20240520: 腱の血流・血管新生・腱障害の発生機序

腱障害である腱症は、アキレス腱、膝蓋腱、肩の回旋筋腱板、肘の腱などで頻繁に発生します。これらは個人の生活の質に関して問題となり、社会にとっても重要な社会資源の負担となっています。腱症には、運動時の痛み、触診時の圧痛、線維の乱れ、腱の厚さの増加、腱内の血管新生の増加などの形態変化が含まれます。血管新生は他の組織、例えば骨格筋で多く研究されていますが、腱組織では少ない程度しか研究されていません。過度の身体活動や外傷による腱の損傷は腱内の血管新生を加速し、新しい毛細血管の成長を引き起こす可能性があります。しかし、この新生血管が腱症の発症にどの程度関与しているかは明らかではありません。このレビューの目的は、腱症における血管新生、新生血管、および血流の役割に関する既存の知識を提示することであり、以下の点を強調します。
（1）骨格筋における生理学的な血管新生およびそれの調節を健康な腱組織と比較する
（2）腱症患者における血管新生および新生血管の臨床症状および機能との関連性を検討する

腱の血管構造

腱は、筋肉が生み出した力を骨に伝えることで運動を可能にし、以下の部分から構成されています：
(1) 腱の本体部分、
(2) 筋腱接合部、
(3) 腱骨接合部、
(4) 腱構造を取り囲む腱鞘、すなわち腱周囲組織

腱本体は、しっかりと結合されたコラーゲン線維と少数の線維芽細胞を含む小束の配置からなり、より緩いマトリックスに囲まれており、小束間の空間にいくつかの血管が存在します。それでも、腱の血管構造は筋肉と比較して相対的に稀薄であり、腱の細胞外マトリックスのわずか1%-2%が血管に占められています。腱に血液を供給する血管は、筋腱接合部の筋間膜や腱骨接合部から起こり、長い腱はその長さに沿っていくつかの血管から供給を受ける場合があります。腱の血管供給がどれだけ良好であるかは、腱が滑液組織または腱周囲組織に囲まれているかどうかによります。例えば、膝蓋腱は三つの動脈と脂肪体の吻合弓によって供給され、アキレス腱は腓骨動脈と後脛骨動脈によって供給されます。腱の血管は反復する伸縮に耐える必要があるため、腱が伸びるときにまっすぐになる曲線状に配置されています。さらに、腱の一部の血液供給は、関連する筋肉と骨の位置や状況に依存する可能性があります。これらのいわゆる「クリティカルゾーン」は、人間の棘上筋、アキレス腱、そしてサルの膝蓋腱において記述されており、炎症、腱症、および/または腱断裂の発生しやすい部位となっています。

腱および骨格筋における血管新生

血管新生は、機械的または代謝的条件の変化に反応して、既存の毛細血管から新しい毛細血管が形成される過程であり、例えば有酸素トレーニングの形で起こります。骨格筋における血管新生は、組織内の毛細血管網を拡張することによって、血液と筋肉の間の酸素および栄養素の拡散に最適な条件を確保し、毛細血管内の血液の平均通過時間を維持または改善することで、酸素および栄養素の拡散により多くの時間を与えます。筋肉の毛細血管形成は酸化代謝と密接に関連していますが、解糖系の筋線維の刺激、有酸素トレーニング、および抵抗トレーニングも骨格筋における血管新生を刺激することが報告されています。血管新生が起こるためには、血管内皮細胞の活性化、増殖、および移動が必要であり、これらの過程は、血管内皮増殖因子（VEGF）のようなプロ血管新生因子と抗血管新生因子のバランスによって調節されます。健康な腱および腱症の腱において、同様の方法で血管新生の成長が刺激される程度は不明です。しかし、VEGFのようなプロ血管新生因子の存在によって測定される腱における血管新生が、しばしば増加した血流として観察される腱症の腱に見られる新生血管の形成を誘導する可能性があると推測されます。

運動や過使用による腱の新生血管化をより詳しく理解するためには、まず骨格筋における微小血管の成長を理解することが有用です。刺激の種類によって、毛細血管の成長は、外管腔発芽（abluminal sprouting）または縦方向分裂（longitudinal splitting）のいずれかによって起こる可能性があります。

