感染増強抗体...「枯渇」か「訓練」か...

Dr. Geert Vanden Bossche 2022年7月24日投稿
Infection-enhancing antibodies either ‘drain’ or ‘train’....
の翻訳です。機械翻訳に基づきます。原文を参照の上ご利用ください。

略語の説明
ADED:　抗体依存性疾患増強
ADEI:　抗体依存性感染増強
ASLD:　急性自己限定性疾患　（基本的に自然治癒する）
ASLI:　急性自己限定性感染　（基本的に自然に感染が排除される）
LRT:　下気道
SC-2:　SARS-CoV-2

ASLIや ASLDを引き起こす糖鎖ウイルスによる弱い免疫活性化（例えば、無症候性-軽度自然感染時に起こる）は、一時的に非中和性の短命の感染増強抗体を誘導する。その抗体がある間に、同一系統のウイルスや抗原的にシフトした(1)ウイルスに再曝露すると、この抗体は感受性のある宿主細胞がウイルスを取り込むことを促進し、プライミング済み（初回刺激済み）のNK細胞の自然免疫の訓練に貢献している可能性が非常に高いと考えられる。しかし、ここで重要なことは、ASLIや ASLDを引き起こすウイルスによって一度無症状あるいは軽症の感染を経験したとしても、依然として再度感染し発症する可能性があるということだ。このような現象は、一時的な非中和性の感染増強抗体が非常に高いレベルにある時点で、同種または抗原的にシフトしたウイルス系統に再感染した場合に起こりうる。しかし、これらの抗体は未熟であるため（つまり、機能的ではなく）、その力価は急速に低下し、8週間後にはもはや検出することさえできなくなる。したがって、無症状・軽度感染後のADEDは稀であり、その発生率は、（前回の無症状・軽度感染からわずか数週間で再感染する可能性が大幅に高まるくらいに）ウイルスの感染力が高い場合にのみ顕著に増加しうる。SC-2の場合、ウイルスの感染力の高さは、（既述の通り）集団ワクチン接種の直接的な結果として、自然淘汰が促進され「より感染力の強い」SC-2変異体が優勢となって伝搬したことが原因である。

(1)「抗原的にシフトしている」とは、感染開始の原因となるウイルス表面タンパク質の抗原性が変化していることを指す。

一方、ASLIやASLDを引き起こす糖鎖ウイルスによる免疫プライミングは、ウイルス中和抗体だけではなく非中和抗体（感染増強抗体を含む）も誘導する（例えば、発症した人の場合）。その後、抗原的にシフトしたウイルスに曝露すると、感染増強抗体が変異ウイルス間で保存された部位（2）に結合し、宿主の感受性細胞におけるウイルスの取り込みを促進する。この場合、プライミング済みNK細胞の働きが抑制され、細胞傷害性CD8+T細胞によるウイルス感染細胞の除去が必要となるため、症状がより顕著に現れることになる。しかし、ウイルスの取り込みが促進されても、通常は細胞傷害性CD8+T細胞のウイルス除去能力が完全に枯渇することはないため、増殖性感染は、プライミング済みNK細胞の訓練を強化するだけでなく、抗原的にシフトしたウイルス系統による感染開始の原因となる表面タンパク質に向けた「新しい」抗体のプライミングも可能にする。

(2)　SC-2の場合、この部位はスパイクタンパク質のN-末端ドメイン内に位置している。

このような理由から、ASLVI-あるいはASLVD-を引き起こす糖鎖ウイルスによる疾患にかかった人は、回復後数ヶ月までの間に再び疾患を発症しうるのである（ただし重症化することはほとんどない）。この現象は、典型的には再感染が抗原シフトしたウイルス系統によって引き起こされ、自然に誘導された抗原特異的抗体がまだかなり高い時点で起こる。また、ワクチンで誘導された抗体が完全な中和能を獲得する前に、抗原的にシフトしたウイルス系統に直面した場合にも起こり得る。非複製型の抗体ベースのワクチンを不完全に接種し（例えば1回だけ）、その後すぐに抗原的にシフトしたウイルス系統に曝露された人は、このリスクに直面しやすいと言える。

最後に、非複製型の抗体ベースのワクチンによる強力な免疫プライミングは、中和抗体および非中和性の感染増強抗体の両方を強力に誘導する。その後、抗原シフトしたウイルス系統に再曝露すると、感染増強抗体は宿主の感受性細胞でのウイルス取り込みを促進し、プライミング済みNK細胞を（訓練するのではなく）抑制し、細胞障害性CD8+T細胞によるウイルス除去能力をますます枯渇させてしまう可能性が非常に高い。これは、より重篤な疾患を引き起こし、回復を遅らせるだけでなく、抗原的にシフトしたエピトープに対する免疫プライミングを妨げる（「抗原原罪」によって「古い」エピトープに対する抗体ばかりが増える）可能性もある。それだけではなく、同系統のウイルスや抗原シフトしたウイルスに再び曝露すると、NK細胞の訓練不足の結果）細胞傷害性CD8+T細胞によるウイルス除去能力が十分でないため、感染増強抗体が強く誘導されることになる。このため、同じウイルス変異体に再感染した場合、ADEIにより重症化する可能性が高いが、ワクチン由来抗体の中和抗体に抵抗性に抗原的にシフトしたウイルス系統（例えば、SC-2の場合、より毒性の強いOmicron BA.4 または BA.5 系統）に再感染した場合は、感染増強抗体が増加し（感染増強抗体のLRTにおける増殖性経感染阻害効果により）重症化から保護される。

しかし現在は、毒性を中和する効果のあるワクチン由来抗体に対して耐性のあるウイルス系統が選択されつつある。これが起これば、感染増強抗体はワクチン接種者においてADEIを介したADEDを促進することになる。

SC-2およびCovid-19に関する結論

ワクチン非接種者は、１) 訓練された自然免疫（免疫逃避の心配がない！）と 、２) 変異体に対する新しい中和抗体がプライミングされる（「抗原原罪」は訓練された自然免疫によって軽減される！）ことによって、新しい変異体によるC19疾患に対する防御力がますます高まり持続的になるのに対し、ワクチン接種者は、重症疾患からの一時的で脆弱な防御を確保するために感染防御抗体（免疫逃避しやすい！）のブーストに頼るしかない（NK細胞が訓練されないため「抗原原罪」が軽減されない）。

免疫の訓練が恵みであるのに対し、免疫の枯渇は災いである！ パンデミック時に完全に身を守れるのは、結局は自然免疫だけなのだ。従って、アフリカが勝つのだ!