96 Immune Complex–Mediated Small Vessel Vasculitis
kelley96章、小血管炎のなかでANCA関連血管炎と双璧をなすもう一つの血管炎、「免疫複合体性血管炎」について。代表選手はIgA血管炎です。ここを抑えるとかなり血管炎に強くなれると思います。総論として読んでください。
キーポイント
免疫複合体（IC）を介する血管炎には、ICの過剰産生、あるいはICのクリアランスの低下によって引き起こされる疾患群である。
IC介在性血管炎の最も一般的な型は、過敏性血管炎、IgA血管炎（旧ヘノッホ-シェーンライン紫斑病［HSP］）、混合型クリオグロブリン血症である。この病態のまれな型には、低補体性蕁麻疹性血管炎、持久性隆起性紅斑、およびIgG 4関連 疾患が含まれる。
全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、関節リウマチなどの自己免疫疾患は、ICを介した血管炎を伴うことがある。
大部分の症例では小血管の皮膚血管炎が最も顕著であるが、一部の症例では皮膚外の血管炎もみられる。
小血管炎における典型的な皮膚所見は触知可能な紫斑であるが、他の様々な皮膚病変も認められる。ICを介した小血管炎に関連する他のタイプの皮膚病変には、膿疱、小水疱、蕁麻疹および小潰瘍がある。
血管を直接免疫蛍光法で観察すると、免疫グロブリンと補体の沈着に特徴的なタイプとパターンが認められる。
過敏性血管炎は通常、薬剤または感染症に対する反応から生じる。 過敏性血管炎には、第2回Chapel Hill Consensus Conferenceで発表された2つの用語、 薬剤誘発性IC介在性血管炎と 皮膚白血球破砕性血管炎が含まれる。
IgA血管炎（ヘノッホ-シェーンライン紫斑病）は、紫斑病、関節炎、糸球体腎炎、疝痛性腹痛を伴う。IgAの沈着は血管壁内に認められる。
クリオグロブリン血症性血管炎は、長年のC型肝炎ウイルス感染に伴うことが多い。本疾患に関与する免疫反応物質にはIgGとIgMの両方が含まれるため、 混合型クリオグロブリン血症という 用語が用いられることがある。
はじめに
血管炎を特徴づける血管壁内の炎症は、しばしば細胞破壊、血管構造の損傷、臓器への血流障害、臓器機能障害を引き起こす。免疫複合体（IC）を介する機序は、多くの血管炎、特に主に小血管を侵す血管炎において重要な役割を果たしている。1900年代初頭に感染症の治療薬として馬血清やスルホンアミドが使用されたことにより、血清病や過敏現象に基づく小血管炎がしばしば発生した。 過敏性血管炎は、現在 顕微鏡的多発血管炎と呼ばれる血管炎の非免疫型としばしば混同されるが 、1952年、Zeekによる血管炎の最初の分類に含まれた5つの疾患の1つであった。
本章では、IC沈着を介する小血管炎に焦点を当てる。これらの疾患には、過敏性血管炎、IgA血管炎、混合型クリオグロブリン血症、低補体性じんま疹性血管炎(UV)、および持久性隆起性紅斑(EED)が含まれる。IgG 4関連疾患は、皮膚や他の臓器のIC介在性血管炎を伴うことがあるが、この疾患については別の章で解説する( 第128章)。さらに、全身性エリテマトーデス（SLE）、シェーグレン症候群、リウマチ性血管炎(悪性関節リウマチ)に関連した血管炎についても簡単に述べる。抗糸球体基底膜疾患や、抗好中球細胞質抗体（ANCA）に関連した血管炎のような非免疫型の血管炎については、別の章で述べる。この章を通して、小血管（毛細血管、静脈、細動脈）が関与する炎症を指す場合、 血管炎と 血管炎という用語は互換的に使用される。
IC介在性血管炎のすべての病型は、病因の特定の要素を共有しており、多くの皮膚所見が共通しており、鑑別診断が重複しているため、疾患のこれらの側面をまとめて考察する。疫学、原因、特徴的な病態生理学的機序、特異的な臨床的特徴、および治療へのアプローチについては、それぞれの疾患について個別に論じる。治療は以下の通り。
疾患名と推奨される治療アプローチ
過敏性血管炎：原因薬剤の除去；重症例には短期間（2〜4週間）のグルココルチコイド療法
IgA血管炎：大部分のケース、特に子供では治療不要（症状に対する治療のみ）
クリオグロブリン血症：C型肝炎に関連する混合型クリオグロブリン血症の治療には、抗ウイルス療法とB細胞をターゲットにした薬剤、特発性混合型クリオグロブリン血症治療にリツキシマブが可能性あり
低補体血症性蕁麻疹性血管炎：経験的に中等度のグルココルチコイド用量（プレドニゾン20-40 mg/日）を使用可能；中等度のグルココルチコイド用量が失敗した場合の難治性紫斑にはパルスグルココルチコイド（例：メチルプレドニゾロン1 g/日）が逸話的に成功