外管腔発芽は、既存の毛細血管から新しい毛細血管が成長することを指します。このプロセスには、内皮細胞の活性化、増殖、および移動が必要ですが、新しい血管の成長を許可するために毛細血管基底膜の分解も必要です。これに対して、縦方向分裂による毛細血管の成長は、毛細血管の分裂によって二つの機能的な毛細血管が形成されることを意味します。これは内皮細胞の伸長を伴いますが、増殖は限定的です。基底膜の分解は必要ありません。

運動に媒介される骨格筋の血管新生には、いくつかの刺激が関与していると考えられています。これには、血流の増加や粘度の変化によって引き起こされるせん断応力、筋肉の受動的または能動的な伸張に伴う毛細血管内皮細胞の伸張、骨格筋代謝の変化が含まれます。せん断応力と受動的な伸張の役割は、血管拡張薬の投与や筋肉の外科的摘出を使用した動物モデルで調査されています。これらの研究は、慢性的に高いせん断応力が主に縦方向分裂の形で血管新生を引き起こし、筋肉組織の受動的な伸張が外管腔発芽の形で血管新生を引き起こすことを明らかにしています。筋肉の活動や代謝条件の変化も、VEGF、アデノシン、およびプロスタサイクリンのようなプロ血管新生因子の放出によって血管新生に寄与する可能性があります。最後に、酸素供給の減少、すなわち低酸素状態も、低酸素誘導因子-1α（HIF-1α）およびVEGFを介して血管新生を刺激する可能性がありますが、これにはin vitroおよびin vivoでの動物モデルの支持はあるものの、ヒトでは十分に文書化されていません。

腱において、VEGFは胎児のヒト腱組織の細胞で高い発現が見られますが、後の人生ではその発現は低くなり、成人のヒト腱ではプロ血管新生能力/特性が低いことを示唆しています。これは、ヒトの腱の成熟過程で血管供給が減少するという概念を支持するものですが、加齢に伴う腱での血管新生の可能性が制限されるかどうかは不明です。

健康な腱の負荷に対する血流の反応

腱における血流は、安静時には骨格筋よりも著しく低いです。急性運動によって血流が増加することは確認されていますが、その増加は筋肉に比べてかなり小さいです。筋肉の血流は20倍に増加するのに対し、腱の血流は7倍しか増加しません。これまでのところ、訓練された個人が訓練されていない個人よりも血管が密集した腱を持つという証拠はありません。

筋肉と同様に、腱組織における酸素および栄養素の拡散は行われますが、その程度は非常に小さく、これは腱の組織代謝活動が骨格筋と比べて大幅に低いことと一致します。急性負荷に対する腱の酸素供給および新生血管化の反応の程度は未解決であり、習慣的な負荷が腱に及ぼす影響もほとんど研究されていません。近赤外分光法を用いた研究では、健康な人間のアキレス腱周囲の空間で、40分間の下腿三頭筋の収縮に応じて血流が最大4倍増加することが示されています。また、造影超音波を使用して、1時間のランニング運動後に健康なアキレス腱の微小血管の血液量が増加することが示されています。これらのデータは、長時間の運動が強力な血管反応を引き起こすことを示していますが、アキレス腱のこの微小血管反応は、ランニングやプライオメトリックスのような運動後のウォームアップ10分で既に起こる可能性があります。

上述の研究は、下腿筋群が活性化されたときにアキレス腱の血流が増加することを示しており、運動時の筋肉の過血流（運動過血流）の調節が腱と結びついている可能性を示唆しています。注目すべきは、アキレス腱周囲の血流が運動中に7倍に増加する可能性がありますが、その血流能力は実際には5倍以上高いと推定されています。これは、運動中に観察された血流と、遮断された腱の血流をカフ解除後に測定した反応性過血流時の最高血流を比較することで評価されます。この文脈では、反応性過血流時の血流増加能力が腱の治癒に重要であることが示されており、アキレス腱断裂の患者において機能的および患者報告の成果と相関することが確認されています。腱血流を調査するほとんどの研究はアキレス腱に焦点を当てていますが、運動に対する血流の変化が膝蓋腱でアキレス腱を超えることが示されており、腱間の変動を示しています。この違いの理由は不明です。

