続・脳科学の未来（10）コネクトームを使う
続・脳科学の未来（９）は、電顕を利用したヒトの大脳皮質のごく一部のコネクトームについての話題でした。
既にセンチュウのコネクトームについては説明しましたので、こういうコネクトームの情報をどのように使って、神経科学に取り入れていくかということの好例として、ショウジョウバエの頭の方向の情報が、どのような神経回路のモチーフとコンピュテーションでで、体方向を変えるという行動を生み出すかを明らかにしたコネクトームの利用例を紹介したいと思います。
米国のワシントンDCの郊外にあるJanelia Research Campus。ここでは、FlyEMというデータベースを公開しています。画像処理では、現在でも、まだ人間の目の方が正確であるというのが現状であり、ここでも続・脳科学の未来（９）で
説明したSegmentationは、機械と人間との共同作業になっているようです。
このFlyEMの方法を利用して、Janeliaのチームは、以下のような研究を行いました（Hulse et al., 2021?)。eLifeに発表された研究成果ですが、メインのFigureだけでFigure 75（合計160以上の図）まである大論文となっています。読まなくても一見の価値があります。
A connectome of the Drosophila central complex reveals network motifs suitable for flexible navigation and context-dependent action selection
ショウジョウバエ中枢複合体のコネクトームから、柔軟なナビゲーションとコンテキスト依存的な行動選択に適したネットワークモチーフが明らかになった
eLife 2021;10:e66039 DOI: 10.7554/eLife.66039
実は、私もざっと見ただけです。コネクトームの論文で何か意味があることを云おうとすると、こんな大論文になってしまうのでしょうか。一方で、大論文であるのに、それぞれの神経細胞の生理学がよくわからないというところが気になります。
以下は、ルンド大学（スウェーデン）のStanley Heinze氏によるこの論文の解説の翻訳（DeepL）です。
Connectomes: Mapping the fly's 'brain in the brain'
コネクトーム ハエの「脳の中の脳」をマッピングする
Stanley Heinze Lund Vision Group, Lund University, Sweden
eLife 2021;10:e73963 DOI: 10.7554/eLife.73963
「Atlas of an Insect Brain」という本を聞いたこともなければ、ページをめくったこともないだろう。1976年に出版されたこの書は、紙媒体での入手が困難なことで有名だ（Strausfeld, 1976）。しかし、もしあなたが、ページをめくるたびに目に飛び込んでくる大きく豊かなカラー画像に驚嘆することがあったなら、普通のハエを二度と同じように見ることはできなかったに違いない。
この本は、昆虫の脳の複雑さを、かつてないほど詳細に描き出した。感覚処理センターから高次脳領域まで、ハエと外界の相互作用を制御するために進化した複雑な神経投射パターンを描いている。その見事な画像はすべて、ゴルジ鍍銀染色という古典的な手法と、この手法に代表される単一ニューロンのランダムな標識に基づいている。数千枚の単一ニューロンの写真を組み合わせることで、昆虫の脳のほとんどの部分の内部レイアウトが、それを構成する個々のニューロンの非常に複雑で多様な特徴とともに、初めて明らかにされた。
ハエの脳では、神経線維の配列がほとんど結晶のように規則性を持っているところが目に入る。中枢複合体central complex（CX)は、昆虫の脳でペアになっていない唯一の場所であり、その最高レベルの処理センターの一つである（Pfeiffer and Homberg, 2014）。そのニューロンの高度に秩序だった投射パターンは、過去数十年にわたってよく研究され、このレイアウトの機能的意味について考えられてきた（Heinze and Homberg, 2007; Honkanen et al.）
これらの発見により、CXは感覚処理と行動制御の境界にあると位置づけられ、外界に関する情報が次に何をすべきかという決定に変換される。正しい行動を正しい文脈で実行するために、CXは睡眠などの内部状態も制御し、記憶、特に視覚的場所記憶にも関与している（Donleaら、2018；Ofstadら、2011）。これらの機能は、一般に脳の中枢機能として説明されるプロセスであり、CXは「脳の中の脳」（Strausfeld, 2012）と言われる。CXは昆虫と同じくらい進化的に古くから存在sしていることもあり、ハエだけでなく多くの昆虫種で何百もの研究が行われてきた。しかし、CXの「回路」がどのようにしてこれらの異なる機能を可能にしているのか、という重要な疑問が残されていた。
今回、ジャネリア研究所の研究者らのeLife誌の論文は、この疑問に対する新しい答えを報告している（Hulse et al. 2021） 。「Atlas of an Insect Brain」と同じように、この論文も200ページ以上、80枚近い図を含む、前例のない大規模な研究の集大成である。この分野にも同様な変革をもたらすことは間違いない。
