動物種を超えて：発熱による活性化防御免疫機構に選択性があり、発熱は炎症を抑制し、創傷の修復を著しく改善
健康全般への配慮に乏しい感染症専門家たちのテレビ露出の一方、COVID-19などで解熱剤需要高まり、過度の解熱へのリスク啓発がなされてない状況は継続している。
確かに、発熱という生体現象は、変温・恒温動物において、その影響は共通の部分が多いのだろう、そして、変温動物をモデルにして発熱という生理現象の影響を探ることで新しい知見が加わるのだろう
Haddad, Farah, Amro M Soliman, Michael E Wong, Emilie H Albers, Shawna L Semple, Débora Torrealba, Ryan D Heimroth, Asif Nashiry, Keith B Tierney, and Daniel R Barreda. “Fever Integrates Antimicrobial Defences, Inflammation Control, and Tis Sue Repair in a Cold-Blooded Vertebrate.” ELife 12 (March 14, 2023): e83644. https://doi.org/10.7554/eLife.83644 .
宿主の生存に適度な発熱が重要であることを裏付ける証拠はいくつもあるが、そのメカニズムは依然として不明である。中核体温を制御する厳密なプログラムや、その乱れから生じる生理的ストレスを考えると、温血動物モデルでこれを立証するのは困難である。
そこでわれわれは、発熱の誘発と調節に自然な動態を示し、耐容温度範囲が広い冷血の魚類を利用した。特注のスイムチェンバーと高忠実度の定量的位置追跡を組み合わせることで、魚の行動に顕著な一貫性が見られ、発熱ウィンドウが定義された。
発熱している個体は中枢神経系でpyrogenic cytokine geneプログラムに関与し、免疫チャレンジ部位への白血球の動員効率を高め、感染細菌が高い温度でよりよく増殖する場合でも、生体内での病原体クリアランスを著しく改善した。
免疫の全体的なアップレギュレーションに関する以前の推測に反して、発熱によって活性化される防御免疫機構に選択性があることが確認された。
発熱は炎症を抑制し、創傷の修復を著しく改善した。
発熱のモデルとしてよく用いられる人工的な機械的高熱療法(Artificial mechanical hyperthermia)は、自然な宿主主導の動的体温調節によって達成される利点の一部を再現したが、すべてではなかった。
これらの結果から、発熱は宿主の統合的な反応であり、急性炎症の誘発と収束を制御するものであることが明らかになった。また、この統合的な戦略は、進化の過程で内温に先行して出現したことが示された。
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発熱は急性炎症の要である(Rosenberg and Gallin, 1999)。古典的な反応は、免疫白血球の表面にあるパターン認識レセプターが損傷関連分子パターンや病原体関連分子パターンを認識することにより開始される。この感知反応により、チャレンジ部位に常在する骨髄系細胞が活性化され、発熱性プロスタグランジンE2（PGE2）および腫瘍壊死因子α（TNFA）、インターロイキン-1β（IL1B）、インターロイキン-6（IL-6）などのサイトカインが急速に産生される（Engel et al.、1994）。発熱カスケードの複数のレベルでの寄与が観察される。例えばIL-6は、初期活性化イベント、中核体温の早期上昇、およびその後のリンパ球のリンパ系器官への輸送の組織化を促進する（Evansら、2015）。インターロイキン-8（IL-8）のように、感染部位で局所的に産生され、循環、末梢貯蔵、造血区画からの炎症性白血球の動員を管理するものもある（Deniset and Kubes, 2018）。視床下部の正中視索前核内でのシクロオキシゲナーゼ2（COX-2）の合成増加は、発熱において支配的な発火性の役割を果たすPGE2の追加産生を促進する（Caoら、1996）。中枢神経系（CNS）内でのIL1BやIL-6などの内因性発熱性サイトカインの産生は、発熱の誘発中に末梢組織で生成されるサイトカインの活性を補完する可能性もある（Evansら、2015）。血管拡張、血管透過性、白血球の動員における全身的な生理的変化は、最初の侮辱から数時間後に明らかになる（Mackowiak, 1998）。このように、早期の自然免疫認識は、中枢神経系と末梢神経系のニューロン回路に関与し、体温調節経路の活性化を誘発する高度に組織化された反応を開始する。