年齢が血流反応に悪影響を及ぼすと一般的に考えられていますが、長時間の反復収縮中に測定された運動関連の腱血流の増加は、年齢によってほとんど影響を受けないことが示されています。しかし対照的に、安静時の腱血流および運動開始10分間における運動関連の血流増加は、中年では制約される可能性があります。

腱病理における血管新生、新血管形成、および痛覚

断裂した成人のアキレス腱では、VEGFの発現が高いことが示されており、これは腱の損傷が血管新生刺激を引き起こすことを示唆しています。VEGFに言及していないものの、急性損傷（すなわち断裂）を受けた動物の腱や、慢性損傷（すなわち腱症）を抱える人間の腱において微小血管ネットワークの拡大が報告されています。しかし、ヒトの腱におけるVEGFの発現増加とそれに伴う血管成長が、慢性腱症の病理学的発展を引き起こしているのか、それとも腱症に対する潜在的な治癒反応として作用しているのかは不明です。

in vivoおよびin vitroの実験では、腱構造に周期的な機械的負荷をかけると、腱線維芽細胞においてVEGF、HIF-1α、およびアンジオポエチン様4（ANGPTL4）などのプロ血管新生因子の発現と分泌が増加することが示されています。これにより、過度の使用、すなわち過度に頻繁または強力な伸展が、腱症の病因における血管新生を刺激するメカニズムとして考えられます。また、腱内の既存の血管の内皮細胞の伸展も、筋肉で観察される同様の血管新生メカニズムに従って、血管新生反応に寄与するメカニズムである可能性があります。

筋肉で観察される他の血管新生メカニズム、例えば代謝の増加や血流の増加も、腱の血管新生に役割を果たす可能性があります。運動や腱の負荷に伴う腱血流の増加は、腱血管のせん断応力を増加させ、これがそれ自体または代謝の増加と組み合わさって、腱の微小血管の成長を刺激する可能性があります。急性腱負荷は、健康な腱と腱障害症の腱の両方において、同程度に血流を増加させるようです。これにより、腱症における血管新生の増加およびそれに伴う新血管形成は、健康な腱と比較して負荷に対するより大きな血流およびせん断応力の反応によって説明することはおそらくできません。しかし、最近の研究では、急性運動後の腱血流の増加が持続時間の違いを示す可能性があり、健康な腱は運動後30分でほぼ安静時の血流に戻ったのに対し、一部の腱症の腱はこの時点を過ぎても血流の上昇が維持されたことが観察されました。

類似の研究では、片側性腱症における個人内差を調査し、症状のある側とない側の急性運動に対する血流反応を比較しました。これにより、症状のある腱とない腱の両方で血流が同程度に増加するものの、無症状の腱は30分以内に安静時の値に戻る一方、症状のある腱では血流の増加が最大120分まで持続するという類似したパターンが明らかになりました。しかし、血流の持続的な増加がより大きなせん断応力を引き起こし、その結果として血管新生や腱症の病理学的発展に結びつくかどうかは不明です。特に、運動後の腱血流の増加が減少すると、将来の腱症の発症と関連するデータがあるためです。それにもかかわらず、運動後の腱血流が健康な腱と腱障害症の腱の間でいくつかの点で異なる可能性があるようですが、この問題を解明するためにはさらなる調査が必要です。

マトリックスメタロプロテアーゼ（MMPs）の発現の増加と、それが細胞外マトリックスの分解を促進し腱を弱めるという現象が確認されています。さらに、VEGFを含むサイトカインの発現が上方制御されます。VEGFは血管新生を促進し、MMPsの発現を増加させ、マトリックスメタロプロテアーゼ3の組織阻害因子（TIMP-3）を減少させ、マトリックスのさらなる分解と腱のリモデリングを引き起こします。腱における血管新生の刺激は、損傷の可能性がある領域を修復するために血管の新生を引き起こす可能性があります。しかし、これらの血管は、外傷性腱損傷モデルにおいて神経の新生を伴います。これは他の組織でも組織修復に関連し、痛覚物質の生成が増加します。これは急性損傷後の腱治癒における血管新生の役割を説明していますが、腱症には直接的な大きな損傷が関与していないため、必ずしも組織再生と直接結びついているわけではありません。

