オートファジーで考える運動の効果

オートファジーという用語は、古代ギリシャ語の「オート」（自己）と「ファージン」（食べる）に由来しています。オートファジーは、標的の細胞成分が成熟したオートファゴソームに取り込まれ、その後リソソームと融合してタンパク質、膜、その他の細胞成分の加水分解とリサイクルを行う保存されたメカニズムです。

オートファジーによる細胞リサイクルの開始と実行に関与する重要な分子機構に関して重要な知識が収集され、最近包括的に検討されました 。簡単に言うと、オートファゴソームの形成と伸長を制御するオートファジー関連 (ATG) タンパク質の中心的なセットが酵母で同定されており、そのほとんどが 1 つ以上の哺乳類の相同体を持っていることが判明しています。オートファゴソームの成熟における重要なステップは、ULK1 キナーゼ複合体 (ATG13、ATG101、および FIP200 を含む) およびクラス III PI 3-キナーゼ (PI3K) 複合体 (VPS34、Beclin-1、ATG14、および p150 を含む) を細胞へ補充することです。オートファゴソーム膜の成熟 。オートファゴソーム膜における ULK1 複合体、LC3/GABARAP、および ATG5-12-16L1 間の相互作用は、ULK1 の活性を高め、PI3K 複合体の活性を維持します。これにより、ホスファチジルイノシトール 3-リン酸 (PI3P) の形成が促進され、オートファゴソームの成熟が促進されます。さらに、ATG5-12-16L1 依存性のホスファチジルエタノールアミン (PE) によるオートファゴソーム膜上の LC3-I から LC3-II への脂質付加は、オートファゴソームの成熟に重要です （水島と小松 2011 ; Ktistakis と Tooze 2016）。したがって、LC3-II および LC3-II/LC3-I 比は、オートファゴソーム含有量およびオートファジー流動のマーカーとして広く使用されていますが、一般的なオートファジー マーカーとしての LC3-II の解釈は慎重に行う必要があります (Mitsushima and Yoshimori 2007 ; Rubinsztein et al ) . 2009 ; Klionsky et al. 2016 )。LC3-II 含有量の上昇は、オートファゴソーム含有量の増加、つまりオートファジーの誘導のマーカーとして解釈できますが、逆に、LC3-II 自体が分解されるため、LC3-II の減少はオートファジー流の増加の結果である可能性もあります。したがって、オートファジー中に分解されることが知られている他のタンパク質の追跡は、オートファジーの変化を解釈するのに役立つ可能性があります

選択的オートファジー

オートファジーは、エネルギー剥奪時に基質を提供するなど、非選択的に機能する可能性がありますが、特定の細胞小器官やタンパク質を選択的に除去するメカニズムは確認されています。オートファジーアダプタータンパク質 p62 はカルボキシ末端ユビキチン関連ドメインを含み、LC3-II と直接相互作用するため、ユビキチン化基質のオートファゴソームへの取り込みが促進されます。p62はオートファジー中に分解されるため、p62タンパク質含有量の変化はLC3脂質化とともに、オートファジー流動の代替マーカーとして使用されてきました（Klionsky et al. 2016）。
運動トレーニングへの適応に潜在的な影響を与える新たなオートファジー依存機構は、マイトファジーと呼ばれる損傷したミトコンドリアのオートファジー除去であり、ミトコンドリアを分解の標的とする分子機構が発見されている。キナーゼ PTEN 誘導性の推定キナーゼ 1 (PINK1) は、たとえば酸化ストレスに応答して脱分極したミトコンドリア膜上で安定化し、E3 ユビキチン リガーゼ パーキンをミトコンドリアに動員します。活性化すると、パーキンはいくつかのミトコンドリア膜タンパク質をユビキチン化し、それによってミトコンドリアを分解の標的とします。さらに、ミトコンドリア膜上に存在する BCL2/アデノウイルス E1B 19 kDa タンパク質相互作用タンパク質  (BNIP3) や NIP3 様タンパク質 X (NIX) などの特定のマイトファジー受容体は、LC3-II と直接相互作用してマイトファジーを誘導できます  ( Youle と Narendra 2011 )。

