過体重/肥満の成人における週1回のセマグルチド

Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity
過体重または肥満の成人における週1回のセマグルチド

N Engl J Med　2021 Feb 10. doi: 10.1056/NEJMoa2032183. Online ahead of print.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33567185/

2021.2.27

はじめに：
　肥満は慢性疾患であり、世界的な公衆衛生上の課題です。肥満は、インスリン抵抗性、高血圧、脂質異常症につながる可能性があり、2型糖尿病、心血管疾患などの合併、非アルコール性脂肪性肝疾患と関連しており寿命を縮めます。さらに最近では、肥満は入院数の増加、機械換気の必要性、Covid-19の人の死亡に関連しています。
　セマグルチドは、グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）アナログであり、1mgを1週間に1回皮下投与することで、成人の2型糖尿病の治療および2型糖尿病および心血管疾患を有する人の心血管イベントのリスクを低減することが認められています。この研究はセマグルチドの有効性と安全性を評価するために皮下投与 2.4mgを週1回、体重過多または肥満で、体重に関連した合併症の有無にかかわらず、68 週間、過体重または肥満の成人で糖尿病のない成人を対象に、セマグルチドをプラセボと比較して、体重を減らし、生活習慣病の補助薬として使用した場合の有効性と安全性を評価しました。
　
方法：
・無作為化、二重盲検でプラセボとの比較試験を16カ国129施設で実施。
・参加者：
成人（18歳以上）で、BMIが30以上、またはBMIが27以上で、1つ以上の治療済みまたは未治療の体重関連の併存疾患（高血圧、脂質異常症、閉塞性睡眠時無呼吸症候群、心血管疾患など）を有する者を登録。
BMIが40以下の参加者のサブグループは、体組成を評価するために二重エネルギーX線吸収法（DXA）を受けた。除外基準は、糖尿病、糖化ヘモグロビン値が48mol/mole（6.5%）以上、慢性膵炎、急性膵炎の既往歴であった。登録前180日以内に手術を受けたことのある方、肥満治療と抗肥満の利用で登録前90日以内に薬を服用している方を除外。

・手続き
参加者は2:1の割合で無作為に割り付けられた。セマグルチドを投与量で受け取るために 2.4mgを週1回皮下投与する。セマグルチドはプレフィルドペン注射器で投与され、最初の4週間は週1回0.25mgの用量で開始され、4週間ごとに用量を増量し、16週目までに週1回2.4mgの維持用量に達した（2.4mgの用量で受け入れられない副作用があった場合には、より低い維持用量が許可された）。
参加者は4週間ごとに個別のカウンセリングを受け、カロリーを減らした食事（無作為化時に推定されたエネルギー消費量に対して1日あたり500kcal不足）と身体活動量の増加（ウォーキングなどの身体活動を週に150分奨励）を遵守するように支援した。食事と活動の両方を毎日日記に記録するか、スマートフォンのアプリケーションなどを使用して記録し、カウンセリングセッション中に評価した。

・エンドポイントと評価
エンドポイントは、ベースラインから68週目までの体重の変化率と、体重減少の達成度とした。
副次的に68 週目までにウエスト周囲長、収縮期血圧、SF-36、身体機能スコア、IWQOL-Lite-CT質問票の身体機能スコアのベースラインから 68 週目までの変化を測定した。
重篤な有害事象はベースラインと75週目の間に発生したイベントを評価した。

結果：
・研究参加者
1961人の参加者は、無作為にセマグルチド1306名、プラセボ655名でした。
全体では、参加者の94.3％が試験を終了し、91.2％の方が68週目に評価を行い、81.1%がアドヒアランスしました。
レスキュー介入は、セマグルチドの参加者7名（2名が肥満手術を受け、5名がその他の手術を受けました。そして抗肥満薬）とプラセボ群13名（3名が肥満手術を受け、10名が抗肥満薬の投与を受けた。）
人口統計学的およびベースライン特性は 2つの治療群で類似していた。
参加者のほとんどが女性（74.1％）であり白人75.1％、平均年齢46歳。平均年齢の体重は105.3kg、平均BMIは37.9。平均ウエスト周り114.7cm。43.7％が糖尿病予備軍であった。スクリーニング時、75.0％が少なくとも1つの併存疾患を有していた。
(脂質異常症・高血圧症・変形性膝関節症・睡眠時無呼吸症候群・非アルコール性脂肪肝など)

・体重の変化
セマグルチド群では、ランダム化後の最初の評価（4週目）から体重減少が観察され、68週目の推定平均体重変化率は、プラセボ群で-2.4％であったのに対し、セマグルチド2.4mg群では-14.9％であった（推定治療差、-12.4％ポイント；95％CI、-13.4～-11.5％；P＜0.001）。

