新LISAトライアル

The LISA randomized trial of a weight loss intervention in postmenopausal breast cancer
閉経後の乳がんに対する体重減少介入のLISA無作為化試験

npj Breast Cancer (2020) 6:6 ; https://doi.org/10.1038/s41523-020-0149-z
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32133391/

はじめに
肥満は乳がん（BC）の予後不良と関連していることが明らかなりました。最近のメタアナリシスでは、肥満の女性は、乳がん関連死亡率が約3分の1、全死亡率が41％増加すると結論づけられています。
しかし、乳がん生存者の体重減少が、再発および死亡のリスクを低下させるかどうかという問題は対処していません。
これまでの研究では、新たにBCと診断された女性において、ライフスタイルに基づく介入が体重減少につながることが実証されています。介入は、カロリー摂取量の削減と身体活動の増加を、行動および動機付けの支援と組み合わせて、直接または郵送で行われてきました。
現在の最も効果的なアプローチには、社会的認知理論に基づいており、糖尿病予防プログラムやLook Ahead（糖尿病患者を対象に開発・試験されたもの）などの介入の結果を利用しています。この集中的な段階では、平均して8％の体重減少が見られます。その後、強度の低い維持プログラム（最低1年間）が続きます。集中期にイフスタイルの変化を継続しながら、再発防止や減量の維持に関する問題に取り組み、トレーニングを受けた介入者と少なくとも月1回の接触を行います。
対象者全員が8年以上経過した時点で、DFS（無病生存期間）および全生存期間（OS）の時間依存解析を計画した。8年以上経過した時点でのDFSとOSの解析結果を報告します。
　（さとう注：この研究は資金提供が打ち切られてサンプルサイズが小さくなっています。）

方法（METHODS）
試験デザイン
第3相無作為化試験は、標準的な乳がん治療を受けた女性を、教育的介入を伴うライフスタイルベースの減量介入に無作為に割り付け標準的な乳がん治療を受けた女性（1：1）を、教育資料を用いたライフスタイルベースの減量介入と 教材を用いたライフスタイルに基づく減量介入と、教材のみを用いた減量介入に無作為に割り付けました。2150名の被験者のうち338名が登録された時点で登録を中止し、研究介入とフォローアップを完了できるようにプロトコルを修正しました。介入が無病生存期間（DFS）および全生存期間（Overall Survival）に及ぼす影響を分析した。無病生存率（DFS）および全生存率（OS）に対する介入の影響を分析するために、すべての患者が最低8年間の追跡調査を受けた後に計画された。

患者数
無作為化は2007年8月～2009年12月。2008年6月、参加基準が変更され、過去36カ月以内にBCと診断されたBMI24kg/m2以上の女性が参加できるようになり、（TNM分類）N3の患者は除外されました。
2008年6月、参加基準が変更されました。患者は、参加時にレトロゾールを投与していること、英語またはフランス語に堪能であること等が求められました。（さとう注：カナダのトロントの共有語は英語とフランス語）

介入方法
試験の介入方法は両群とも、健康的な食生活、身体活動、乳がん、治療の遵守、骨粗鬆症などをテーマとした 健康的な食生活、身体活動、乳がん、治療の遵守、骨粗鬆症、その他の一般的な医学的問題を取り上げた教材を受け取りました。さらにカナダの健康雑誌の2年間の定期購読を受けました。ライフスタイル介入の目標は、(i)BMIが21kg/m/2以上になるように10％減量すること、（ii）1日あたり500～1000kcalのカロリー削減、脂肪摂取量はカロリーの約20％、(iii) 中強度の有酸素運動（通常はウォーキング）を週に150-200分まで徐々に増加させる。家庭でのレジスタンス運動やストレッチ運動を併用するストレッチ運動を行いました。
行動面では、モチベーションの向上を図りました。動機付け、再発防止、感情的苦痛、時間管理、障壁などを考慮しました。介入は、訓練を受けたライフスタイルコーチが英語またはフランス語で2年間で19回行われました。通話時間は30～60分で、半構造化の台本があって標準化されていました。