発熱と病気の関連は、少なくともヒポクラテス（2500年前）までさかのぼる（Atkins, 1985）。体温の上昇は炎症反応と密接に関連しており、熱（熱量）は炎症の4つの主要な徴候の1つである。非重症型の発熱が感染時の宿主の生存率を高めることはよく知られているが（Evansら、2015；Covert and Reynolds、1977；Klugerら、1975）、このような寄与の背後にあるメカニズムはまだ十分に理解されていない。宿主保護の向上は、侵入病原体に対する温度上昇の直接的な影響と、抗菌免疫機構のグローバルなアップレギュレーションに起因すると仮定されている（Evans et al.） 温度制限については、病原体の最大耐熱温度に達するかそれを超えると、病原体の生存と複製が直接的に損なわれる可能性がある（Casadevall, 2016）。これは多くの微生物についてよく知られており、抗生物質が登場する以前には、神経梅毒や淋病のような疾患に対する効果的な治療法として機能していた（Kluger et al.） しかし、多くの病原体は、発熱がもたらす高い温度ではほとんど影響を受けないか、よりよく増殖することが知られている（Casadevall, 2016; Shapiro and Cowen, 2012）。また、もともと寛容な生物であっても、ウイルス、古細菌、細菌、真菌、寄生虫が利用できる耐熱メカニズムのレパートリーが豊富であることから、温度制限の効果は病原体と宿主の最初の遭遇に限られる可能性がある（Casadevall, 2016; Shapiro and Cowen, 2012）。また、代謝率や自然免疫・適応免疫の複数のエフェクターやレギュレーターに対する温度上昇の影響が報告されていることから、免疫防御のグローバルな促進も提案されている（Evans et al., 2015; Bennett and Nicasrti, 1960）。しかし、この誘導のグローバルな性質は、宿主がエネルギー保存と付随する炎症に伴う組織損傷の管理に重点を置くことが知られていることと矛盾する（Steiner and Romanovsky, 2019; Wang and Medzhitov, 2019）。その結果、宿主の健康に対する発熱の純価値に関する議論が文献に浸透し続けている（Atkins、1985；Greisman and Mackowiak、2002；Bernheim and Kluger、1976；Wrotekら、2021；Nielsenら、2013）。 このことは、利用可能な実験モデルには、発熱反応の原動力となり持続する自然の生理学的プロセスを適切に再現する限界があるために、さらに深刻である。例えば、発熱の有益性に関する初期の評価では、感染前に人為的に発熱を誘発するなど、時間的なずれが生じていた（Klugerら、1975；Bennett and Nicasrti、1960）。他の例では、発熱によって通常誘発される温度範囲外の温度が用いられたり、ピーク温度が長時間維持されたりした(Kluger et al., 1975; Bennett and Nicasrti, 1960)。発熱域温熱（FRH）のin vitroおよびin vivo哺乳類モデルは、貴重な知見を提供し続けており、中核体温の上昇により宿主の生存率が向上し、微生物負荷が減少することが確認されている（Evansら、2015；HasdayおよびSingh、2000）。残念なことに、外因性の機械的温度操作は生理的ストレスを引き起こすこともよく知られており、自然発熱時に誘発される宿主の体温調節機構を再現することができない（Bernheim and Kluger, 1976）。解熱鎮痛薬（非ステロイド性抗炎症薬[NSAIDs]など）の投与に基づく薬理学的モデルも広く用いられているが、炎症経路の多点阻害やその他の標的外影響によって妨げられている（Bernheim and Kluger, 1976; Earn et al.） その結果、発熱は急性炎症過程の中で最も理解されていない。
外温動物（魚類、両生類、爬虫類、無脊椎動物）と内温動物（哺乳類、鳥類）は感染すると発熱を引き起こし、どちらも強い行動的要素を示す（Terrien et al.） しかし、外温動物は、内温動物が利用できる代謝ツールキットがないため、行動によって発熱を誘導する（Evansら、2015；Kluger、1979；Hasdayら、2014）。感染すると、魚類は水温の高い場所に移動し、爬虫類は日光で温められた陸上環境に横たわる（Kluger, 1979）。ミツバチのような社会性動物はさらに進んで、感染に反応して巣の温度を共同で上昇させるために、集団レベルで行動的な体温調節を行う（Starks et al.） 生理学や体温調節戦略は異なるものの、寒帯・温帯脊椎動物に共通する生化学的経路が発熱を調節しているようだ（Evans et al., 2015; Boltaña et al.） 系統を超えた発熱の保存は、5億5,000万年にわたる後生動物の進化にまたがっている（Kluger, 1979）。その正味の結果は生存優位性であり（Evans et al., 2015; Earn et al., 2014）、長年にわたる発熱反応の自然選択に基づくと、報告されている代謝コスト（Kluger, 1979; Muchlinski, 1985）、捕食の可能性の増加（Otti et al., 2012）、繁殖成功率の低下（Graham et al.） このようなコミットメントのレベルは、いくつかの病原体がそれを阻害するために示すものと同じである。例えばヘルペスウイルスは最近、感染時に可溶性のおとりTNFレセプターを発現し、行動熱を遅延させ、ウイルス複製を増加させることが示されている（Rakus et al.）本研究では、発熱の免疫生物学に関する新たな知見を得るために、冷血動物である脊椎動物のモデルを用いた。宿主主導の動的な体温調節のもとで発熱反応を調べ、より自然な冷暖房条件を模倣した。これによって、外因性薬物投与で起こりがちな注意点、本来の体温調節プログラムからの時間的逸脱、発熱によって通常誘発される体温範囲を超える動物への強制などを回避することができた。in vivoのアエロモナス皮膚感染モデルは、重篤な病理学的発熱ではなく、この自然な生物学的プロセスの最も一般的な中等度の自己解決型に焦点を当てるように調整された。使用した実験条件下では、発熱は一過性で自己限定的であったため、急性炎症の誘発期と消失期における発熱の潜在的な寄与を調べることができた。これらの結果から、発熱は急性炎症の副産物ではなく、その誘導と制御の重要な調節因子であることが示された。外温動物における発熱は、炎症の制御と創傷修復の促進と相まって、感染に対する自然抗菌プログラムの早期かつ選択的な誘導を促進する。このように、発熱は病原体に対する自然免疫の微調整メカニズムとして機能している。
