1〜2mgを1日2回、あるいはフルチカゾン220〜880μgを1日2回、粘稠液に混ぜて使用する局所（嚥下）ステロイド療法がある。局所ステロイド療法は、437人の好酸球性食道炎患者を対象とした8つの臨床試験から、治療群は64.9％で組織学的寛解が得られたのに対し、プラセボでは13%であったことが報告されている。FDAに承認されている唯一の薬剤はデュピルマブで、IL-4レセプターαを標的とするヒトモノクローナル抗体である。デュピルマブ300mgを週1回皮下投与する群に無作為に割り付けられた好酸球性食道炎患者の60％（n=25）が、プラセボ群の5％（n=2）に対して、6ヵ月後の症状スコアと組織学的寛解が有意に改善したことが報告されている。症状管理のために、好酸球性食道炎による食道狭窄や狭窄のある患者には、食事療法や薬物療法に加えて内視鏡的拡張術が行われる。

非好酸球性食道炎 EGIDs

非好酸球性食道炎 (noneosinophilic esophagitis: non-EoE) EGIDは食道より遠位で起こる好酸球性消化管疾患の総称である。nonEoE EGIDの有病率は10万人あたり3〜8人、アメリカでは50,000例と推定されている7。non-EoE EGIDの症状は非特異的であるが、罹患臓器に限局する傾向がある。好酸球性胃炎および好酸球性腸炎の患者は、食欲不振、早期満腹感、体重減少、腹痛、クランプ、腹部膨満感、吐き気、嘔吐などを経験する。好酸球性腸炎の患者は下痢を起こすことがあり、好酸球性大腸炎の患者は一般的に腹痛と下痢を経験し、下部消化管出血を起こすことがある。まれに、non-EoE EGID患者は、消化管の筋層への好酸球浸潤による胃または腸の閉塞または穿孔を起こすことがある。好酸球性食道炎と同様に、non-EoE EGID患者は季節性アレルギーや好酸球性喘息の有病率が高いが、低アルブミン血症や貧血を伴うこともある。末梢好酸球増多はnon-EoE EGID患者の50％にみられる。

食道から遠位の消化管への好酸球浸潤を同定するためには、食道胃十二指腸内視鏡検査で胃または/および近位小腸の生検を複数回行う必要がある。好酸球性回腸炎や好酸球性大腸炎を評価する患者では、大腸内視鏡検査で回腸と結腸の生検を行う。好酸球性食道炎とは異なり、成人の非EoE性EGIDの診断基準については、2023年に小児科ガイドラインが発表されたものの、コンセンサスは得られていない。通常、好酸球は食道上皮には存在しないが、食道より遠位の消化管上皮には様々な数で存在する。胃の上皮生検で30個/hpf以上の好酸球が検出された場合は異常であり、一方、便の上皮生検で100個/hpfの好酸球が検出された場合は正常である8。したがって、寄生虫感染症（例えば、ストロンギロイデスやその他の蠕虫）や好酸球増多症候群など、消化管や末梢の好酸球増多を引き起こす可能性のある他の疾患を除外せずに、消化管症状や遠位消化管粘膜生検での好酸球増多に基づいてnon-EoE EGIDと診断することはできない。

現在、non-EoE EGIDに対してFDAが承認した薬剤はなく、治療研究もほとんど発表されていない。治療の選択肢としては、プロトンポンプ阻害薬、局所ステロイド、食事の改善が挙げられる。好酸球性食道炎とは対照的に、好酸球性胃炎の患者はブデソニドカプセルの内容物（ビーズ）を嚥下前に開封し、粉砕することが推奨される一方、好酸球性十二指腸炎の患者はカプセルを開封し、そのままのビーズを嚥下することが推奨される。胃腸症状があり、胃または十二指腸の生検で少なくとも30個/hpfの好酸球が認められた成人15人を、アミノ酸をベースとした元素の食事療法を行う群に割り付けた最近の研究では、6週間後に全員が組織学的に寛解したと報告されている。この食事療法は痛みやQOLなどの症状の改善にも関連していたが、再び食物を摂取するとこれらの改善は再燃した。

今後の方向性

non-EoE EGIDにおける転帰に対する元素食の長期的な効果に関する研究が必要である。米国国立衛生研究所がスポンサーとなっているデュピルマブの第2相無作為化二重盲検プラセボ対照試験が好酸球性胃炎患者を対象に進行中である（NCT03678545）。その他、胸腺間質性リンパポエチンやIL-13などの炎症カスケードや共通の細胞シグナル伝達経路を標的とした、すべてのEGID患者を対象とした臨床試験が進行中である。