・その他の二次エンドポイント
セマグルチドはプラセボに比べてウエスト周囲長（セマグルチドで-13.54cm、プラセボで-4.13cm、）、BMI（セマグルチドで-5.54cm、プラセボで-0.92）の減少がプラセボに比べて大きかった。

・探索的な終着点
セマグルチドは68週目の糖化ヘモグロビン値の改善と関連しており、ベースライン時に糖尿病予備軍だったセマグルチド群の参加者84.1％が正常血糖値に戻った。

・身体機能とその他の参加者が報告したアウトカム
SF-36身体機能スコア、セマグルチドの方がプラセボよりも68週目に有意に改善し（P<0.001）、両群ともに改善した。SF-36の身体的・精神的要素サマリースコアはセマグルチドが有利であった。IWQOL-Lite-CTの身体機能スコアは68週目にセマグルチドがプラセボよりも有意に改善し（P<0.001）、IWQOL-Lite-CT総合スコアにはプラセボよりも良好な効果が認められた。

・体組成の変化
DXAサブ集団（140人）では、脂肪量と局所内臓脂肪量はセマグルチドでベースラインから減少した。

・安全性と副作用プロファイル
セマグルチド群とプラセボ群では、同程度の割合で有害事象が報告された（それぞれ89.7％、86.4％）。
吐き気、下痢、嘔吐、便秘は最も頻繁に報告されたイベントで、セマグルチド投与群ではプラセボ投与群よりも多くの参加者で発生（74.2％対47.9％）。重篤な有害事象は、セマグルチド投与群で9.8％、プラセボ投与群で6.4％に報告されました。セマグルチド群ではプラセボ群よりも多くの患者が以下の理由で治療を中止した（7.0％ vs. 3.1％）。死亡は各群で1例報告されており、いずれも有害事象とは考えられていなかった。
　胆嚢関連疾患（主に胆石症）は、セマグルチド群で2.6％、プラセボ群で1.2％の参加者に報告された。
軽度の急性膵炎がセマグルチド群の3人の参加者に報告された（1人は急性膵炎の既往歴があり、他の2人は胆石と膵炎の両方を併発していた）。すべての参加者は試験期間中に 良性新生物と悪性新生物の発生率には群間で差はなかった。

Discussion
この試験では、セマグルチドを生活習慣介入の補助として投与した場合、ベースラインからの平均体重減少率は14.9%でした。この減量は、プラセボと生活習慣介入を併用した場合のそれを12.4％ポイント上回りました。
セマグルチド群は、承認された抗肥満薬によるベースラインからの4.0～10.9％の体重減少を大幅に上回った。
体重は、臨床的に意味のある反応を示すために広く用いられている基準です。セマグルチドによる体重減少は、食欲減退によるエネルギー摂取量の減少に起因しており、これは以下のように考えられています。
脳への直接的、間接的な影響によるものです。セマグルチドによる体重減少はプラセボよりも大きな改善を伴った
セマグルチドはSF-36とIWQOLLite-CTで評価される身体機能も改善しましたが、これは過体重と肥満が健康関連のQOLを著しく損なうことを考えると特筆すべき所見です。
セマグルチド群では、参加者の約70％が少なくとも10％の体重減少を達成し、約50％の参加者が少なくとも15％の体重減少を達成しました。さらに、セマグルチドを投与された参加者の3分の1はベースライン体重の20％以上の減量を達成しており、これは肥満手術、特にスリーブ胃切除術（約20～30％の減量）の1～3年後に報告されている減量量に近づいています。
　DXAサブスタディからの分析では、セマグルチドは除脂肪体重よりも脂肪量の方が大きく減少することが示唆され、一貫した所見が得られました。
　セマグルチドの安全性は、肥満症患者を対象とした1日1回投与の第2相試験や、2型糖尿病患者を対象とした週1回のセマグルチド皮下投与の試験で報告されたものと一致しています。最大8000人以上の参加者が投与を受けている 1 mg)と同様の結果が報告されています。一過性の軽度～中等度の胃腸障害は、このクラスの薬剤の典型的なものでした。

感想：15％の体重減少率！ですが、68週の期間で！糖尿病でなく、単なる肥満者（一般的な併存疾患はあれど）でのこの効果はすごいと思いました。
白人多め・体重100Kg程度・BMI37程度は、肥満が関係する海外の研究では一般的なセッティングです。参加者の人種はアジアンが13％程度でアフリカンアメリカンが6％くらいだったのはちょっと意外でした。そして、女性の割合がとても多い。
　DXA法で評価することで体組成評価を行うのは前後比較により信頼性があると思います。でもDXAは日常の年間被爆量を考慮すると大したことはないですが、そもそも被爆しないin Body®じゃダメなのかしら。