不老長寿の食事術 オートファジーで細胞から若返る

急性運動誘発オートファジー

骨格筋におけるオートファジー反応を誘導する1回の持久運動の能力は、1984年に初めて報告された。したがって、電子顕微鏡(EM)を使用すると、非常に激しい運動の2～7日後にマウス筋線維でオートファジー空胞の形成が検出された。しかし、運動が細胞成分のオートファジーによる除去を刺激する可能性があるという考えは、トレッドミルを 1 回走らせた後、マウスの筋肉で LC3-II および EM によって検出されるオートファゴソーム含有量が増加したという報告を受けて、最近になって広く注目を集めるようになりました (Grumati et al . 2011年）。その後、この発見は齧歯動物における他のいくつかの研究によって裏付けられている（He et al. 2012 ; Jamart et al. 2012b ; Pagano et al. 2014 ; Saleem et al. 2014 ; Fritzen et al. 2015 ; Liu et al. 2015 ; Vainshtein et al. 2015b ; Halling et al. 2016 )。しかし、急性の持久運動に対する人間の筋肉のオートファジー反応は、より複雑であるようです。したがって、超耐久ランニングは LC3-II 含有量を潜在的に増加させることが示されています ( Jamart et al. 2012b )。一方、より短い時間の運動は LC3-II 含有量を低下させると報告されています ( Fritzen et al. 2015 ; Moller et al. 2015 )。 al. 2015 ; Schwalm et al. 2015 )。さらに、いくつかの研究では、単一のサイクリング運動後のヒトの骨格筋LC3-II含有量の変化が観察されています（Masschelein et al. 2014 ; Tachtsis et al. 2016）。さらに、持久力運動後の p62 含有量の減少は、マウス ( He et al. 2012 ; Pagano et al. 2014 ) とヒト ( Schwalm et al. 2015 ) の両方の骨格筋で報告されていますが、他の人では、1 回の運動後に p62 含有量の変化が観察されませんでした。まとめると、急性の持久運動に反応して骨格筋でオートファジーが刺激されることを示唆する強力な証拠があります。ただし、オートファジー誘導の背後にある正確なメカニズムは、運動の強度/時間( Schwalm et al. 2015 )、摂食( Jamart et al. 2013 )、筋肉サンプリングのタイミング( Halling et al. 2016 )などの要因に依存する可能性があります。これは、急性の持久運動に対して観察されるオートファジー反応の変動に寄与している可能性があります。
いくつかの研究では、筋力/抵抗運動がオートファジーの調節に及ぼす影響も調べられています。LC3-IIタンパク質とGABARAP mRNAは、若い人間と高齢者の筋肉の両方で、レジスタンス運動の1回のセッション後3時間から24時間で減少することが示されており、これはオートファジーの活性化の減少と解釈されます（Fry et al. 2013 ）。さらに、レジスタンス運動後のLC-II含有量の減少は、運動後の必須アミノ酸の摂取に依存していることが示されており( Glynn et al. 2010 )、レジスタンス運動によるオートファジーの調節は栄養素の利用可能性に依存していることが示唆されている。しかし、アミノ酸摂取と組み合わせたレジスタンス運動によるオートファジーの明らかな調節は、運動後 2 時間での全体的なタンパク質合成やタンパク質分解の変化とは関連していませんでした (Glynn et al. 2010 )。これは、オートファジーを介したアミノ酸の放出が、回復期初期の同化/異化プロセスに関与していないことを示しています。レジスタンス運動後の回復初期におけるヒト骨格筋のLC3-IIおよびLC3-II/I含量の低下が報告されていることが、いくつかの最近の研究で再現されている(Dickinson et al. 2016 ; Francaux et al. 2016 ; Smiles et al . 2016 ) al. 2016 )。これは、LC3-II/I がオートファジー流動の有効なマーカーであると仮定すると、レジスタンス運動からの回復中にオートファジーが不活性化されることを示唆している可能性があります。対照的に、他の研究者は、レジスタンス運動後のさまざまな時点でオートファジーマーカーに変化がないこと（ Smiles et al. 2015）または増加（Ogborn et al. 2015 ）を報告しています。しかし、前述したように、LC3-II自体は、オートファゴソームがリソソームと融合するときに分解され、特定の場合において、LC3-II含有量の減少が実際にはオートファジー流の増加の結果である可能性があることを示唆している(Mitsushima and Yoshimori 2007; Rubinsztein et al . 2009年）。したがって、最近の研究で、トレッドミル後に観察されたものと同様に、回復後24時間までヒト骨格筋におけるシャペロン支援選択的オートファジーとLC3涙点形成のレジスタンス運動による活性化が示されたことは注目に値する(Ulbricht et al. 2015) 。使用できるアプローチは、持久運動に応じたマウスのオートファジー流動を測定するために以前に使用された、コルヒチン誘発性のリソソーム分解の遮断である(Vainshtein et al. 2015b )）。しかし、「レジスタンス運動」がラット骨格筋のLC3-IIレベルに影響を与えなかったという観察によって強調されているように、レジスタンス運動のげっ歯類モデルはヒトと比較できない可能性がある(Ogasawara et al. 2016 )。
一方、PI3K複合体の構成要素であるVPS34の活性は、ラット骨格筋の高抵抗電気刺激収縮後に増加することが示されている(MacKenzie et al. 2009 )。
これは、持久運動と同様に、レジスタンス運動からの回復中にオートファジーが活性化されることを示唆していますが、人間の筋肉におけるオートファジーの流れに対するレジスタンス運動の影響を直接評価するにはさらなる研究が必要です。

