腸内細菌によって作られるグルタミン酸が宿主（ヒトやマウスなど）の代謝をコントロールする？～腸活ラボマガジンVol.21～

はじめに

こんにちは、やまだです。今回は、腸内細菌が僕たちの食欲に影響を及ぼし、過食や肥満を引き起こすという研究について紹介したいと思います。

腸内細菌とグルタミン酸

腸と脳との間の複雑な相互作用は、腸脳相関として知られています。これは、食欲コントロールやエネルギーの安定を含む代謝プロセスを調整する基本的な役割を果たしています。エンテロエンドクライン細胞（EEC）は、この相関関係で重要な役割を果たし、腸内の内容物を感知し、食事行動を調節するために脳に信号を送るさまざまなホルモンを分泌します。これらの特化した細胞は、腸の内側全体に散在し、消化管の位置によって栄養素や細菌由来の物質を検出するための多数の受容体とトランスポーターを発現しています。

ほとんどの栄養素は大腸に達する前に腸の前半部で吸収されるため、伝統的にはEECがエネルギーのバランスを調節する役割は主に小腸に限られていました。一方、大腸の代謝的な役割は主に食物繊維の発酵と短鎖脂肪酸（SCFA）の吸収に限られ、これらが食事によってエネルギー摂取の5～10％を占めることがあります(ref1)。したがって、大腸のEECは主にSCFAや胆汁酸の代謝効果を仲介すると見なされてきました。しかし、大腸のEECが腸内細菌群の構成や活動にどのような影響を及ぼすかについては、これまで詳しく調査されていませんでした。

これらの疑問に答えるために、新たな研究で、腸内細菌群が生み出す代謝物質であるL-グルタミン酸が、過食や肥満を引き起こす可能性があることが発見されました(ref2)。筆者たちは、特定のマウスを使って大腸のEECを特異的に除去する手法を用いて、大腸のEECが不足すると、食欲制御やエネルギーバランスの乱れ、肥満や肝臓の脂肪化、脂肪組織の肥大化といった、宿主の代謝に重大な変化が生じることを明らかにしました。これらの結果は、エンテロエンドクラインと微生物との間に新たな軸を示しています。また、GLP-1（食事をとって血糖値が上がると、小腸にあるL細胞から分泌され、すい臓のβ細胞表面にあるGLP-1の受容体 にくっつき、β細胞内からインスリンを分泌させます）, GLP-2（腸管粘膜の増殖、消化吸収能力の促進、腸管血流量の増加、粘膜バリアの維持などの働きがあります）, グルカゴンの分泌を阻害する大腸のGcg8の欠損や、全体的なInsl59（遺伝子insulin-like 5という名前）の欠損が肥満を引き起こさなかったことから、PYY（腸管ペプチドのひとつ）の役割が問われました。しかし、PYYの欠損は体重増加や過食に変化をもたらしませんでした。

さらに、筆者たちは肥満を引き起こすメカニズムが腸内微生物群の不均衡によるものであることを示しました。抗生物質治療や無菌再導入、無菌マウスへの移植、さらには野生型マウスとEECを欠損したマウス（EECΔColマウス）の共同飼育を用いて、腸内微生物群がこれらの代謝効果を引き起こすのに必要十分であることを示しました。最終的に、代謝物質分析により、野生型の動物や無菌環境で育成された変異マウスでは見られなかった便中のL-グルタミン酸レベルが上昇していることが明らかになり、これが微生物由来であることが示されました。そして、L-グルタミン酸の口からの投与や直腸からの投与（しかし腹腔内投与ではない）が食欲を増加させ、これは腸腔内のL-グルタミン酸（つまり血流中のL-グルタミン酸ではない）が主要な原動力であることを示唆しています。

微生物由来のグルタミン酸の増加が宿主の代謝にどのように影響するかについての一つの仮説は、その作用が腸脳軸における様々な受容体との相互作用に関与しているというものです。これには、上皮細胞、腸神経系（ENS）の主要な感覚ニューロン、迷走神経と脊髄神経の外側の感覚ニューロン、そして中枢神経系（CNS）が含まれます。

グルタミン酸はCNSとENSの主要な興奮性神経伝達物質で、両システムとも自身でグルタミン酸を生産し、血液脳関門によって腸内からのグルタミン酸の侵入を防いでいます。迷走神経の感覚ニューロン（VAN）は孤束核（NTS）のニューロンに終わり、周辺信号を中継して食物摂取を含む適切な生理反応を引き起こします。腸と接続するVANは満腹感を起こすことで食事行動を調節します。グルタミン酸はVANからNTSへの信号伝達の主要な神経伝達物質であるため、微生物由来のL-グルタミン酸が前駆体のグルタミン酸受容体に影響を及ぼすことで、内因性のグルタミン酸のバランスの取れた調節が乱れる可能性があります（図1）。