腱障害症、痛覚、および血管新生

前述のように、腱障害症は一般的に影響を受けた腱の痛みの症状を伴います。腱症の腱では、健康な腱に比べてグルタミン酸のレベルが高いことが報告されています。グルタミン酸は痛みの伝達に関与しており、腱障害症の腱でグルタミン酸が増加していることは、痛みの一因である可能性があります。特に、腱内にはグルタミン酸NMDR1受容体が存在するためです。腱障害症におけるグルタミン酸の増加が痛みの症状と直接関連しているわけではありませんが、NMDR1受容体は腱症の膝蓋腱の腱組織で上方制御されていることが示されています。
さらに、神経ペプチドであるサブスタンスP（SP）とそのmRNAも腱症の腱に増加して存在しています。SPの増加は腱症における血管新生を刺激する可能性があります。腱の負荷はSPの増加を示しており、外因性のSPの投与は腱断裂の治癒中に血管新生とコラーゲンの組織化を促進することが示されています。しかし、長期間のSPの存在は腱の変性変化にも寄与する可能性があります。
さらに、健康な腱に比べて腱症の腱では乳酸レベルが上昇しており、これは嫌気的、すなわち低酸素条件を反映している可能性があります。健康な腱は通常、グルコースの酸化によって恒常性を維持していますが、腱細胞のストレスは代謝を解糖系にシフトさせ乳酸の形成を引き起こす可能性があり、これは腱の過度の使用や血管不全の結果である可能性があります。

Sikesらによる研究では、マウスモデルにおいてTGF-β1を注射して誘発された腱症は、HIF-1αの発現増加をもたらしました。HIF-1αは低酸素に対する反応であり、動物モデルでVEGF転写を活性化して血管新生を刺激することができます。しかし、これらのマウスモデルでの発見がヒトの腱症に関連するかどうかは疑問が残ります。それにもかかわらず、肩の腱症の重症度はHIF-1αの蓄積と細胞アポトーシスに関連しており、これらがヒトの肩の腱症の変性病理に寄与している可能性があります。
したがって、腱の過使用によって引き起こされるグルタミン酸、SP、代謝、せん断応力、および/または乳酸レベルの変化が血管新生を刺激し、それによって潜在的に痛みを伴う新血管反応を引き起こす可能性があります。

血管新生と神経新生の関係

腱症患者の痛みの症状の原因として、血管新生とそれに伴う神経の成長が提案されています。この提案は、痛みのある腱では血管新生と神経の成長が見られたが、痛みのない腱では見られなかったという初期の研究に基づいています。その後、多くの研究が臨床症状の重症度、特に痛みの程度と血管新生の程度との関係を調査してきました。しかし、これらの研究結果は一貫していません。一部の研究では、患者の症状と血管新生の程度に相関があることが示されていますが、他の研究では、血管新生がしばしば存在するが、それが痛みや病態と必ずしも対応していないことが示されています。特に注目すべきは、痛みのない健康な腱と痛みのある腱症の腱の両方で、ドップラー血流計測により血管新生が確認される場合があること、また痛みのある腱症の腱が血管新生の有無にかかわらず存在する可能性があることです。これらの発見は、血管新生が腱症の痛みの原因である程度や、血管新生を決定するためのドップラーの有効性に疑問を投げかける可能性があります。

腱障害症における非血管性の神経新生

血管新生自体が腱症における痛みの原因であるとは限りませんが、これは腱症関連の神経の新生が、血管新生とは別に痛みの源である可能性を排除しないことを意味します。血管新生の新生物の成長を調査する研究では、神経線維が血管の近くに位置していることがよくあります。したがって、これらの神経線維は血管新生に伴って存在すると解釈されます。しかし、一部の神経は、血管と必ずしも関連しない単独の自由神経終末としても存在します。