持久性隆起性紅斑：ダプソンまたはスルファピリジン
膠原病：ヒドロキシクロロキン、低用量プレドニゾン（5-20 mg/日）、アザチオプリン
リウマチ性血管炎：広範な壊死性血管炎には、高用量グルココルチコイドとリツキシマブ。数週間以内にリツキシマブを追加する。より軽度の症例ではTNF阻害薬も有用かも。
Pearl: わずかな抗原過剰では免疫複合体は血清から沈殿し、血管に沈着する。
comment: In the setting of slight antigen excess, however, ICs precipitate from the serum and become trapped within certain vascular beds. Following the deposition of ICs in tissue, a cascade of pathologic events ensues: complement fixation, neutrophil recruitment, local inflammation, lysosomal release, oxygen free radical generation, and tissue injury
免疫複合体について
・抗体と抗原の比率が免疫複合体(IC)の溶解性を決定する。抗体と抗原がほぼ等しい割合で存在する場合に形成される大きなICは、網内系によって容易に識別され除去される。
・抗体過剰の条件下では、より小さなICが形成される。小さなICは血清内に留まり、組織内で免疫応答を引き起こさない。
しかし、わずかな抗原過剰の設定では、ICは血清から沈殿し、特定の血管床内に閉じ込められる。組織内にICが沈着すると、補体が活性化され好中球が集まり、ライソソームの放出、酸素フリーラジカルの生成、および組織損傷などの炎症が引き起こされる。
※つまり、抗体がある状況で、抗原過剰になると炎症が引き起こされることになる。
Pearl：血管が大きいほどその位置は深く、皮膚血管炎の病理所見は真皮および皮下組織にある。
Comment: which demonstrates the location and size of blood vessels involved in various types of cutaneous vasculitis, illustrates the types of blood vessels affected by several forms of IC-mediated disease.
IgA血管炎（旧ヘノッホ-シェーンライン紫斑病[HSP]）、皮膚白血球破砕性血管炎（CLA）、混合型クリオグロブリン血症（CRYO）、結合組織病／リウマチ様血管炎（CTD/RV）などがある。 ANCA、 抗好中球細胞質抗体； PAN、 結節性多発動脈炎。
・触知可能な紫斑は小血管炎とほぼ同義であり、免疫複合体介在性血管炎のもっとも多い皮膚所見である。小血管炎では他にも、小水疱、膿疱、蕁麻疹、表在性潰瘍、触知不能な病変（斑状斑および斑状斑）、および飛沫出血など、他の多くの皮膚症状が生じうる。
・IgA血管炎やCLA(皮膚白血球破砕性血管炎)は真皮の血管メイン(上の左側、HSPとCLA)、つまりpalpable purpra中心。
・ANCAやクリオ、RA/SLEなどの膠原病は、それに加えてPANのような皮下の中型血管まで炎症を引き起こし、皮膚潰瘍なども生じうる。
Myth: 紫斑は常に触知可能であり、触知可能な紫斑の存在は免疫複合体を介した病態生理を意味する。
Reality: In IC-mediated vasculitis, purpuric lesions are usually distributed in a symmetric fashion over dependent regions of the body, particularly the lower legs, because of the increased hydrostatic pressure in these areas. Purpuric lesions are not always palpable to the touch, and the existence of palpable purpura does not necessarily imply an IC-mediated pathophysiology .