運動誘発性オートファジーが運動能力に影響を与える可能性は、運動誘発性の BCL2-Beclin-1 解離とオートファジー活性化ができない BCL2 AAA 変異マウスは、対照マウスよりも最大運動能力が低いという発見によって裏付けられています (He et al. 2012 )）。注目すべきは、最大運動能力が低いのは、基礎筋の特性の違いによるものではなく、ランニング中にオートファジーを誘導できないためであるということです。最大走行距離は、骨格筋中のATG6タンパク質含有量が減少しているが、基礎的なオートファジーが正常であるATG6 (Beclin-1) +/-マウスでも低いことが示されたが( He et al. 2012 )、他のマウスでは走行時間の変化は観察されなかったが、 ATG6 +/-マウスのトレッドミル走行中の疲労( Lira et al. 2013 )。これは、運動パフォーマンスに対する ATG6 レベルの影響は、運動の種類、強度、および/または継続時間に依存する可能性があることを示唆しています。したがって、運動誘発性オートファジー反応が鈍化したにもかかわらず、骨格筋特異的ATG7 KOマウスでは、通常のトレッドミル走行中の運動パフォーマンスは損なわれず(Lo et al. 2014)、これは、急性オートファジー活性化が持続のために普遍的に必要とされるわけではないことを裏付けるものである。しかし、骨格筋におけるATG7の誘導的欠失はパフォーマンスを低下させ、雌マウスの下り坂ランニング(遠心性筋収縮)中に骨格筋の深刻なミトコンドリア膜脱分極を引き起こした(Lo et al. 2014)。これは、オートファジーが筋肉にダメージを与えている際の運動パフォーマンスに影響を与えることを示唆している

オートファジーと運動

いくつかの研究は、オートファジーが運動トレーニングへの細胞の適応に不可欠であることを示唆しています。運動誘発性オートファジーと運動トレーニング媒介適応との間の潜在的な関連性を、ATG6 +/-マウスを使用して調べた。運動トレーニングは持久運動パフォーマンスを向上させず、ATG6 +/-マウスの骨格筋における酸化マーカーであるシトクロムcおよび COXIV、または LC3 および BNIP3 タンパク質のタンパク質含量を増加させませんでした( Lira et al. 2013 )。これは、骨格筋の酸化能力と運動パフォーマンスにおける運動トレーニングを介した適応には、運動誘発性オートファジーが必要であることを示唆しています。これは、LC3-II含有量と、ラットの持久運動トレーニングに応じた解糖性IIX型筋線維の、より酸化性の高いIIA型筋線維への変換との間に正の相関があったという発見によって裏付けられている

運動誘発性オートファジーの影響は、筋力低下と消耗を引き起こす症状である散発性封入体筋炎を引き起こす、リソソーム阻害剤クロロキンによる週5日、16週間の治療によるオートファジーの阻害を通じても研究されています（Kwon et al. 2015 ）。 レジスタンス運動トレーニングは、クロロキンで治療したラットの筋力を向上させ、クロロキンによるATG6（Beclin-1）およびp62の増加を防ぐことが示されました（Kwon et al. 2015）。これは、レジスタンス運動トレーニングが萎縮した骨格筋のオートファジーを調節し、筋肉機能に対する潜在的な保護効果をもたらすことを示唆しています。運動誘発性のオートファジーは通常、有益な効果を発揮すると思われますが、制御されていないオートファジーの強化は筋肉の消耗や酸化ストレスにつながる可能性があります。したがって、オートファジー刺激抗腫瘍剤ドキソルビシンでラットを治療すると、LC3-II/I、酸化ストレス、筋肉分解が増加することが示されました。しかし、運動トレーニングはドキソルビシン誘発性アポトーシスを防止し、骨格筋におけるオートファジー遺伝子のmRNAおよびタンパク質含量を上昇させた( Smuder et al. 2011 )。これは、運動による真のオートファジー依存の有益な効果に加えて、運動トレーニングが疾患状態におけるオートファジーのレベルの調整に寄与し、疾患の負担を軽減するのに役立つ可能性があることを示唆しています。