動物モデルの腱治癒の初期段階（最初の1週間以内）では、神経新生は主に血管壁近くに位置する外膜で観察されます。その後、神経は腱の真ん中に浸透し、血管だけでなく、芽生えた自由神経線維としても存在します。これらの感覚ノイロペプチドを含む自由神経線維は、腱線維芽細胞の中に位置しています。これは、神経線維が腱の治癒に関与し、細胞増殖を促進し、幹細胞を治癒部位に引き寄せる役割を示唆しています。さらに、これらの感覚ノイロペプチドの受容体（SPおよびカルシトニン遺伝子関連ペプチド）の発現が、神経線維の浸透と同時に上昇することが示されています。その後、この増殖段階の後に、神経線維が腱の本体から外膜に戻る再構築段階が記述されています。

慢性疼痛を伴うヒトの腱障害症では、神経の新生のパターンが、動物モデルの腱治癒の最近記述された増殖段階と類似しています。腱の本体に感覚非血管性神経線維の新生が観察され、これは健康な腱の対照群では観察されません。さらに、腱の本体に浸透する神経線維の中で増加したグルタミン酸が観察され、グルタミン酸NMDR1受容体の上方制御と共存することが示されています。また、NMDR1受容体の上方制御は、　
増加したSPの出現とともに、SPがNMDR1の上方制御に関与している可能性が示唆されています。しかし、感覚的および興奮性（グルタミン酸作動性）の自由神経線維の出現が、腱症の腱での痛み信号伝達に関与している可能性があります。
前述のように、動物モデルの腱治癒では、侵入する神経線維が腱の本体から引き揚げられ、再構築段階が発生します。しかし、慢性的な痛みを伴う腱症では、このような現象が起こらないようです。その理由は不明です。しかし、血管新生とは独立して存在する非血管性の神経線維は、なぜ痛みの症状と血管新生のレベルとの間に明確な相関関係が見つからないのかを説明することができます。

症状のある腱に新血管形成が見られる場合、単一の運動セッションの後ですぐに測定可能な腱血流が消失するわけではないようです。しかし興味深いことに、いくつかの研究は（すべてではありませんが）、長期（12週間）の重い抵抗性トレーニング後に、慢性の膝蓋腱およびアキレス腱症の両方で測定された腱血流が減少することを示しています。アキレス腱症の異なる負荷プロトコルの効果を調査した1つの研究では、12週間の運動療法（抵抗性トレーニングの形態）が痛みの症状と新血管形成の量の両方を減少させました。しかし、これらの変化は有意な方法で相関していませんでした。追加の研究もこの問題を調査し、ほとんどの場合、長期の運動療法の後、痛みの症状が完全に逆転するとともに、新血管形成が消失することを示しました。しかし、まれな場合には、痛みが減少したにもかかわらず、腱に低度の新血管形成が維持されることも示されました。システマティック・レビューが行われ、痛みと新血管形成の関連性を評価しました。1つのレビューでは、18の研究を含み、その関連性に強い証拠がないことが示されました。一方、より最近のレビューでは、21の研究を含み、痛みと新血管形成の間に中程度の証拠があることが結論付けられました。Drewらによる早期のレビューは、腱障害の場所や短期または長期のフォローアップを区別していなかったため、これらの相反する結果を説明することが可能です。これらの矛盾する結果は、病気の腱の機能の違いによって説明される可能性があります。レビューに含まれるアキレス腱症のほとんどは、腱の中央部を指し、膝蓋腱症の場合は腱の挿入を指します。バイオメカニカルな研究では、腱の中央部が伸長中に弾性エネルギーを貯蔵することが主な機能である一方、腱の挿入は緊張を分散する機能があります。この点で、これらの2つの腱が腱障害の発症後に弾性特性に異なる変化を示すことがわかりました。異なるフォローアップ期間での一貫性のない結果は、腱の構造への負荷治療の潜在的な遅延効果によって説明される可能性があります。DrewらとRabelloらのレビューに含まれるいくつかの研究が、腱の構造に変化が起こる前に臨床結果の改善を示した一方、他の研究では臨床結果と腱の構造の両方が同時に変化したことを示していることから、フォローアップ期間が重要である可能性があります。しかし、もしこれが事実である場合、腱の構造や新血管形成以外の要因、たとえば、細胞的、生化学的、または非痛覚的な変化が、腱障害症の痛みに対する負荷治療の肯定的な効果を説明する可能性があることは排除できません。これらの不一致の理由はさらなる調査が必要ですが、全体的な効果を結論付ける際には考慮すべきです。