・免疫複合体(IC)が介在する血管炎では、紫斑病変は通常、下肢に左右対称に分布する。紫斑病変は必ずしも触知可能ではなく、触知可能な紫斑の存在は必ずしもICを介した病態生理を意味しない
・例えば、ANCA関連血管炎のpauci-immune型でも、触知可能または非触知可能な紫斑を含め、皮膚に類似した所見を呈することがある。
Pearl: 皮膚生検の最適な時期は、病変出現後24〜48時間で、生検は潰瘍のない部位から行う。
Comment: The optimal time for skin biopsy is 24 to 48 hours after the appearance of a lesion. Biopsies should be obtained from a non-ulcerated site. For ulcerated lesions—usually more typical of a medium vessel vasculitis—biopsies should be taken from the ulcer’s edge.
・紫斑の皮膚生検の最適な時期は、病変出現後24～48時間で、生検は潰瘍のない部位から行う。ただし、中血管炎に典型的な潰瘍病変の場合は潰瘍の縁から生検を行うべきである。
・皮膚血管炎における細胞浸潤は、通常、好中球とリンパ球の組み合わせで構成されるが、ほとんどの症例ではどちらか一方の白血球が優勢である。
Myth: シェーグレン症候群などの膠原病による血管炎の場合は、リンパ球性の血管炎の病理像を呈する
Reality: Sjögren’s syndrome, the typical finding is a leukocytoclastic vasculitis rather than a lymphocytic vasculitis.
classification and clinical significance of 52 patients, Medicine (Baltimore) 83:96, 2004.
・リンパ球に富む浸潤は、血管炎の原因疾患とは関係はないし、新しい病変（12時間未満）または古い病変（48時間以上）のいずれから採取した検体でも認められる。
・シェーグレン症候群のような膠原病でも、典型的な所見はリンパ球性血管炎ではなく、核破砕像や核塵を伴う好中球性血管炎、いわゆる白血球破砕性血管炎である。
皮膚血管炎の鑑別を考えてみよう。
まずは血管炎の全体像
・小血管炎を疑う皮膚所見を見たら以下を思い浮かべよう
まずは、一次性の小型血管炎：ANCAと、IgA血管炎、クリオなど、
中型とvariable: PAN、ベーチェット病
二次性の膠原病に薬剤、悪性腫瘍や感染症による血管炎
さらにミミッカー（以下の通り）
Pearl: 血管炎のミミッカーはたくさんある、大きくは①出血、②血栓/塞栓、③血管壁の病気、④感染症
①出血：色素性紫斑病、壊血病、免疫性血小板減少性紫斑病
②血栓/塞栓：抗リン脂質抗体症候群、、血栓性血小板減少性紫斑病、ワルファリン誘発性皮膚壊死、DIC/ コレステロール塞栓症、心房粘液腫
③血管壁の病気：カルシフィラキシス、アミロイドーシス
④感染症：感染性心内膜炎、ハンセン病
ミミッカーは多いですね。
・血液培養はとるとして、TMAの一群、APS、コレステロール塞栓、心房粘液腫と透析患者の難治性潰瘍(カルシフィラキシス)は抑えておきたい。
Pearl: 小血管炎を疑った場合は、皮膚生検に加えて、一般採血と尿検査、抗核抗体、特異抗体(抗SSA抗体とDNA抗体)、ANCA2つ、リウマトイド因子、C3、C4、クリオグロブリン、肝炎、蛋白電気泳動、胸部レントゲンをチェックすべきである。
Pearl: 過敏性血管炎という概念は、毛細血管、毛細血管後静脈、および細動脈における免疫複合体沈着を病理学的に特徴とする病態であり、皮膚白血球破砕性血管炎と薬剤誘発性免疫複合体血管炎の両方を含んでいる。
Comment: The concept of hypersensitivity vasculitis, a condition characterized pathologically by IC deposition in capillaries, postcapillary venules, and arterioles, remains firmly embedded in the medical literature and clearly encompasses both cutaneous leukocytoclastic angiitis and drug-induced immune complex vasculitis.
