Goodman & Gilman 薬理学まとめノート#60 Chemotherapy of Tuberculosis, Mycobacterium avium Complex Disease, and Leprosy
Chapter60 "Chemotherapy of Tuberculosis, Mycobacterium avium Complex Disease, and Leprosy"についてのまとめ。
何が書いてあるか
・Mycobacterium avium-intracellulare(またはMAC)感染症は、主に3つの自然の障壁のために、治療が困難な状態が続いている:ミコール酸を含む細胞壁,流出ポンプ,宿主内での位置
・リファマイシン類:リファンピン,リファペンチン,リファブチン
・リファンピンは,DNA依存性RNAポリメラーゼ(rpoB)のβサブユニットに結合し,安定な薬物-酵素複合体を形成することでRNA合成における鎖形成を抑制する
・リファンピンはCYP1A2,2C9,2C19および3A4を強力に誘導するため,その投与はこれらのCYPによって代謝される多くの化合物のt1/2を減少させる
・ピラジナミドは,ニコチンアミドの合成ピラジン類似体で,酸性pHでのみin vitroで抗菌活性を示す
・肝障害は,ピラジンアミドの最も重篤な副作用である
・イソニアジド(INH)は,KatG(オキシダーゼ/ペルオキシダーゼ)によってニコチノイルラジカルに「活性化」され,ニコチノイルラジカルはNAD+と自然に反応して細胞壁の合成に必要な酵素を阻害する付加体を生成し,NADP+と反応して核酸合成の阻害剤を生成する
・INHのKatG活性化の他の生成物は,スーパーオキシド,H2O2,アルキルヒドロペルオキシドおよびNOラジカルを含み,これらはまた,INHのマイコバクテリウム殺菌効果に寄与する可能性がある
・イソニアジドは,ヒトではNAT2アイソフォームによって主代謝物であるN-アセチルイソニアジドに代謝され,腎臓で排泄されることから,NAT2多型により個人差が生じる
・NAT2がイソニアジドをアセチルイソニアジドに変換した後,腎臓で排泄され,アセチルイソニアジドもまた,アセチルヒドラジンに変換され,その後,CYP2E1によって肝毒性代謝物に変換され得る
・イソニアジドは,CYP2C19およびCYP3Aの強力な阻害剤であり,CYP2D6の弱い阻害剤である,さらにイソニアジドはCYP2E1を誘導する
・エタンブトールはアラビノシルトランスフェラーゼIIIを阻害し,アラビノースのアラビノガラクタン生合成への移行を阻害し,マイコバクテリア細胞壁の組み立てを阻害する
・オキサゾリジノン類(リネゾリド,テディゾリド,ステゾリド)は,グラム陽性球菌の治療に10年以上前から臨床使用されている
・アミノグリコシドであるストレプトマイシン,アミカシン,カナマイシンは,マイコバクテリア疾患の治療に使用されている
・デラマニドとプレトマニドは,広範な薬剤耐性結核および多剤耐性結核の治療薬として使用されている二環系ニトロイミダゾピランである
・クロファジミンは脂溶性のリミノフェナジン色素であり,マクロファージ,T細胞,好中球,補体の阻害を介して抗菌活性と抗炎症作用の両方を有することが知られている
・フルオロキノロン系薬剤は,肺結核における治療期間短縮の試みと結核髄膜炎の治療という2つの文脈で結核治療への使用が検討されてきた
・ベダキリンは,2005年にAndriesらによって発見され,現在の抗結核薬では治療が困難な結核の治療薬として臨床使用されるようになった
・エチオンアミドは,チオイソニコチンアミドの縮合体で,InhA遺伝子産物である脂肪酸合成酵素IIのエノイル-ACP還元酵素の活性を阻害することによりマイコバクテリアの増殖を阻害する
・1943年にリーマンによって発見されたパラアミノサリチル酸は,結核の最初の有効な治療法であった
・シクロセリンは,d-4-アミノ-3-イソオキサゾリドンであり,l-アラニンをd-アラニンとd-アラニンに変換するアラニンラセマーゼを阻害し,d-アラニン:d-アラニンリガーゼを阻害することで,d-アラニンが細菌の細胞壁合成に取り込まれる反応を停止させる
・カプレオマイシンは,抗真菌性環状ペプチドである
・マクロライドについて,MACの治療にはアジスロマイシンとクラリスロマイシンが用いられる
・ダプソンは,PABAの構造的アナログであり,葉酸経路におけるジヒドロプテロエート合成酵素(folP1/P2)の競合的阻害剤である
・従来,イソニアジド,ピラジンアミド,リファンピン,エタンブトールが第一選択の抗結核薬とされてきた
・しかしその概念は変わりつつあり,6ヶ月以内に結核を治療することを目的とした新しいレジメンが試験されており,その多くはリファンピンとイソニアジドを併用しないものである
・すべての活動性結核症例は,培養または核酸増幅検査(Xpert MTB/RIFなど)などの迅速診断法で確認し,抗菌薬感受性を判定する必要がある
・新たにMAC肺炎と診断された患者では3剤併用療法が推奨される:リファマイシン,エタンブトール,マクロライド
・ハンセン病の治療は,リファンピン,クロファジミン,ダプソンを用いた多剤併用療法が基本となっている
ノート
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