腱症の患者において、慢性の痛みのあるアキレス腱症患者の新血管に硬化剤を超音波ガイド下で注射することで、腱血管を遮断しようと試みられました。6か月のフォローアップでは、介入により報告された痛みが著しく減少し、ほとんどの患者で観察された新血管の完全な逆転が生じました。残った患者では、まだ痛みを感じていることから、新血管が残存することが示され、再び残存する痛みの原因として新血管形成が指摘されました。これらの有望な結果を基に、その後多くの研究が新血管の硬化が様々な種類の腱症、アキレス腱、膝蓋腱、肘外側上顆、および棘上筋における痛みに及ぼす効果を検証しました。これらの研究は一般的にいくつかの肯定的な結果を見出しましたが、元のパイロット研究のものほど説得力がなく、多くの研究はサンプルサイズが小さいか、短期のフォローアップであるため、限られた結論を得ました。
しかし、より最近の大規模なサンプルサイズと長期のフォローアップ期間を持つ研究では、硬化治療の痛みへの効果は、プラセボと比較してほとんどないか全くないと見られています。如前述のように、腱症の痛みは、新血管形成とそれに伴う神経の侵入だけでなく、硬化治療の対象とならない非血管性神経線維の侵入の結果である可能性があります。これが硬化治療が痛みに対して無効である理由を説明するかもしれません。総括すると、Öhberg＆Alfredsonの最初の肯定的な発見は、後の研究で確認が難しく、腱障害症における痛みへの影響と硬化治療の使用が疑問視されています。
他の研究では、グルココルチコイド注射が腱症の痛みに与える影響を調査しています。これらの研究では、治療前の痛みのある腱症の腱は新血管形成を示し、Öhberg＆Alfredsonの研究で使用された硬化注射と同様に、グルココルチコイド注射も、3〜6ヶ月のフォローアップで報告された痛みの減少と新血管形成の逆転をもたらしました。しかし、両方の研究は後のフォローアップ期間に痛みの症状が再発することを示し、グルココルチコイド治療の効果はおそらく短期的である可能性があります。痛みの再発が新たな新血管形成の増加に伴うかどうかはわかりませんが、これは測定されませんでした。
しかし、グルココルチコイド注射の短期的な効果は、おそらく新血管形成、ECM合成、腱細胞の増殖の抑制、およびSP発現の減少を介して腱の新血管形成と異常の減少をもたらすという結果です。ただし、グルココルチコイド自体は腱の負荷能力を改善しないため、グルココルチコイドの効果が消失した時点や患者が元の身体活動レベルに戻ったときに、腱症の症状、新血管形成、および痛みが再発することが説明されます。