・ここはけっこうややこしい話。
・1990年代の第1回チャペルヒル・コンセンサス会議では、過敏性血管炎という用語ではなく、皮膚白血球破砕性血管炎が採用された。その20年後、第2回では 皮膚白血球破砕性血管炎という用語が、 単一臓器血管炎という新しいカテゴリーの下に置かれた。そして、新たに、薬剤性免疫複合体血管炎（ Vasculitis Associated With Probable Etiology）が追加された。
・過敏性血管炎という概念は、毛細血管、毛細血管後静脈、および細動脈における免疫複合体沈着を病理学的に特徴とする病態であり、皮膚白血球破砕性血管炎と薬剤誘発性免疫複合体血管炎の両方を含んでいる。
・1990年、米国リウマチ学会（ACR）は、血管炎を他と区別する特徴を明らかにするための研究を行った結果の、過敏性血管炎のACR分類基準は以下の通りである。
American College of Rheumatology 1990 Criteria a for the Classification of Hypersensitivity Vasculitis
・年齢16歳以上
・被疑薬がある(Medication at disease onset)
・触知可能な紫斑
・斑状皮疹(Maculopapular rash)
・動脈または静脈周囲の好中球を示す皮膚病変の生検
過敏性血管炎の診断には、3つ以上の基準を満たすこと。感度71％、特異度84％。
・薬剤誘発性過敏性血管炎の典型的な病歴は、新しい薬剤の投与開始から約7～14日後に出現できる皮膚症状である。
・あらゆる薬剤が過敏性血管炎の誘発因子になるが特に抗生物質（特にペニシリン系およびセファロスポリン系）が最も多い。その他としては利尿薬や降圧薬がある。原因となる薬剤を中止すると、数日以内に軽快し始める。
Pearl: IgA血管炎およびIgA腎症の危険因子は、IgA1分子の一部のヒンジ領域におけるO-結合型糖鎖の異常なグリコシル化である。異常にグリコシル化されたIgA1上の末端N-アセチルガラクトサミン(GalNAc)部分は、抗糖鎖抗体によって認識され、皮膚、関節、腎臓、その他の臓器に沈着する免疫複合体を形成する。
・血清Gd-IgA1値が高いことに加えて、第二のヒットが必要と考えられており、感染症や薬剤が引き金になる。
・典型的にはIgA血管炎の多くは上気道感染後に発症する。
※感染などの明確なトリガーがない場合は、特に成人の場合は癌の評価を入念に行うべきである。
American College of Rheumatology 1990 Criteria a for the Classification of Henoch-Schönlein Purpura (IgA Vasculitis)Palpable purpura- 触知可能な紫斑
Age at onset <20 years- 20歳未満
Bowel angina- 腹痛
Vessel wall granulocytes on biopsy- 生検での血管壁の顆粒球
全身性血管炎を有する患者群では、2/4でヘノッホ・シェーンライン紫斑病と分類できる。感度87％、特異度88％。
・紫斑の再発が起きることはあるが、基本的には数ヶ月から1年程度で症状は落ち着いていく。
what’s newとして、最近IgA腎症でβ2スペクトリンを自己抗原として同定された。抗β2スペクトリンIgA抗体が腎糸球体のメサンギウムに結合するらしいです。https://www.juntendo.ac.jp/news/12671.html
Pearl: 低補体の皮膚血管炎であるクリオグロブリン血症の主要な鑑別は、全身性エリテマトーデスとIgG4関連疾患である
Comment: A strong clue to the presence of cryoglobulinemia is the presence of an extremely low level of C4, reduced out of proportion to C3. Two major entities in the differential diagnosis of C4 hypocomplementemia are systemic lupus erythematosus and IgG 4 -related disease, both of which can be associated with this finding.
・クリオグロブリン血症の存在を示す強力な手がかりは、C3に比して極端に低下したC4である。C4低補体血症の鑑別診断における2つの主要な疾患は、全身性エリテマトーデスとIgG 4関連疾患(大血管炎やANCA関連血管炎様などいろいろ)であり、どちらも皮膚症状を伴うことがある。
クリオグロブリン血性血管炎(CV)の復習
・免疫複合体性小血管炎の一種。臓器障害につながる循環クリオグロブリンの沈着は、クリオグロブリン血性血管炎（CV）の特徴である。血管炎をきたさない無症候性クリオグロブリン血症もあるため、診断にはクリオグロブリンの検出と、血管炎の証明が必要になる。
・CVは中型血管炎に特徴的な、皮膚潰瘍、足趾の虚血、Livedo racemosaを伴うことがある。
・実際にHCVの場合でもクリオグロブリン血症があっても血管炎がおきるのは10%以下である。