測定方法
ベースライン時、6ヵ月後、12ヵ月後、18ヵ月後、24ヵ月後、その後は毎年、靴を履かずに室内着で体重を測定しました。身長はベースライン時に測定。

アウトカム
主要評価項目はDFS、副次評価項目は、OSのほか体重変化、QOL、その他は糖尿病、心・脳血管系イベントによる入院、整形外科的イベントでした。

結果
研究対象者
全部で171名の患者が生活習慣介入群に、167名が教育のみの群に無作為に割り付けられた。
平均年齢は、ライフスタイル介入群で61.6歳、教育のみの群で60.4歳であった。全体で95％の女性が白人であった。BMIの平均値は、生活習慣改善介入群で31.4kg/m2、教育のみの群で31.1kg/m2であった。大半の女性はT1 N0で、グレード1または2の腫瘍を有していました。すべての女性はER+および/またはPR+BCで、無作為化時にレトロゾールを服用していた。BCがHER2陽性であったのは、ライフスタイル介入群では8.8％、教育のみ群では15％であった。
3分の1強の女性が乳房切除術を受け、半数強の女性が化学療法を受けた。現在喫煙している女性は、生活習慣改善群では5.5％、教育のみの群では9.0％に過ぎなかった。10％弱の女性が研究から離脱した（生活習慣介入群9.9％、教育のみ群9.6％）。また、約7％が追跡調査不能となった（生活習慣病介入群6.4％、教育のみ群7.2％）。
となりました。

体重減少
全体的な体重減少は、教育のみの群と比較して、生活習慣介入群で有意（p＜0.001）に大きかった（6ヵ月後に-5.3％対-0.6％、12ヵ月後に-5.5％対-0.6％、24ヵ月後に-3.7％対-0.4％）。このパターンは、BMI値（24〜30kg/m2と30kg/m2）およびアジュバント化学療法の有無にかかわらず、それぞれの層で観察された。追跡期間が長くなると、ベースラインのBMI≦/＞30kg/m2にかかわらず、生活習慣介入群の体重減少は持続しなかった。

無病生存率（Disease-Free Survival）
生活習慣病介入群では22（12.9％）のDFSイベントが発生したのに対し、教育のみの群では30（18.0％）のDFSイベントが発生した。再発は、生活習慣病介入群で7件、教育のみの群で12件で、最も多かった部位は 骨、肝臓、肺であった。新規原発は、ライフスタイル介入群で9件、教育のみ群で11件であった。生活習慣病介入群では9件、教育のみの群では11件であった。最も多かった部位は皮膚と甲状腺であった。試験群別のDFS曲線 アーム別のDFS曲線は2年目に分離し、その後の追跡調査でも分離したままであった

全生存率
ライフスタイル介入群では9名（5.3％）、教育のみの群では10名教育のみの群では10名の患者（6.0％）が追跡期間中に死亡した（HR：0.86、95％CI：0.35-2.14、p＝0.74）。上記のランドマーク OSについて上記のランドマーク解析を行ったところ、5％の体重減少は HR 0.72、95％CI 0.47-1.12、p=0.15）となった。ライフスタイル生活習慣介入群では、これらの死亡のうち4人がBCに、3人が他の原発がんに、2人が心血管に関連していた。他の原発性がんが3人、心血管疾患が2人であった。教育のみの群では 教育のみの群では、これらの事象のうち9件がBCに関連し、1件が呼吸器系疾患に関連していた。

考察
元々はフェーズIIIアジュバント試験として計画されたが ライフスタイルに基づく減量介入がDFSおよびOSに及ぼす影響を検証する決定的なフェーズIII試験として計画されましたが338人の女性が登録された後、資金不足のために本試験が中止され、本試験の検出力が低下しました。
24kg/m2と低いBMIの女性が含まれていたが（体重増加を防ぐ目的で含まれていた）、我々の介入は効果的に体重減少を促した。介入は効果的に体重減少を促進し、その差は ~6ヵ月目と12ヵ月目に生活習慣改善介入群に約5％の有利な差が見られました。しかし、この差は24ヵ月後には3.3％に減少し、84ヵ月後には消失しました。
ライフスタイル介入群の女性が体重減少を維持できなかったのは 我々が行った減量介入は、2年間でわずか19回しか患者と接触しなかったことを反映しているのかもしれない。
体重減少の維持と再発防止に重点を置いた介入は、失った体重のリバウンドが少ないことが期待されます。より集中的な介入は初期の体重減少をより大きくし、それBCの転帰に大きな影響を与える可能性があります。
本研究の強みは、無作為化デザインを採用していることです。標準化された減量介入を行ったことで、2年間の介入期間中に試験群間で体重減少の差が見られたこと 追跡調査での損失は最小限であった。限界としては介入後に体重が再び増加したことなどが挙げられます。
今回の結果は、BC女性の転帰に対する減量介入の有益な効果を証明するものではありませんが、両立するものです。これらの結果は、持続的な体重減少を促す標準化された介入の 持続的な体重減少を促進する標準化された介入の大規模試験の実施を支持するものです。

さとうの感想：減量には長期的な介入を必要とし、もってDFS/OSの延長につながるかもしれません。今回での8年での評価は興味深いのですが、ライフスタイル介入がDFS/OSの延長に寄与しているとは言えず、今後の課題です。