この論文では、ショウジョウバエのCXの全ニューロンの神経結合をマッピングし、この謎めいた部位の完全なコネクトームを構築した。この作業は複数の段階を経て行われ、まず、ハエの脳1個から連続切片電子顕微鏡で数テラバイトの高解像度画像を取得した。次に、機械学習アルゴリズムによって、これらの画像の各画素に神経細胞の識別情報を割り当て、画像内の体積を埋め尽くす何千もの神経細胞のデータセットを得た（Scheffer et al.、2020年も参照）。このデータセットにおける何百万ものシナプスの広範な検討を経て、CXに分岐を持つすべてのニューロン間のシナプス結合が決定された。Hulseらは、この巨大な接続された列を、脳機能に関するいくつかの異なるが相互に関連する物語に翻訳し、これらの役割がハエのCXの神経解剖学にどのように関係しているかを説明することに成功した。
彼らはまず、外界と自己の運動に関する情報をCXに供給する並列入力経路を解析した。関係するニューロンは、頭が向いている方向を符号化することが知られている回路に接続されている（Hulse and Jayaraman, 2020）。このコネクトームにより、Hulseらは、ハエが自分の向きを把握する方法についての既存の概念を検証し、どの入力が空間におけるハエの方位の認識に最も強い影響を与えるかを再現することができた。また、関連する神経信号がCX内の回路を通過する様子や、頭の方向についての情報が、運動を導くのに有用な活動パターンにゆっくりと変換されていく様子も明らかになった。
頭の方向に関する回路は、これまでにも非常によく説明されていたが、Hulseらの研究により、これまで捉えどころのなかった多くの領域、特に扇形体（CXの中で最も大きく、最も複雑な部分）にも光が当てられることになった。研究チームは、固有の結合パターンを注意深く分析することで、特定のコンピュテーションを行うのに適したネットワークモチーフを抽出した。このモチーフは、例えば、頭の方向に関する信号を移動軌道の表現に変換したり、採食時の案内役として目標の方向を符号化したりするのに使用することを可能にしている。
どのような状況下でも関連した目標を計算するために、CXは過去の経験や自分の内部状態からの入力をも取り込む必要がある。このようなコンテキストがもたらす入力は、主な記憶中枢であるキノコ体を含む多くの脳領域から扇形体に到達することが判明した。これらの入力は、CX内のさまざまなニューロン集団と出会い、状態をコード化するニューロンが、どの活動パターンが出力ニューロンに到達するかを制御するゲートキーパーとして働き、その結果、適切な操縦コマンドやその他の行動が開始されるというシステムを構築しているのだ。
Hulseらによって提出された特定の概念の多くは、機能的なデータによって確認される必要があるが、より広範な洞察もでてきた。まず、CXの神経解剖学的な構造が、そのコンピュテーションを理解する上で重要な鍵を握っている。そのニューロンの体系的な投射パターンは、「Atlas of an Insect Brian」にすでに示されているが、感覚情報に応答してコンテキスト依存的な行動を生み出す専用のハードウェアである。第二に、CXの接続は、モデルや機能的なデータから予想されるよりもはるかに複雑である。
コネクトームからは、多数の明らかな冗長性、ほとんど常に双方向に情報が流れる接続性、予想以上に多くの種類のニューロンが互いに接続されていることが確認された。このように、コネクトームはそれ自体で、利用可能なデータのプールに膨大な量の複雑さを加えている。しかし、どの結合がハエの行動のどの側面に重要であるかを理解するためには、これらのデータを機能的な観察に基づかせることが不可欠となる。同時に、コネクトームそのものが、回路機能に関する新しい仮説の基礎となるのである。
Hulseらが先導した深いレベルの理解により、我々はハエの行動の神経制御に関する印象的な量の知見を得ることができるだろう。しかし、同定された回路のうち、どれだけがハエにしか存在しないのだろうか？つまり、D. melanogasterのコネクトームから、他の昆虫、あるいは動物の脳一般に、どれだけの知見を一般化できるのだろうか？これは、他の種を同程度の詳細さで調べない限り、何とも言えない。Hulseらは、このような作業をこれまでない精度で行うためのロードマップを提供し、さらに重要なことに、このテーマに関する将来のすべての研究のベンチマークに使用できる基礎資料を提供している。
これにより、昆虫神経科学は、4億5000万年の間に「脳の中の脳」がどのように進化し、昆虫が地球上で最も種の多い動物集団となり、利用可能なすべての生息地を征服し、驚くほど豊富な行動レパートリーを示すようになったかを明らかにし始めることができる独自の立場にあるのである。
コネクトーム ハエの「脳の中の脳」をマッピングする
Stanley Heinze
eLife 2021;10:e73963 DOI: 10.7554/eLife.73963
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