結論として、観察研究は痛みと新血管形成の関連についての異なる結果を提供し、その関係性は不明のままです。同様に、負荷や薬物注射などの介入によって新血管を対象とした研究も一貫した結果を示していません。しかし、既存の文献に基づくと、新血管は腱症の痛みの発症に関与している可能性がありますが、他の要因も痛みの発症に寄与している可能性が高いと考えられます。
腱症の発症における血管変化、すなわち新血管形成の刺激が、新生血管の増加を評価するために一般的に間接的に評価される場合があります。これは、増加した腱の血流を推定し、その結果として血管の数が増加すると見なされるからです。腱内の血管の存在や数、血流、酸素化を調査することは、腱組織の密度や血管の数や大きさが限られているため、困難な作業です。血流や血管の数を決定するためのいくつかの方法が存在し、それぞれに長所と短所があります。
パワードプラー超音波は、新生血管を調査するための一般的な臨床画像診断モダリティです。この測定は単純で臨床的に有用ですが、正確な流量を定量化する能力は限られており、流量を視覚化するための下限が存在し、通常、健康な人の静止時の腱にはほとんどまたは非常に限られたドプラー流が見られません。腱症では、さまざまな程度のドプラー信号が観察されます。腱内の流量の粗い全体的な推定としては受け入れられますが、これは明確に、限られた数の血管でのより高い流量と、新生血管の結果であるか否かの新しい血管の開放の区分を示していません。ドプラー超音波を使用して新生血管を決定する方法は、いくつかの研究で検討されています。異なるエコーグラフィストによる非症状のアキレス腱の構造と新生血管の評価の間で、ほぼ完璧な一致が示されました。しかし、新生血管の評価は信頼できるとされています。しかし、いくつかの要因が新生血管の測定に影響を与える可能性があり、腱症と新生血管の調査を行った研究の不一致の一部を説明する可能性があります。心臓周期、最近の活動レベル、関節の位置、および技術的な設定などの要因が、新生血管の測定レベルに影響を与えることが報告されています。さらに懸念すべきは、単側性のアキレス腱症の場合、痛みの症状がなくても、非症状の腱が健康な対照群と比較して、増加した新生血管を示す可能性があることです。これが腱症の一側性症例の「非症状」側の腱をコントロールとして使用する研究の結果に影響を与える可能性がありますので、注意が必要です。また、ドプラー超音波法で新生血管形成が測定される場合、増加は新生血管形成に起因するのではなく、既存の血管内の血流の増加によって説明される可能性があります。前回の身体活動などの要因によって影響を受けることがあります。

ドプラーによって検出可能な正常な生理学的血流と病的新生血管形成の間の閾値はどこにあるのかを疑問視することが重要です。現在、特定の閾値に関する証拠はなく、評価に使用されるドプラーの感度が向上することにより、低い血流でもより多くの血管が検出される可能性があり、そのため決定するのが難しいです。また、過去数十年間でのドプラーの品質と感度の向上にも関わらず、この技術では検出されない変化が起こる可能性があるかどうかは未だ不明です。

腱の血流を記録する感度を高めるために、造影超音波が使用されています。この方法は、リン脂質安定化マイクロバブルの静脈内投与を伴うリアルタイムのハーモニック造影超音波を含み、いくつかの研究でドプラーでは検出できない血管化を検出できることが示されています。この方法は、健康な人間の腱における静止時の総血流を検出し、特定の領域の腱での急性運動による血流の上昇を示すことができました。この方法の制限は、バブルの投与の侵襲的な性質にあり、したがって時間分解能の制限があります。造影超音波には、流量の検出限界が低くなりますが、観察結果が既存の血管の流れの変化または新しい血管の形成の結果である可能性があるという制限があります。

超音波組織特性（UTC）は、腱の病的状態を測定するための超音波での新しい開発です。これは、腱症の腱内新生血管のレベルと組織の非構造化を決定することを目的としています。UTCの使用はシンプルですが、腱の病理を決定するために完全に検証されておらず、この段階ではこの方法による結果はいくつかの注意を払って見る必要があります。

免疫組織化学は、血管構造を検出し、それによって新生血管形成を検出するために使用することができます。筋肉では、増殖細胞と内皮細胞の共局在を染色することによって毛細血管成長を特定する研究がいくつかありますが、私たちの知識では、これが健康な腱または腱症の腱で使用されたことはありません。

前述のように、腱内の血管新生とそれに伴う新生血管形成が腱障害の発達や関連する構造変化を引き起こしているのか、それともその反応なのかは明確ではありません。これはかなり難しい問題です。なぜなら、ほとんどの腱障害患者は最初に診療所に長期間の痛みの症状を経験してからであり、したがって既に腱障害の進行した段階にあるからです。腱障害の初期発症を研究するには、患者を非常に早い段階で特定する必要があり、その後の時期における構造的および臨床的所見の比較が可能となります。トランらによる最近の研究では、これを試み、痛みの発症から1か月未満の期間の症状がある患者を含め、すべての時期で新生血管形成が高いことが示されましたが、それに対して対側の無症状の腱や健康な対照群と比較しても差がありませんでした。それでも、新生血管形成はさまざまな時期の群間で変化しなかった（症状が1か月未満、1-2か月継続、または2-3か月継続のそれぞれ）ことから、腱障害における痛みの初期3か月間は、血管新生の刺激と新生血管の増殖が進行していないことを示しています。このことを支持するために、この研究では時間経過間で主要な血管新生因子の変化は見られませんでした。これは、血管新生の刺激と新生血管の形成が腱障害の発達のさらに早い時期に既に発生していた可能性があることを示しています。この点に関して、以前の研究では、症状が短い期間の腱障害患者ではVEGFの過剰発現が観察されましたが、症状が長い期間続く腱ではそれが見られませんでした。しかしながら、これらのグループはいずれもトランらの研究で調査された腱障害の「初期」段階を過ぎていました。