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高解像度モーショントラッキングにより、近交系魚の個体群における予測可能な発熱プログラムが明らかになった。
魚の行動を調べるための従来のシャトルボックスアプローチは、群れ行動、縄張り行動、優位性に基づく回避行動などの社会的行動に加え、隠れ家、泳ぐ深さ、活動レベルに対する嗜好性の違いによって、個体間で大きなばらつきが生じることがよく知られている（Brown et al.） このような不均質性を減らし、行動結果の分析深度を深めるために、物理的な障壁の代わりに流体力学を利用し、異なる温度環境を構築する環状温度選好性水槽（ATPT）（Myrick et al.、2004）をカスタマイズした（図1）。このセットアップのもとでは、水生動物は、照明、知覚されるカバー、エッジ効果、水深、流れなど、位置行動に影響を与える他の変数とは無関係に、自由に環境温度を選択することができた。異なる温度設定点（16℃、19℃、21℃、23℃、26℃）が選ばれ、10℃の範囲にまたがるバリアフリーの環境収容温度勾配を作るために使用された（図1A-C）。水の投入と流量は、14日間の連続評価を通して安定した勾配が得られるように最適化した（図1C）。スイムチャンバーを横切る方向の流量も、各主温度帯間でより小さな一貫した温度勾配を作るように調整した（図1B）。我々の目標は、隣接するサーマルゾーン間を移行する動物の選択に影響を与える可能性のある、急激な収容水温の境界を避けることであった。次に、この更新されたATPTを、昼と夜のサイクルを通して効果的に魚を追跡するために、秒単位の時間分解能を持つ自動モニタリングシステムに連結した（図1D）。これにより、これまでの行動熱分析よりも高い分析ロバスト性と時間分解能が得られた。次に、個体化されたteleost fish (Carassius auratus; 金魚)にin vivoでAeromonasの皮膚感染を試みた。温熱性外温動物である金魚は、熱ストレスの可能性を最小限に抑えながら、免疫チャレンジに対する温度選好性の絶対的な変化を調べる機会を与えてくれた。というのも、これらの魚の自然な環境温度の許容範囲（1.3～34.5℃）は、発熱反応で予想される温度よりも広かったからである。私たちの選択はまた、急性炎症の誘導期と消失期の変化を調べることができる、以前に最適化されたin vivo自己回復動物モデルへのアクセスを提供した（Havixbeckら、2017；Havixbeckら、2016）。
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Discussion要約 written with Bard
もちろん、本文の要約はこうだ：
発熱は、5億5,000万年以上の進化の過程で選択されてきた古代の生物学的プロセスである。
これまでの研究では、高温や持続的な高体温といった発熱の病理学的影響に焦点が当てられてきた。
しかし、本研究では、体温の高い魚類モデルにおいて、適度な自己解熱の有益性を検討した。
その結果、適度な発熱は感染に対する自然抗菌プログラムの早期かつ選択的な誘導を促し、その結果、病原体のクリアランスが早くなることが示された。
また、発熱はその後の炎症を素早く抑制し、創傷部位の組織修復を促進した。
これらの知見から、発熱は宿主が感染と闘い、組織損傷を抑えるための適応戦略であることが示唆される。
本文では、発熱と低体温の関係についても述べている。従来、この2つの状態は機能的に二項対立しており、発熱は疾病抵抗性を促進し、低体温は耐性を促進すると考えられてきた。しかし、本研究の結果は、発熱が組織の完全性とエネルギー保存という点で、実際には何らかの利益をもたらす可能性を示唆している。
全体として、本研究は発熱の適応的利益について新たな知見を提供するものである。発熱は単なる感染の副作用ではなく、むしろ宿主が感染と闘い、組織の損傷を抑えるのに役立つ積極的な戦略であることが示唆された。
以下、本文の要点である：
発熱は5億5千万年以上の進化の過程で選択されてきた古代の生物学的プロセスである。
適度な発熱は、感染に対する生得的な抗菌プログラムの早期かつ選択的な誘導を促し、その結果、病原体のクリアランスを早める。
発熱はまた、その後の炎症抑制や創傷部位の組織修復を促進する。
発熱は組織の完全性とエネルギー保存の面でも有益である。
発熱は単なる感染の副作用ではなく、宿主が感染と闘い、組織の損傷を抑えるための積極的な戦略である。
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