クリオの分類
Ⅰ型クリオグロブリンは単クローン性免疫グロブリンで、主にIgGまたはIgM。I型クリオグロブリン血症は、B細胞系列の悪性腫瘍（例えば、多発性骨髄腫、ワルデンストレーム・マクログロブリン血症、または慢性リンパ性白血病）で発症する。
Ⅱ型クリオグロブリンは、リウマチ因子活性を有する単クローン性IgM（またはIgG、IgA）と多クローン性免疫グロブリンから構成される。II型クリオグロブリン血症は、C型肝炎ウイルス感染に伴うことが最も多いが、B型肝炎ウイルスやHIVの感染、悪性腫瘍、あるいは全身性エリテマトーデスやシェーグレン症候群のような自己免疫疾患でもみられる。
III型クリオグロブリンはポリクローナルIgGとポリクローナルIgMの混合物であり、III型はしばしば自己免疫疾患に続発するが、C型肝炎ウイルスのような感染症にも続発する。
・ⅡとⅢは混合型クリオグロブリン血症と呼ばれ、小-中型血管炎を引き起こす。具体的には皮膚血管炎、末梢神経障害、膜増殖性糸球体腎炎、のほか、倦怠感・関節痛・筋肉痛などの非特異的な症状を呈する。
・皮膚血管炎が目立つので、IgA血管炎を疑ったときに、クリオグロブリン血管炎(ⅡとⅢ)を疑う、と覚えておくと良い。
Pearl: クリオグロブリン血症性血管炎は神経障害を引き起こすことがあり、通常は運動障害よりも感覚障害優位である。そして稀に肺胞出血を引き起こす。
Comment: Mixed cryoglobulinemia may cause membranoproliferative glomerulonephritis that resembles lupus nephritis histopathologically. It may also cause a vasculitic neuropathy, usually with sensory symptoms predominating over motor symptoms. Finally, in rare cases, cryoglobulinemia is associated with alveolar hemorrhage.
・II型とIII型のクリオグロブリン血症は、紫斑、関節痛、筋痛の三徴候・症状を呈することが多い。
・紫斑は広範で、時に体幹、上肢、顔面にまで及ぶことがあるが、ほとんどの場合、発疹は下肢に限局している。
・混合型クリオグロブリン血症でよくみられる他の臓器系は、腎臓と末梢神経である。
・混合型クリオグロブリン血症は、病理組織学的にループス腎炎に類似した膜増殖性糸球体腎炎を引き起こす。
・神経障害の場合は、通常は運動症状よりも感覚症状が優位となる。
・そして、まれにクリオグロブリン血症は肺胞出血を引き起こす。
Pearl: 蕁麻疹様血管炎はそう痒感に加えて、疼痛・熱感・圧痛を伴うことが多く、蕁麻疹が完全に消失するまでに数日を要する。
Comment: Unlike common urticaria, UV lesions are frequently associated with moderate pain, burning, and tenderness in addition to pruritus. Whereas common urticaria typically resolves completely within 24 to 48 hours, UV lesions may take days to resolve completely, often leaving residual hyperpigmentation; they may worsen without therapy. Patients with HUV or HUVS may present with purpuric lesions that are more dominant than urticarial lesions.
・蕁麻疹様血管炎(UV)は3つの症候群である: 正補体血症性UV、低補体血症性UV（HUV, 抗C1q血管炎）、低補体血症性UV症候群（HUVS）。
・正補体血症性UVは予後良好である。
・低補体血症性UV症候群（HUVS)は様々な全身所見(関節炎、糸球体腎炎、ぶどう膜炎・胸膜炎、腹痛)と低補体を伴う6ヶ月以上の蕁麻疹を伴う免疫疾患。
・低補体血症性UVはその軽症版で、皮膚のみで全身症状がほとんどあるいはまったくない。
・低補体血症性蕁麻疹様血管炎(HUV)はほぼ100%抗C1q抗体が検出されるので、抗C1q血管炎とも呼ばれるがまだその名称は定着はしていない。
・蕁麻疹様血管炎は一般的な蕁麻疹とは異なり、紫外線病変はそう痒に加えて中等度の疼痛、熱感および圧痛を伴うことが多い。一般的な蕁麻疹は通常24～48時間以内に完全に消失するのに対し、紫外線病変は色素沈着が残ることが多く、完全に消失するまでには数日を要する。蕁麻疹よりも紫斑病変が優位に現れることもある。
・皮膚生検は皮膚血管炎のカテゴリー通り、白血球破砕性血管炎、そしてもちろん免疫複合体は沈着する。
もう少し詳しくは以下にまとめてみました。
SLEのからみもある蕁麻疹様血管炎、かなり興味深い病態です。
以上、免疫複合体が関連する血管炎でした。
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