腱障害の発達が痛みの症状の前に起こる可能性のある理論は、新たな証拠が示すように、健康な成人の腱では通常発生しない腱のコラーゲンマトリックスの更新が、症状が現れる数年前でも腱障害の腱で発生することに一致しています。これは、腱障害が非常に長い疾患プロセスであり、痛み、機能の低下、および構造異常が障害の「遅い」段階を表す可能性があることを示唆しています。代わりに、異常なコラーゲンの回転が腱障害を発症するリスク要因として機能する可能性があり、それが原因である可能性はありません。このプロセスのどこで血管新生と新生血管形成が起こり、どのような役割を果たすかは明確ではありません。最近の研究では、マウスでのコラゲナーゼ誘導腱障害に対する脂肪由来幹細胞の治療が、対照群と比較して腱の修復が改善され（コラーゲン線維の回復が大幅に向上）、異所性骨化が減少したことが示されました。脂肪由来幹細胞で治療された腱は、コラーゲナーゼ誘導損傷後9日間において、低酸素マーカーの発現が減少し、血管新生マーカーの発現が増加した一方、対照群は損傷後2週間において同じ血管新生マーカーのレベルが増加しました。

この血管新生刺激の時間的なシフトは、幹細胞群で観察された腱の改善された治癒の原因となる可能性があります。再度、マウスでのコラゲナーゼ誘導性腱障害モデルが人間の腱障害の発達に移転可能であるかどうかは疑問です。しかし、これらの発見は、新生血管形成が腱の損傷に対する治癒反応として起こり、早期の反応が治癒を促進することを示唆しているかもしれません。なぜ潜在的に治癒する血管新生反応や新生血管形成が、慢性的な腱障害における治癒と痛みの回帰を促進するのにしばしば不十分であるのかは明確ではありません。

腱では、急性運動によって血流が増加し、腱損傷では血管新生と新生血管形成が神経の侵入とともに見られます。細胞研究では、腱の過剰使用傷害（腱障害）でも血管新生が増加し、それに続く新生血管形成が起こることが示唆されています。臨床的な腱障害における新生血管の量と痛みの症状との相関は明確ではありませんが、腱障害患者は通常、安静時および運動後の血流が増加します。さらに、腱障害の抵抗トレーニングによる成功した治療は、痛みと腱の流れの活性を減少させます。腱障害の初期段階（最初の0〜3か月）では、既に新生血管形成が存在しており、血管新生が腱障害の病態形成に重要な要素である可能性があります。しかし、腱障害の病態形成における血管、代謝、疼痛、およびマトリックス組織の変化の因果関係の時間的なシーケンスはまだ明らかにされていません。

まとめ

健康な人の腱では、身体運動は時間と強度に依存した血管反応を引き起こします。過剰使用（腱障害）や損傷を受けた腱では、血管新生経路が活性化され、新生血管形成が観察されます。新生血管の量と腱障害症状の程度との間に直接的な関係は存在しませんが、ほとんどの腱障害患者はドップラー超音波法によって評価される新生血管形成と腱の血流が増加しています。腱障害における増強された血流は、重い抵抗トレーニングによって成功裏に減少させることができます。腱障害の早期段階（<3か月）でも、腱内に新生血管が存在しますが、腱組織の病理学における血管、代謝、疼痛、およびマトリックス組織の変化の因果関係は完全には理解されていません。それにもかかわらず、既存の証拠は、新生血管形成が病態形成の重要な要素であり、腱障害における臨床的症状の発症よりも前に既に発生する可能性があることを示しています。